Сахарный Диабет

ным активированием гликогенсинтазы (M. Majer и соавт., 1996). Однако наличие повышенной частоты аллели А2 не подтверждается у больных сахарным диабетом типа 2 во французской и русской популяциях (G. Babadjanova и соавт., 1997). Исследованиями H. Shimomura и соавт. (1997) показано, что в японской популяции выявляется две «бессмысленные» мутации гена гликогенсинтазы (Met416Val и Pro442Ala), из которых одна мутация (Met416Val) встречается чаще (13,7%) у больных сахарным диабетом типа 2, тогда как у лиц без сахарного диабета ее наличие имеется у 9,7%. Мутация гена гликогенсинтазы (Met416Val) сочетается с инсулинрезистентностью, наблюдаемой у больных сахарным диабетом типа 2.

Ген белка, связвающего жирные кислоты в слизистой кишечника или FABP2. Область хромосомы 4q является одним из локусов, участвующих в наследственной предрасположенности к сахарному диабету типа 2. Еще в 1993 г. M. Prochazka и соавт. указали, что на локусе хромосомы 4q содержится ген, отвечающий за максимальное действие инсулина у индейцев племени Пима. Через несколько лет B. D. Mitchell и соавт. (1995) установили, что в этой же области хромосомы (4q28-31) локализуется ген (гены), участвующий в опосредовании максимальной секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой и уровнем белка, связывающего кишечные жирные кислоты (FABP2) и участвовавшего в транспорте жирных кислот. Однако непосредственной связи между указанным локусом 4-й хромосомы и сахарным диабетом не было установлено как в популяции индейцев племени Пима и мексиканцев-американцев, так и во французской популяции (N. Vionnet и соавт., 1997). Изучая взаимосвязь 19 генов-кандидатов в семьях, в которых сахарный диабет типа 2 встречался как минумум у двух родственников (N. Vionnet и соавт.), не смогли установить достоверную связь сахарного диабета с локусами 4q28-31. Среди генов, локализованных на этом участке хромосомы, особое внимание привлек ген FABP2, который экспрессируется в эпителиальных клетках тонкого кишечника и ответствен за синтез белка, функция которого заключается в связывании ненасыщенных и насыщенных жирных кислот и последующем их транспорте через мембрану кишечной стенки. Белок, связывающий жирные кислоты или FABP2, контролирует скорость абсорбции жирных кислот из кишечника и поступления их в печень. Метаболизм жирных кислот имеет прямую корреляцию с инсулиновой резистентностью, которая в различной степени выраженности имеется как у больных, страдающих ожирением, так и сахарным диабетом типа 2. Мутации гена FABP2 (Ala54Thr) идентифицированы в популяции индейцев племени Пима, а также в финской и канадской популяциях. Так у индейцев племени Пима наличие мутации Ala54Thr гена FABP2 сочеталось с

высоким уровнем инсулина в плазме крови натощак и сниженной утилизацией глюкозы в условиях эугликемической гиперинсулинемии (исследования на биостаторе), что свидетельствовало о значительной инсулинрезистентности. При этом скорость окисления жирных кислот была повышена. Исследования in vitro показали, что экспрессия мутированного гена FABP2 (Ala54Thr) сопровождается образованием белка, который связывает жирные кислоты с аффинностью, которая более чем в два раза превышает аффинность естественного («дикого») связывающего белка, что сопровождается повышенным транспортом жирных кислот из кишечника. У лиц японской популяции полиморфизм указанного гена также сочетался с выраженной инсулиновой резистентностью

изначительным накоплением внутрибрюшинного жира (K. Yamada и соавт., 1997). В противоположность приведенному другие исследователи не выявили ассоциации мутации гена FABP2 с сахарным диабетом типа 2, ожирением или содержанием инсулина в плазме крови натощак у лиц японской (T. Hayakawa

исоавт., 1999) или финской популяции (J. Rissanen и соавт., 1997). Кроме того, как показали J. J. Agren и соавт. (1998), мутации гена FABP2 (Ala54Thr) сопровождаются достоверным повышением постпрандиального уровня триглицеридов, которые, как известно, являются высоким фактором риска развития макроангиопатии.

Таким образом, мутации гена FABP2 сопровождаются наличием ряда условий, которые с большой вероятностью принимают участие в предрасположенности к сахарному диабету типа 2 и развитию поздних сосудистых осложнений. Белок мутированного гена (Ala54Thr) с высокой аффинностью связывает жирные кислоты в эпителиальных клетках слизистой кишечника, повышает их абсорбцию из кишечника, что сопровождается повышением их окисления при одновременном снижении утилизации глюкозы, способствуя хронической гипергликемии. Высокая постпрандиальная гипертриглицеридемия, наблюдаемая при этом, способствует не только последующему нарушению обмена липидов, но и является высоким фактором риска развития макроангиопатии (ИБС, инфаркт миокарда, инсульт, диабетическая гангрена), наблюдаемой при сахарном диабете типа 2.

Ген протеинфосфатазы 1 типа или ген РР1. Как указывалось выше, протеинфосфатаза 1 типа или гликогенсинтазафосфатаза, активируемая инсулином, дефосфолирирует гликогенсинтазу, переводя ее в активную форму. Протеинфосфатаза 1, взаимодействующая с гликогеном (гликогенсвязанная протеинфосфатаза 1 или PP1G) является ключевым ферментом в регуляции синтеза гликогена и распределения неокисленной глюкозы. Ген регуляторной субединицы протеинфосфатазы 1 (PPP1R3) локализуется на

хромосоме 7q31.1-q31.2 и его мутации сопровождаются инактивацией РР1, приводя к снижению уровня акивности гликогенсинтазы, что проявляется снижением утилизации глюкозы и ее включением в гликоген. L. Hansen и соавт. (1995) у лиц датской популяции идентифицировали мутацию гена в кодоне 905 (Asp905Tyr), которая не имела прямой ассоциации с сахарным диабетом типа 2. При этом наличие аллели Tyr905 сочеталось со снижением синтеза гликогена (инсулин стимулированный неокислительный обмен глюкозы) и повышением базальной скорости окисления глюкозы. При проведении глюкозотолерантного теста с внутривенной нагрузкой глюкозой у ожирелых, но без сахарного диабета, больных – гетерозиготов по аллели Tyr905, секреция инсулина в его первую фазу на 42% превышала уровень, наблюдаемый при проведении аналогичной пробы с нагрузкой глюкозы у больных с ожирением, но гомозиготных по аллели Asp905. Авторы считают, что повышение секреции инсулина в его первой фазе секреции обусловлено мутацией PPP1R3, при которой гликогенсинтаза обладает сниженной функциональной активностью. Если частота генотипа Tyr/Tyr в датской популяции очень низкая и составляет всего около 1%, то, в противоположность этому, частота этого генотипа, как показали исследования G. Q. Shen и соавт. (1998), в здоровой популяции составляет 50%, у больных с сахарным диабетом типа 2 – 46,3% и у больных с гипертензией – 51,4%. Тем не менее указанные авторы четко показали, что полиморфизм гена PPP1R3 (мутация Asp905Tyr) не играет существенной роли в патогенезе сахарного диабета типа 2 и эссенциальной гипертензии и, вероятнее всего, не сочетается с инсулиновой резистентностью.

Несмотря на это исследования по изучению взаимосвязи мутации гена PPP1R3 с сахарным диабетом типа 2 продолжаются. J. Xia и соавт. (1998) идентифицировали вставку/делецию 3'нетранслируемой области гена PPP1R3, которая участвует в контроле количества мРНК. У индейцев племени Пима, имеющих гомозиготные делеции, средние концентрации мРНК PPP1R3 на 44% ниже по сравнению с теми, которые определяются при гомозиготной вставке (insertion) в указанной области гена, тогда как у гетерозиготов содержание мРНК PPP1R3 снижено на 20%. Проведенный анализ показал, что у лиц, имеющих делецию гена, содержание инсулина в плазме крови натощак было повышенным, поглощение инсулинстимулированной глюкозы – сниженным при повышенной распространенности среди них сахарного диабета типа 2. Полиморфизм указанной области идентифицирован также у кавказоидов и у канадских индейцев племени Ойджи-Кре (R. A. Hegele и соавт., 1998). Следует добавить, что у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе или с сахарным диабетом типа 2, являющихся гомозиготами по делеции указанной

области гена, отмечался при проведении глюкозотолерантного теста достоверно сниженный уровень глюкозы в плазме крови через 2 часа по сравнению с лицами, имеющими аллель гена со вставкой. Исследования по изучению влияния других генов, ответственных за синтез ферментов, участвующих в процессах активирования и ингибирования функциональной активности гликогенсинтазы (киназа-3-гликогенсинтазы, PPP1R2, PPP1R5, PPP1CB, протеинкиназа В, протеинкиназа-3, фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1, ингибитор 1 протеинфосфатазы, гликогенин и др.), показывают, что перечисленные гены практически не участвуют в механизмах предрасположенности к сахарному диабету типа 2.

Гены, контролирующие синтез белков АТФ-чувствительных калиевых каналов. АТФ-чувствительные калиевые каналы являются одним из основных компонентов механизма, участвующего в секреции и высвобождении инсулина из β-клетки. Они состоят из двух белков: рецептора к сульфонилмочевине (SUR1) и белка Kir6.2. Синтез белков контролируется генами, локализованными на хромосоме 11р15.1. Белок SUR1(АВСС8) имеет 13 трансмембранных фрагметов с двумя нуклеотид-связывающими местами, которые комплексируются с молекулами АТФ. На аминокислотном терминале белка имеется отдельное дополнительное место, связывающее препараты, имеющие сульфонилмочевинные группы. Что касается белка Kir6.2, то он имеет два трансмембранных фрагмента и путем гомодимеризации участвует в образовании калиевых каналов. Гиперинсулинемическая гипогликемия новорожденных обусловлена мутацией генов SUR1 и Kir6.2. M. P. Stern и соавт. (1996) установили взаимосвязь маркеров (D11S899, D11S1324), расположенных около гена SUR1, c уровнем содержания глюкозы в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой у мексиканцев-американцев. В последующем был идентифицирван полиморфизм 18 экзона гена рецептора сульфонилмочевины, который сочетался с наличием сахарного диабета типа 2 в двух кавказоидных популяциях (T. Hansen и соавт., 1998). Аллель мутированного гена (Thr759Thr) встречалась более чем в три раза чаще у больных, страдающих сахарным диабетом типа 2, чем у практически здоровых лиц. Помимо полиморфизма 18 экзона был идентифицирован полиморфизм 16 экзона (3С 3Т), который выявлялся у 8,9% больных с сахарным диабетом типа 2 и лишь у 0,5% – у практически здоровых лиц. Кроме того, так называемый «молчащий» полиморфизм 18 экзона был впервые идентифицирован H. Inoue и соавт. (1996) и сочетался с сахарным диабетом типа 2 в кавказоидной популяции. Причем установленная ассоциация сахарного диабета типа 2 сочеталась или с вариантами (полиморфизм) 18 экзона гена SUR1 (ABCC8)

или полиморфизма экзона 16, но не с одновременным наличием полиморфизма в экзоне 18 и 16. Дальнейшим изучением роли гена SUR1 (АВСС8) в предрасположенности к сахарному диабету типа 2 явилось исследование S. C. Albein и соавт. (2001), которые изучали полиморфизм гена АВСС8, гена глюкокиназы и гена HNF1 , а также чувствительность к инсулину и способность секреции инсулина β-клетками у 124 недиабетических лиц из 24 семей, имеющих семейный анамнез сахарного диабета типа 2 в ответ на пробу с толбутамидом. Bлияние полиморфизма гена ABCC8 (SUR1) на способность β-кле- ток поджелудочной железы к компенсаторной секреции инсулина при наличии различной чувствительности к инсулину было подтверждено секрецией инсулина в ответ на внутривенную нагрузку глюкозой и пробу с толбутамидом. Хотя ген АВСС8 не относится к наиболее важным генам, определяющим предрасположенность к сахарному диабету типа 2, но его полиморфные варианты имеют достаточно весомый вклад в семейную предрасположенность к диабету типа 2.

Исследованиями также идентифицирован полиморфизм гена, кодирующего белок Kir6.2, но ассоциации мутаций этого гена (Glu23Lys, Leu270Val, Ile337Val) c cахарным диабетом типа 2 не установлено. Как показал мета-ана- лиз, проведенный E. H. Hani и соавт.,1998), полиморфизм гена Kir6.2 часто сочетается с сахарным диабетом типа 2 во французской популяции. Молекулярное скринирование гена Kir6.2 в 72 диабетических семьях показало, что сахарный диабет типа 2 сочетается с тремя замещениями последовательности нуклеотидов (E23К, L270V и I337V). Из перечисленных трех мутаций гена более часто у больных сахарным диабетом выявляется мутация E23K, которая встречалась у 27% больных диабетом и лишь у 14% практически здоровых лиц. Представленные данные позволяют считать, что полиморфизм гена Kir6.2 играет определенную роль в полигенной предрасположенности к развитию сахарного диабета типа 2.

Ген фратаксина. Атаксия Фридрейха является аутосомно-рецессивным заболеванием, которое почти в 30% случаев сочетается с нарушением толерантности к глюкозе, а в 10% – с сахарным диабетом, который характеризуется инсулинрезистентностью и дисфункцией β-клеток. Молекуляр- но-генетические исследования показали, что заболевание сочетается с наличием характерных интронных GAA повторов, количество которых, как правило, превышает 66 (у практически здоровых лиц такие GAA повторы встречаются не более 9) и которые распространяются и на область гена фратаксина, локализованного на хромосоме 9q13-q21. Считается, что повышенное количество таких повторов приводит к сниженной экспрессии

белка фратаксина, который принимает участие в обмене железа и в качестве антиоксиданта в митохондриях. Установлено, что у больных, страдающих сахарным диабетом типа 2, имеется умеренное увеличение таких повторов до 10-36, что выявляется у 24,7% больных, тогда как у практически здоровых лиц такое удлинение повторов имеется лишь у 7,6% лиц в немецкой популяции и у 27,3% и 6,3% соответственно в популяции, обследованной в США (M. Ristow и соавт.,1998). Средняя длина повторов у больных диабетом в немецкой популяции составила 22,3+ 23,1 bp (в обычной популяции 9,9+13,3bp), а в американской популяции – 19,4+21,4 bp у больных диабетом и 9,8+9,1 bp у лиц без сахарного диабета. Однако эти данные не были подтверждены исследованиями у лиц французской или датской популяций (L. T. Dalgaard и соавт., 1999). Результаты указанных исследований позволяют считать, что ген фратаксина и его различные аллели не принимают участия в механизмах предрасположенности к сахарному диабету типа 2.

Гены глюкозных транспортеров (ГЛЮТ-4 и ГЛЮТ-2). Транспорт глюкозы через мембрану клеток в различных тканях осуществляется с помощью 5 глюкозных транспортеров (ГЛЮТ 1-5), которые являются белками, имеющими 12 трансмембранных фрагментов. Гены указанных глюкозных транспортеров экспрессируются в различных тканях и одним из значимых транспортеров является ГЛЮТ-4, который экспрессируется в мышечной и жировой тканях, участвующих в утилизации глюкозы. Повышение скорости транспорта глюкозы в указанные ткани-мишени, наблюдаемое после стимуляции инсулином, сопровождается увеличением в 20-30 раз количества ГЛЮТ-4. Ген, кодирующий ГЛЮТ-4, локализуется на 17-й хромосоме. Молекулярное сканирование позволило выявить «случайную» мутацию (Ile383Val) в пятом внеклеточном фрагменте транспортера, которая встречается очень редко и не сочетается с сахарным диабетом типа 2. Основной причиной клеточной резистентности к инсулину при ожирении и сахарном диабете типа 2, по данным W. Garvey и соавт. (1991), является претрансляционное угнетение синтеза ГЛЮТ-4, однако его содержание в мышечных волокнах 1 и 2 типа у больных сахарным диабетом типа 2 при ожирении и нарушении толерантности к глюкозе одинаково. Инсулинрезистентность мышц у этих больных, вероятно, связана не с уменьшением количества ГЛЮТ-4, а с изменением их функциональной активности или нарушением транслокации. Однако у «нокаутированных» (не имеющих гена ГЛЮТ-4) гетерозиготных мышах наблюдается гипергликемия и повышение уровня инсулина в плазме крови, снижение поглощения глюкозы

мышцами, что является свидетельством наличия инсулиновой резистентности. В последующем у таких животных развивается и сахарный диабет (A. E. Stenbit и соавт., 1997).

ГЛЮТ-2 экспрессируется в печени, почках, тонкой кишке (базолатеральная мембрана) и панкреатических β-клетках. Ген, кодирующий этот белок, локализуется на 3-й хромосоме. Изменение количества или структурной формы ГЛЮТ-2 сопровождается снижением чувствительности β-клеток к глюкозе. При сахарном диабете типа 2 наблюдается изменение экспрессии ГЛЮТ-2 в проксимальных канальцах почек, причем количество ГЛЮТ-2 мРНК увеличивается в 6,5 раза, а количество ГЛЮТ-1 мРНК уменьшается до 72% от нормы (J. H. Domingues и соавт.,1991). В популяции индейцев племени Пима R. C. Jansen и соавт. (1994) при анализе микросателлитного полиморфизма, локализованного около локуса ГЛЮТ-2, установили ассоциацию с нарушением высвобождения инсулина при проведении глюкозотолерантного теста, что можно считать в качестве семейной предрасположенности и предиктором развития сахарного диабета типа 2. Была также идентифицирована мутация (Thr110Ile) во втором трансмембранном домене, но такая мутация не имела явной ассоциации ни с высвобождением инсулина, ни с сахарным диабетом типа 2. Такая мутация была также идентифицирована у афроамериканцев, страдающих сахарным диабетом типа 2, но частота такой мутации у больных сахарным диабетом не отличалась от ее частоты, выявляемой у лиц без диабета (Y. Tanizawa и соавт., 1994).

Ген β 3-адренорецептора или β 3AR. Известно, что влияние катехоламинов на липолиз жира и термогенез опосредуется через β3-адренорецептор (локус гена 5q32-q34), который экспрессируется в висцеральной жировой ткани. Этот рецептор является белком, имеющим семь трансмембранных доменов и активируется аденилатциклазой с последующим повышением внутриклеточного содержания цАМФ, что и повышает скорость липолиза и термогенеза. J. Walston и соавт. (1995) идентифицировали мутацию (Trp64Arg) гена β3-адренорецептора у индейцев племени Пима, которая локализовалась между первым трансмембранным доменом и первой внутриклеточной петлей. Указанная мутация была выявлена во многих популяциях (кавказоиды, мексиканцы-американцы, японцы, китайцы) за исключением племени Науру (Южная тихоокеания) (K. Silver и соавт., 1995). У индейцев племени Пима при наличии мутации (Trp64Arg) распространенность сахарного диабета типа 2 была выше, чем у лиц без таковой, хотя разница при этом была ститистически недостоверна. У больных, имеющих такую мутацию, отмечалось

статистически достоверное развитие диабета в более молодом возрасте, а также снижение скорости поглащения глюкозы в состоянии покоя и повышенный индекс массы тела. Несмотря на противоречивость данных о влиянии полиморфизма гена β3AR на липолиз в жировой ткани, исследования последних лет показывают, что мутация гена β3-адренорецептора сопровождается снижением функции такого рецептора (J. Umekawa и соавт., 1999), как следствие снижения активирования аденилатциклазы, приводя к инсулинрезистентности.

Гены прогормональной конвертазы и карбоксипептидазы Е. Конверсия проинсулина в инсулин осуществляется при участии трех ферментов: 1) прогормональная конвертаза 2 типа (PC2), которая ответственна за отщепление А цепи инсулина от С-пептида; 2) прогорманальная конвертаза 3 типа (РС3 или прогормональная конвертаза 1 типа-РС1), которая разобщает В-цепь с С-пеп- тидом) и 3) карбоксипептидаза Е, осуществляющая отщепление двух аминокислотных остатков от карбоксильного терминала В-цепи. У больных сахарным диабетом типа 2 содержание проинсулина в плазме крови повышено, что предполагает наличие дефекта одного из 3-х генов, ответственных за синтез перечисленных ферментов.

Ген прогормональной конвертазы 2 типа локализуется на хромосоме 20р11.2. H. Yoshida и соавт. (1995) идентифицировали микросателитный полиморфизм с наличием 7 аллелей гена РС2. Частота аллели А1 у больных сахарным диабетом типа 2 выявлялась почти в 3 раза чаще, по сравнению с лицами без диабета. Однако у больных сахарным диабетом типа 2 с наличием аллели А1 или при ее отсутствии не было никаких клинических различий, так же как отсутствовали различия в содержании инсулина и проинсулина в сыворотке крови натощак. Исследования в этой же лаборатории (S. Ohagi и соавт., 1996) показали, что в японской популяции как у больных сахарным диабетом типа 2, так и у лиц без диабета выявляются мутации в гене проконвертазы 3 типа (РС3). Одна мутация (Arg53Gln) идентифицировалась во 2 экзоне, а вторая (Gln638Glu) – в 14 экзоне. Частота указанных аллелей была одинаковой в обеих группах. Кроме того, не было ассоциации содержания проинсулина в сыворотке крови или отношения проинсулина к инсулину и генотипом больных диабетом. Таким образом, выявленные мутации генов РС2 и РС3 относятся, вероятнее всего, к «молчащим» мутациям.

Гены хромосомы 20q13.1-13.2. 20-я хромосома и гены, локализованные на ней, все еще представляют определенный интерес в участии наслед-

ственной предрасположенности к сахарному диабету типа 2. L. Ji и соавт. (1997) установили наличие нескольких маркеров на хромосоме 20q13.1- q13.2 и аутосомно-доминантный тип наследования сахарного диабета типа 2 в нескольких семьях кавказоидной популяции. При этом возможная роль печеночного ядерного фактора 4α, локализованного в этой области, была полностью исключена (M. T. Malecki и соавт., 1998). В последующем в этой же лаборатории (Klupa T и соавт., 2000) были обследованы 43 семьи (526 лиц, в том числе 241 человек с сахарным диабетом типа 2), у которых с использованием 18 маркеров изучалась 20-я хромосома. Идентифицированы два потенциальных гена-кандидата сахарного диабета, локализованные между маркерами D20S197 и D20S196: тирозинфосфатаза В, являющаяся негативным регулятором инсулинового сигнала и влияющая на чувствительность к инсулину, и СААТ/усилитель, связывающий белок β, который ингибирует транскрипцию гена инсулина. Таким образом, получены убедительные данные о локализации гена, ответственного за предрасположенность к развитию инсулинрезистентного сахарного диабета типа 2, который локализуется на длинном плече 20-й хромосомы около маркера D20S196.

Ген Beta2/NeuroD. Сравнительно недавно (Malecki M. T. И соавт., 1999) идентифицировали полиморфизм гена Beta2/NeuroD, и его две аллели (Arg111Leu и H260finsC) ассоциируются с сахарным диабетом типа 2. Установлено, что ген Вeta2/NeuroD участвует как в развитии поджелудочной железы в эмбриональном периоде, так и регуляции секреции инсулина.

Ген кальпаина-10. Исследования последних лет показали, что сахарный диабет типа 2 сцеплен с геном NIDDM1, который локализуется на 2-й хромосоме. Детальный молекулярный анализ 2-й хромосомы, проведенный Y. Harikawa и соавт.(2000) показал, что существует ассоциация между развитием сахарного диабета типа 2 и полиморфизмом гена кальпаина-10. Этот ген относится к атипичным членам семейства кальпаин-подобных белков и ответствен за синтез кальпаин-подобной протеазы, вероятно участвовавшей в процессах синтеза и секреции инсулина в β-клетках. Установлено, что повышенная предрасположенность к сахарному диабету типа 2 у мексиканцевамериканцев сочетается с наличием трех биаллельных полиморфных участков (UCSNP43 (G/A), -19 (32bp Ins/Del) и -63(C/T)) гена кальпаина-10. P. G. Cassell и соавт. (2001) показали, что пободный полиморфизм гена кальпаина10, несмотря на большие этнические различия, выявляется и в популяции жителей южной Индии.

Лимфоцитарный ген CD38. Лимфоцитарный антиген человека CD38 содержит аденозиндифосфат (ADP) рибозил циклазную активность (сADPR), которая выполняет роль вторичного мессенджера в секреции инсулина и имеет большое значение в мобилизации кальция, необходимого для его секреторного процесса. Ген cADPR экспрессируется не только в лимфоцитах, но и в других тканях, включая островки поджелудочной железы. Установлено, что мутация (Arg140Trp) гена CD38 (K. Yagui и соавт.,1998) имеет достоверную ассоциацию с наличием сахарного диабета типа 2. Причем у одного из обследованных ими больных мутация гена CD38 сочеталась с двумя мутациями гена ГЛЮТ-2. Активность сADPR гена CD38 с наличием мутации (Arg140Trp) cоставляла около 50% активности от естественного фермента. Таким образом, мутация гена CD38 является одним из факторов, участвующих в патогенезе сахарного диабета типа 2, и при наличии других генетических дефектов функции β-клеток и действия инсулина может вести к развитию диабета.

Ген 1q21-23. Широкомасштабное сканирование генома (обследовано 1830 человек с анализом у каждого из них более 400 микросателлитных маркеров) по изучению генетической предрасположенности к сахарному диабету в британской-ирландской популяции было проведено M. I. McCarthy и соавт. (2001). Установлены области нескольких генов, расположенных на хромосомах 5q12, 7p14, 8p12, 8q24.1 и 10q22.3, которые являются перспективными для последующих исследований и уточнения их ассоциаций с сахарным диабетом типа 2. Наряду с этим показано, что область хромосомы 1q21-23 участвует в предрасположенности к сахарному диабету типа 2 у членов европейских семей и имеет такие же ассоциации с сахарным диабетом типа 2 в других популяциях (индейцы Пима, американские мормоны, французы).

Ген АКТ1 также является одним из генов-кандидатов, участвующих в предрасположенности к сахарному диабету типа 2. АКТ1 или серин/треонин белковая киназа является одним из важных белков, составляющих сигнальные пути инсулина. У млекопитающих клонировано 3 изоформы АКТ, причем АКТ1 обладает максимальной ферментативной активностью. АКТ, помимо опосредования различных метаболических влияний действия инсулина, также необходимы для многих клеточных процессов, таких как рост, дифференцировка. Посредством нескольких периферических молекул-мишеней они участвуют в антиапоптических процессах. Исследования, выполненные на трансгенных мышах показали, что СИР-1 и СИР-2, являющиеся важными сигнальными пу-