Сахарный Диабет

ние дозы до 10 – 16 мг в сутки не приводит к повышению его сахароснижающего действия. Глимепирид, как отмечалось, полностью метаболизируется в печени до метаболически неактивных продуктов.

Показания и противопоказания к лечению сахароснижающими сульфонилмочевинными препаратами. Гипогликемический эффект указанных препаратов проявляется, главным образом, у больных сахарным диабетом типа 2 и в этой связи применение препаратов сульфанилмочевины показано у больных этой формой диабета с нормальной или избыточной массой тела, а также у больных с нормальной или избыточной массой тела, у которых компенсация углеводного обмена была достигнута дозой инсулина не более 20-30 ЕД

вдень.

Внекоторых случаях длительное лечение препаратами сульфанилмочевины приводит к снижению чувствительности к ним у больных и дальнейшее увеличение дозы не дает никакого эффекта. При этом показана замена одного препарата другим, желательно из другого поколения. Если и после замены препарата терапевтический эффект остается по-прежнему недостаточным, прибегают к комбинированному лечению препаратами сульфанилмочевины и бигуанидами.

Абсолютными противопоказаниями к назначению препаратов сульфанилмочевины являются наличие кетоацидоза, прекоматозное состояние и диабетическая кома. Беременность и лактация, присоединение какого-либо инфекционного заболевания, необходимость оперативного вмешательства, развитие трофических поражений кожи, появление симптомов развивающейся почечной или печеночной недостаточности, а также прогрессирующее похудание больного являются временным или постоянным противопоказанием к дальнейшему продолжению лечения препаратами сульфанилмочевины (даже при хорошей компенсации диабета).

Разовые и суточная дозы подбираются индивидуально при условии ежедневного (а иногда и несколько раз в день) исследования уровня глюкозы в крови и моче. Сделать вывод о правильности выбора препарата можно уже к концу первой недели; критериями для этого служат нормогликемия и аглюкозурия при хорошей переносимости препарата в допустимой дозировке. Как уже отмечалось, при отсутствии хорошего терапевтического эффекта не рекомендуется чрезмерно увеличивать разовые и суточную дозу препарата, а лучше заменить его или сочетать с бигуанидами, которые потенцируют сахароснижающий эффект препаратов сульфанилмочевины. Если и их сочетание окажется недостаточно эффективным, следует к применяемой комбинации пероральных препаратов добавить инсулин в дозе, достаточной для достижения компенсации, обычно 16-20 ЕД в сутки.

Препараты сульфанилмочевины второго поколения назначают 1-2 раза (очень редко 3 раза в сутки) в сутки в зависимости от величины суточной глюкозурии и времени экскреции глюкозы с мочой.

Возможные осложнения: диспепсические расстройства, аллергические реакции, гипогликемия, реже лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, токсический гепатит. Аллергия и токсические кожные реакции встречаются у 2-3,5% больных, но значительно реже они имеют место при приеме сульфонилмочевинных препаратов 2-й генерации. Чаще всего у больных появляются невыраженные аллергические реакции в виде слабого зуда кожи, редкой уртикарной сыпи на коже шеи и кистей рук, небольшая общая слабость. Одновременное назначение на несколько дней десенсибилизирующих средств – димедрола, пипольфена, хлорида кальция и др. – позволяет продолжать лечение тем же препаратом в тех же дозах. Только в исключительных случаях приходится рекомендовать больному применять другой препарат или же отказаться от лечения препаратами сульфонилмочевины.

Тяжелые токсико-аллергические реакции в виде эксфолиативного дерматита, агранулоцитоза, панцитопении, тромбоцитопении, поражения печени и ЦНС встречаются крайне редко и описаны при использовании препаратов сульфонилмочевины 1-й генерации в больших дозах.

Желудочно-кишечные нарушения обычно в умеренной степени выраженности выявляются у 5-5,5%, а угнетение функции костного мозга – у 1-1,2% больных. Чаще всего наблюдаются диспепсические расстройства, развивающиеся, как правило, на фоне уже имеющихся функциональных, или органических заболеваний желудочно-кишечного тракта. Больные отмечают усиление саливации, тошноты, неприятные ощущения в эпигастральной области, распространяющиеся иногда схваткообразно по всему животу. При приеме хлорпропамида у 3-4% больных сахарным диабетом может определяться гипонатриемия, а у 25-30% антабусный эффект.

Гипогликемические состояния при лечении сульфонилмочевинными препаратами встречаются у больных с сопутствующими заболеваниями печени и почек, при неправильном подборе дозы сульфонилмочевинных препаратов или одновременном приеме лекарственных препаратов, усиливающих сахароснижающую активность принимаемых препаратов. К таким лекарственным препаратам относятся: аспирин, сульфониламиды, нестероидные противовоспалительные препараты, фибраты, алкоголь, Н2-блокаторы, антикоагулянты, ингибиторы моноаминооксидазы, аллопуринол, бета-блокаторы, симпатолитические препараты и некоторые другие. Перечисленные препараты свое усиливающее действие на сульфонилмочевинные препараты оказывают различными механизмами (конкуренция с сульфонилмочевинными препаратами за

связь с альбуминами сыворотки крови (сульфониламиды, фибраты, аспирин); конкурентные ингибиторы метаболизма сульфонилмочевинных препаратов (антикоагулянты, Н2-блокаторы, сульфониламиды, алкоголь и др.); ингибиторы экскреции сульфонилмочевинных препаратов и их активных метаболитов с мочой (аллопуринол, сульфониламиды, аспирин и др.)).

Следует также отметить, что применение толбутамида и хлорпропамида может быть причиной повышенной секреции вазопрессина (антидиуретического гормона).

Гипогликемия представляет угрозу для жизни каждого больного, но особенно для пожилых и одиноких больных сахарным диабетом типа 2. Кроме этого у больных пожилого возраста наблюдается почечная недостаточность, поражение сердечно-сосудистой системы и печени, имеется тенденция к пропуску основных и промежуточных приемов пищи. По этой причине для их лечения лучше выбрать препарат с относительно короткой продолжительностью действия, который с меньшей вероятностью вызовет тяжелую гипогликемию.

В этой связи различными фармацевтическими фирмами в течение многих лет проводятся исследования по поиску новых пероральных сахароснижающих препаратов, которые были бы лишены указанных недостатков. Одной из таких успешных разработок является синтез нового перорального сахароснижающего вещества – репаглинида (НовоНорм, Ново Нордиск), относящегося к новому химическому классу препаратов, производных карбамоилметилбензойной кислоты. Второй пероральный сахароснижающий препарат короткого действия – старликс (производное фенилаланина) разработан фирмой Новартис, зарегистрирован для клинического применения в России и уже более 2-х лет применяется в США и других странах. Эти препараты относятся к прандиальным регуляторам глюкозы и максимум их действия совпадает с повышением постпрандиальной гликемии.

Ко второй группе пероральных сахароснижающих препаратов относятся бигуаниды, которые представлены фенэтилбигуанидом (фенформин), N,N-диметилбигуанидом (метформин) и L-бутилбигуанидом (буформин, глибутид, адебит, силубин).

Различие химического строения названных препаратов мало отражается и на их фармакодинамическом эффекте, обусловливая лишь незначительное отличие в проявлении гипогликемизирующей активности каждого из них. Однако метформин не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде, тогда как фенформин только на 50% экскретируется в неизмененном виде, а остальная часть метаболизируется в печени. Эти препараты не изменяют секрецию инсулина и не дают эффекта в его отсутствие. Би-

гуаниды увеличивают в присутствии инсулина периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника; а также снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и сахарным диабетом типа 2. Бигуаниды оказывают, по данным лишь некоторых авторов, некоторое аноректическое действие. Длительное их применение положительно влияет на липидный обмен (снижение уровня холестерина, триглицеридов). Бигуаниды увеличивают количество ГЛЮТ-4, что проявляется в улучшении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется их потенцирующее влияние на действие инсулина. Местом действия бигуанидов, вероятно, является также митохондриальная мембрана. Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, т. е. веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза. Ввиду того, что при действии бигуанидов количество увеличивающегося лактата превышает образование пирувата, это может являться основой для развития молочнокислого ацидоза (лактатацидоз). Наиболее часто лактатацидоз всречается при применении фенформина, поэтому он с 1978 г. не используется в клинической практике. По этой же причине и в связи с низкой сахароснижающей активностью практически во всех странах мира не применяется буформин (адебит, силубин).

ВРоссии, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяется только метформин (сиофор, глиформин, глюкофаж). Период полураспада метформина составляет 1,5-3 ч. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85 г (500 и 850 мг). Терапевтические дозы – 1-2 г в сутки (максимум до 2,55- 3 г в день).

Впоследние годы получены новые данные о механизме действия метформина. Считалось, что метформин уменьшает скорость абсорбции глюкозы из кишечника. Однако, как показали новые исследования, метформин повышает утилизацию глюкозы в кишечнике. J. C. Bailey et al. (1994) установили, что у экспериментальных животных при гипергликемических гиперинсулинемических состояниях метформин увеличивал на 60% утилизацию глюкозы в кишечнике, тогда как в поясничной области всего на 40%. Одновременно метформин усиливал образование лактата в кишечнике посредством повышения анаэробного обмена глюкозы. Интересно, что концентрация метформина в стенке кишечника почти в 100 раз превышает его уровень в плазме крови, а в слюнных железах, почках и печени – в 2 раза, тогда как в скелетных и мышцах сердца содержание метформина соответствовало или было несколько выше его концентраций в плазме крови. Поступающий при

этом в повышенном количестве в печень лактат используется как глюконеогенный субстрат для образования глюкозы, что препятствует возможному развитию гипогликемии. Метформин также улучшает метаболизм инсулина

впечени без количественного его поглощения и не влияет на скорость печеночного кровотока (A. Signore et al., 1995).

Водной из первых работ, посвященных изучению механизма действия метформина D. Galuska et al. (1991) установили, что инсулинрезистентность скелетных мышц (in vitro исследования биоптатов мышц) у больных с ожирением или диабетом связана с уменьшением количества глюкозных транспортеров, а повышение утилизации глюкозы, наблюдаемое под воздействием метформина, связано с увеличением количества глюкозных транспортеров в клет- ках-мишенях. Клеточные механизмы действия метформина на повышение утилизации глюкозы опосредуются через его влияние на транслокацию глюкозных транспортеров из внутриклеточного пула на плазматическую мембрану клетки, что и сопровождается стимуляцией поглощения глюкозы мышцами при отсутствии влияния на транспорт аминокислот (H. S. Hundal et al., 1992). При сахарном диабете типа 2 выявляется снижение количества как глюкозных транспортеров 2 типа (ГЛЮТ-2) в бета-клетках, что влияет на процессы секреции инсулина (J. L. Milburn et al., 1993), так и глюкозных транспортеров 4 типа (ГЛЮТ-4) в мышцах и жировой ткани. Метформин, улучшая течение диабета у экспериментальных животных, не нормализует при этом сниженное количество ГЛЮТ-4 в скелетных мышцах (A. Handberg et al., 1993). Однако в жировой ткани под влиянием метформина восстанавливается количество ГЛЮТ-4, что сопровождается усилением утилизации глюкозы (I. J. Kozka et J. D. Holman, 1993). Кроме того, как показали A. Hamaann et al. (1993), метформин способствует синтезу транспортера глюкозы 1 типа (ГЛЮТ-1).

Таким образом, доказано, что сахароснижающее действие метформина обусловлено несколькими механизмами. Во-первых, это снижение уровня глюкозы в крови оттекающей от печени, что свидетельствует об уменьшении как количества, так и скорости образования глюкозы печенью. Это является следствием ингибирования глюконеогенеза посредством угнетения окисления липидов. Во-вторых, под влиянием метформина повышается утилизация глюкозы на периферии вследствие активирования пострецепторных механизмов действия инсулина и, в частности, тирозинкиназы и фосфотирозин фосфатазы. Кроме того, периферические эффекты действия метформина опосредуются и его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспортеров

вклетке. Повышается утилизация глюкозы слизистой кишечника. Количество глюкозных транспортеров (ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4) увеличивается под воздействием метформина в плазматической мембране как адипоцитов, так и

моноцитов. Повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинрезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа под влиянием метформина. Повышение чувствительности к инсулину при этом не сопровождается увеличением его секреции поджелудочной железой. При этом на фоне уменьшения инсулинрезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыворотке крови. У больных, находящихся на лечении метформином, наблюдается снижение веса, в противоположность тому, что может иметь место при передозировке сульфонилмочевинных препаратов и инсулина. Причем снижение массы тела происходит преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Кроме того, метформин способствует снижению липидов в сыворотке крови. При этом уменьшается концентрация общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности и, возможно, повышается уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, что оказывает положительное влияние на течение макроангиопатии.

В последние годы установлено, что под влиянием метформина (сиофора) повышается фибринолиз, который снижен у больных сахарным диабетом типа 2, и который является дополнительным фактором тромбообразования и сосудистых осложнений диабета. Несмотря на то, что фибринолиз является достаточно сложным биохимическим процессом, наиболее важная роль отводится плазмину, неактивным предшественником которого является плазминоген. Под влиянием активатора плазминогена тканевого и урокиназного типа плазминоген конвертируется в плазмин, растворяя фиксированный фибрин. Активаторы плазминогена находятся под влиянием специфических ингибиторов, главным из которых является ингибитор активатора плазминоге- на-1, уровень которого значительно повышен при сахарном диабете типа 2. Гиперинсулинемия и высокий уровень триглицеридов стимулируют синтез ингибитора активатора плазминогена-1 (ПАИ-1) в различных тканях (гепатоциты, адипоциты, эндотелиоциты). Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза является снижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1, что имеет место у больных сахарным диабетом типа 2 вне зависимости от его дозы. Помимо снижения активности ингибитора активатора плазминогена-1, метформин уменьшает также и пролиферацию гладко-мышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных.

Что же касается возможности развития лактатацидоза при приеме бигуанидов, то установлено, что лактатацидоз, в основном, развивается при назначении фенформина, применение которого было запрещено в США в 1975 г., а затем и в других странах. Далее за метформином по влиянию на избыточ-

ное образование лактата и возможности развития лактатацидоза следует буформин (силубин, адебит, глибутид), который, кстати, обладает самой низкой сахароснижающей активностью из всех бигуанидов. Метформин имеет преимущества, исходя из механизма его действия, перед другими бигуанидами. Он накапливается преимущественно в тонком кишечнике и в слюнных железах, а не в мышцах, которые являются основным местом образования лактата. Более того, метформин усиливая утилизацию глюкозы в слизистой тонкого кишечника, результатом чего является повышение образования лактата. Однако последний, попадая в печень, утилизируется в процессе глюконеогенеза. Вот почему в 1995 г. в США (по решению Food and Drug Administration) спустя 20 лет после запрещения использования бигуанидов разрешено клиническое использование только метформина (M. Stumvoli et al., 1995). Метформин (сиофор) можно сочетать с приемом сульфонилмочевинных препаратов, позволяя лучше компенсировать углеводный обмен, что является основным условием профилактики поздних (сосудистых) осложнений диабета. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже нормального ее уровня, вот почему при лечении больных сахарным диабетом этим препаратом отсутствуют гипогликемические состояния.

Показания и противопоказания к лечению бигуанидами. Лечение бигуанидами (метформин) дает хороший результат у лиц, страдающих сахарным диабетом типа 2 при избыточной массе тела. (см. алгоритм лечения диабета типа 2). Эти препараты применяются одни или в сочетании с препаратами сульфанилмочевины и инсулинотерапией. Терапия бидуанидами показана также больным, у которых успешно продолжающееся до этого лечение препаратами сульфанилмочевины перестало давать терапетический эффект, а также в случае инсулинрезистентности (в сочетании с инсулином).

Противопоказания к применению бигуанидов являются инсулинзависимый диабет, кетоацидоз, почечная недостаточность (с повышением уровня креатинина в плазме крови до 113 мкмоль/л и выше), нарушение функции печени, склонность к злоупотреблению алкоголем, сердечная недостаточность, коллапс, заболевания легких, сопровождающиеся дыхательной недостаточностью, поражения периферических сосудов (гангрена), преклонный и пожилой возраст (старше 70 лет), инфекционные заболевания, беременность, диабетическая нефропатия.

Как и препараты сульфанилмочевины бигуаниды подлежат отмене в случаях беременности и лактации, присоединения инфекционных заболеваний, предстоящих оперативных вмешательств.

Побочные явления в результате лечения бигуанидами развиваются значительно реже, чем при других методах терапии диабета. Наблюдающиеся иног-

да слабовыраженные диспепсические явления, неприятные ощущения в эпигастральной области, металлический вкус во рту и др. проходят при снижении разовых доз препаратов; в некоторых случаях рекомендуется принимать их после еды, запивая достаточным количеством воды.

Следует помнить о возможности развития в связи с приемом бигуанидов тяжелого лактатемического ацидоза, требующего немедленного и интенсивного лечения. Чаще всего молочнокислый ацидоз развивается при больших дозах бигуанидов, применяющихся не столько для лечения диабета, сколько для подавления аппетита и снижения массы тела, особенно когда такое лечение сочетается с неоправданно низким употреблением углеводов. Риск развития молочнокислого ацидоза увеличивается у больных с почечной или печеночной недостаточностью, а также при наличии условий для развития гипоксии (сер- дечно-сосудистые заболевания и заболевания легких), поэтому перечисленные сопутствующие заболевания являются абсолютным противопоказанием к применению бигуанидов.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз. Это третья группа пероральных сахароснижающих препаратов, которые широко применяются для лечения диабета в последние 8-10 лет с целью снижения всасывания из кишечника углеводов и основное действие которых связано с угнетением активности ферментов, участвующих в переваривании углеводов. Известно, что углеводы пищи, более 60% которых представлены крахмалом, в желудочно-кишечном тракте сначала гидрализуются специфическими ферментами (гликозидазами: бетаглюкуронидаза, бета-глюкозаминидаза, альфа-глюкозидаза и др.) и затем распадаются до моносахаридов. Моносахариды абсорбируются через слизистую оболочку кишечника и поступают в центральное кровообращение. В последнее время показано, что помимо основного действия – ингибирование глюкозидаз, глюкобай улучшает периферическое использование глюкозы посредством увеличения экспрессии гена ГЛЮТ-4. Нами (Балаболкин М. И. и соавт., 1994) проводилась сравнительная оценка действия глюкобая (акарбоза, фирмы Байер) и плацебо двойным слепым методом у 120 больных сахарным диабетом типа 1 и 180 больных, страдающих сахарным диабетом типа 2. Препарат или плацебо назначали по 50 мг/сут, увеличивая до двух раз в сутки в первые две недели, а затем по 100 мг три раза в сутки.

Глюкобай снижает абсорбцию большинства углеводов, таких как крахмал, декстрины, мальтоза и сахароза. Глюкобай является аналогом олигосахарида, который имеет высокую аффинность (более чем в 1000 раз) к дисахаридам кишечника. Это конкурентное угнетение альфа-глюкозидаз снижает постпрандиальное повышение глюкозы в крови. На приеме препарата отмечалось статистически недостоверное снижение гликемии натощак. Однако снижение

гликозилированного HbA1 (с 10,12+-0,2 до 7,95+-0,16%) и постпрандиальной гликемии было статистически достоверным. Масса тела у больных, получавщих глюкобай, уменьшилась на 2,8 кг (на плацебо – 2,0 кг). У больных сахарным диабетом 2 типа под влиянием проводимого лечения содержание в сыворотке крови триглицеридов уменьшилось на 13,3%, холестерина – на 9,8% (в группе плацебо – на 7,9 и 5,3% соответственно; разница статистически недостоверна). У больных сахарным диабетом 1 типа показатели (гликемия натощак и постпрандиальная, уровень HbA1, небольшое снижение дозы инсулина) под влиянием приема глюкобая улучшились, но эти изменения были статистически недостоверны. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что глюкобай (псевдотетрасахарид, ингибитор альфа-глюкозидаз) высокоэффективен при лечении больных сахарным диабетом, снижает одновременно как показатели углеводного обмена, так и уровень липидов в крови. Препарат хорошо переносится больными и может применяться для лечения больных сахарным диабетом 2 типа в том случае, когда не удается достичь компенсации углеводного обмена только на диете и адекватной физической нагрузке.

Начальные дозы глюкобая составляют 50 мг в день. Через 2-3 дня доза препарата увеличивается до 50 мг 3 раза в день, а затем до 100 мг 3 раза в день. При постепенном увеличении дозы глюкобая в большинстве случаев удается избежать таких нежелательных явлений, как дискомфорт желедочно-кишечного тракта, метеоризм, жидкий стул. Препарат необходимо принимать с первым глотком пищи (т. е. во время еды). На монотерапии глюкобаем отсутствует гипогликемия. В том случае, если глюкобай применяется в сочетании с препаратами сульфонилмочевины или инсулином, риск гипогликемии выше, чем только при приеме указанных препаратов. При наличии гипогликемии в указанных случаях (комбинированная терапия с инсулином или сульфонилмочевинными препаратами), для ликвидации последней необходимо рекомендовать прием глюкозы, а не сахара, как это рекомендуется во всех других случаях. Это связано с тем, что принятая во внутрь сахароза при ингибированных под влиянием глюкобая альфа-глюкозидаз не может быть гидрализована в кишечнике до глюкозы.

Сенситайзеры (глитазоны или тиазолидиндионы) действия инсулина, повышают чувствительность периферических тканей к инсулину. К препаратам этой группы относятся глитазоны или тиазолидиндионы (циглитазон, дарглитазон, троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, энглитазон). Препараты этой группы улучшают действие инсулина в печени, жировой и мышечной тканях, снижают гипергликемию и инсулинемию у больных сахарным диабетом 2 типа, а также улучшают толерантность к глюкозе и гиперин-

сулинемию у больных с ожирением. Несмотря на то, что троглитазон является наиболее активным препаратом из группы сенситайзеров, его 2,5-летнее применение показало, что он обладает достаточно выраженным гепатотоксическим действием. В этой связи, препарат с марта 2000 г. запрещен для клинического применения. Публикуемые в настоящее время работы касаются вопросов его метаболизма в организме и влияния на различные этапы патогенеза сахарного диабета и его поздних осложнений. В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению эффективности и безопасности применения препарата.

Установлено, что механизм сахароснижающего и липидоснижающего действия глитазонов обусловлен их влиянием на активируемый пролифератором пероксисом рецептор-γ (PPAR). PPARα, PPARβ и PPARγ относятся к семейству транскрипционных факторов, играющих центральную роль в регуляции адипогенеза. Были проведены клонирование гена PPAR ряда млекопитающих, включая человека, и его хромосомная локализация (3р25). Известны три изоформы продукта указанного гена – PPARγ1, PPARγ2 и PPARγ3, которые неравномерно представлены в тканях организма. Практически во всех тканях организма экспрессируется PPARγ1, тогда как PPARγ2 – преимущественно в жировой ткани, а PPARγ3 – в жировой ткани, макрофагах и в эпителии толстого кишечника. PPAR является транскрипционным фактором, играющим критическую роль в регуляции дифференцировки адипоцитов. Кроме того, он принимает участие в экспрессии гена, отвечающего за синтез белка, транспортирующего жирные кислоты (FATP-1) в адипоцитах. Активация PPAR сопровождается подавлением экспрессии гена, кодирующего лептин. Введение агонистов PPAR животным сопровождается снижением экспрессии в жировой ткани фактора некроза опухолей, который способствует инсулинрезистентности и ингибирует секрецию инсулина островками поджелудочной железы. Помимо вышеперечисленного, PPARγ регулируют экспрессию митохондриальных белков, разобщающих окислительное фосфорилирование (L. J. Kelly и соавт., 1998). К последним относятся белки 1-го, 2-го и 3-го типа, разобщающие окислительное фосфорилирование. PPARγ вызывает также экспрессию сигнального белка c Cbl, принимающего участие в действии инсулина. Помимо перечисленного, пиоглитазон обладает дополнительными свойствами, а именно, вызывает усиление экспрессии гена аР2, продукт которого участвует в механизмах сахароснижающего действия препаратов этой группы.

С учетом представленного, становится понятным, что действие глитазонов связано с их влиянием на экспрессию генов в адипоцитах и активизацию диф-