Сахарный Диабет

ференцировки адипоцитов. Таким образом, сенситайзеры (глитазоны) являются высокоаффинными агонистами PPAR , которые повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровня глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови как у экспериментальных животных с диабетом, так и у больных СД типа 2.

Получено достаточное количество данных, показывающих механизмы, посредством которых глитазоны повышают чувствительность к инсулину. Однако остаются некоторые вопросы и, в частности, почему глитазоны, оказывая основное влияние на экспрессию рецепторов в жировой ткани, приводят к повышению чувствительности к инсулину и в других тканях. Действительно, содержание PPARγ в жировой ткани в 10-100 выше, чем в других тка- нях-мишенях для инсулина (мышцы и печень). Однако и в этих тканях под влиянием глитазонов четко отмечается увеличение экспрессии PPARγ. Поэтому и в других (нежировых) тканях организма значительно снижается резистентность к инсулину. Имеются данные о непосредственном влиянии глитазонов и на другие гены, участвующие в гомеостазе углеводов в организме; так, в частности, глитазон усиливает экспрессию гена ГЛЮТ-4, основного транспортера глюкозы в мышечной и жировой ткани. Агонисты PPAR , в том числе пиоглитазон (актос), увеличивая дифференцировку адипоцитов в жировой ткани, изменяют соотношение мелких и крупных адипоцитов в сторону преобладания первых, которые имеют более высокую чувствительность к инсулину по сравнению с крупными адипоцитами.

Клиническое применение пиоглитазона показало значительную его эффективность при терапии больных, страдающих СД типа 2. В ходе многоцентрового двойного слепого плацебо контролируемого исследования (M. Brockley и R. L. Schneider, 2000) показано, что применение пиоглитазона в разовой дозе 15 и 30 мг в день в качестве монотерапии сопровождалось улучшением клиники у больных СД типа 2 и достоверным снижением у них уровней гликемии и гликогемоглобина. Аналогичное улучшение в компенсации СД наблюдалось и в других группах, где указанные дозы пиоглитазона назначались вместе с препаратами сульфонилмочевины (ПСМ), метформином и инсулином. В группе больных, получавших комбинированную терапию (пиоглитазон + ПСМ или пиоглитазон + инсулинотерапия) наблюдались эпизоды гипогликемии, а у больных, находящихся на монотерапии пиоглитазоном, а также на терапии пиоглитазоном в сочетании с метформином, гипогликемических реакций не отмечалось.

В другом двойном слепом исследовании (S. Shaffer и соавт., 2000) проводилось изучение влияния различных доз пиоглитазона (7,5-15-30 и 45 мг) на компенсацию СД. Установлено, что терапия пиоглитазоном хорошо переносится больными, а снижение уровня гликемии и НbА1с статистически достоверно и

зависит от дозы препарата. У всех больных отмечалось также статистически достоверное снижение концентрации триглицеридов и общего холестерина в сыворотке крови при одновременном повышении содержания холестерина ЛПВП. Монотерапия пиоглитазоном 260 больных СД типа 2 в течение 16 недель при увеличении дозы в 2 раза каждые 4 недели (7,5 – 15 – 30 и 45 мг) сопровождалась компенсацией СД (снижение уровня гликогемоглобина к концу исследования на 1,46 и 1,53% по сравнению с его исходным уровнем) и улучшением липидного профиля (снижением концентрации триглицеридов и увеличением уровня холестерина ЛПВП). Отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие каких-либо признаков гепатотоксичности. Исследование S. Schaffer и соавт. (2000) подтверждает нормализующее влияние пиоглитазаона на углеводный и липидный обмены. Применение различных доз пиоглитазона (7,5-15-30 и 45 мг) в течение 26 недель у 408 больных СД типа 2 приводило к достоверному снижению уровня триглицеридов, НbА1с и глюкозы в крови и достоверному увеличению концентрации холестерина ЛПВП, при отсутствии изменения содержания общего холестерина и холестерина ЛПНП в сыворотке крови у обследованных больных.

Сравнительное изучение сахароснижающего действия пиоглитазона и акарбозы, проведенное B. Gora (2000) у 118 больных СД типа 2 (по 59 больных в каждой группе) показало, что у больных, получающих пиоглитазон, уровень гликогемоглобина в крови снизился на 1,1%, уровень глюкозы в крови натощак – на 2,7 ммоль/л, инсулина – на 9 мкед/мл, тогда как у больных, получавших лечение акарбозой, перечисленные показатели уменьшились лишь на 0,3% и 1,2 ммоль/л соответственно, а содержание инсулина в крови даже повысилось на 1,5 мкед/мл. Одновременно отмечено снижение содержания триглицеридов и ЛПНП у больных, получавших лечение пиоглитазоном, тогда как при приеме акарбозы эти показатели оставались неизмененными или даже повысились по сравнению с их содержанием до проводимой терапии.

В исследовании J. Geerlof и B. Glazer (2000) представлены данные по влиянию приема пищи на фармакокинетику пиоглитазона у 23 практически здоровых лиц. Концентрация препарата в крови и ее максимальное повышение после приема 45 мг, период полураспада препарата (23,8+5,74 и 24,2+4,79 ч) и другие показатели практически не отличались в группе лиц, принимавших препарат натощак или после еды, что позволяет принимать его независимо от приема пищи. Изучение фармакокинетики пиоглитазона у больных СД типа 2, осложненным почечной недостаточностью (G. Edwards и D. Eckland, 2000), показало отсутствие аккумуляции пиоглитазона и его метаболитов по сравнению с показателями больных с нормаль-

ной функцией почек. Не выявлено изменения фармакокинетики препарата у практически здоровых лиц при приеме его в сочетании с другими препаратами – дигоксином, варфармином, фенпрокумоном, глипизидом или метформином.

Пиоглитазон значительно снижает выраженность инсулинрезистентности у больных СД типа 2, о чем свидетельствуют исследования J. Rosenstock (2000). Так, однократный прием пиоглитазона в суточной дозе 30 мг почти на 13% снижал базальную инсулинрезистентность у 81 больного СД типа 2, тогда как у контрольных больных (96 человек), получавших плацебо, инсулинрезистентность увеличилась на 30% по сравнению с ее исходным уровнем. Одновременно у больных, получавших пиоглитазон, функция β-клеток улучшилась на 41%, тогда как в контрольной группе – на 23%. Более выраженные результаты наблюдались в группе больных, получавших комбинацию пиоглитазона с ПСМ. При этом в группе больных (172 человека), получавших такую терапию, инсулинрезистентность уменьшилась на 30,13% от исходного уровня, тогда как в контрольной группе больных (177 человек), получавших ПСМ + плацебо, она увеличилась на 20,5% от исходного значения. Функция β-клеток у больных, получавших пиоглитазон в сочетании с ПСМ, улучшилась на 38,04%, а в контрольной группе – на 8,23%. И наконец, в группе больных (81 человек), получавших пиоглитазон и метформин, инсулинрезистентность уменьшилась на 16,16% от исходного уровня, а в контрольной группе больных (96 человек), получавших метформин и плацебо, она увеличилась на 17,6% от исходного уровня. Что касается функции β-клеток, то она увеличилась почти одинаково в обеих группах (на 37,86% – в основной и на 36,79% – в контрольной группе). Приведенные результаты четко показывают преимущества пиоглитазона как в виде монотерапии, так и при комбинированном лечении. Терапия пиоглитазоном сопровождается как повышением чувствительности к инсулину, так и улучшением функциональной активности β-клеток.

Таким образом, проведенные экспериментальные и клинические исследования показывают, что пиоглитазон является новым эффективным сахароснижающим препаратом, который может использоваться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами (сульфонилмочевинные препараты, метформин, акарбоза, инсулин). Наряду с этим при лечении пиоглитазоном наблюдается тенденция к нормализации липидного обмена и, в первую очередь, триглицеридов и холестерина ЛПВП. Препарат хорошо переносится и не обладает гепатотоксичностью. Его применение показано при СД типа 2, который, как известно, сопровождается инсулинрезистентностью.

Из группы глитазонов в клинической практике, в том числе и в России, применяется актос (пиоглитазон) и авандиа (розиглитазон). Эффективность

розиглитазона и пиоглитазона одинакова. Терапевтические дозы у розиглитазона 2-8 мг, а у пиоглитазона – 15-45 мг. Что касается других препаратов из этой группы, то они находятся на различных стадиях оценки их эффективности и безопасности применения.

Применяемые в настоящее время для лечения сахарного диабета типа 2 пероральные сахароснижающие препараты представлены в таблице 8.

Таблица 8. Современные пероральные препараты

Современный алгоритм лечения сахарного диабета типа 2 включает: диетототерапию, изменение образа жизни (регулярная физическая нагрузка, отказ от курения, обучение больного), а при отсутствии эффекта дополнительное применение глюкобая (акарбозы). При наличии ожирения могут быть рекомендованы аноректики. В случае недостаточного эффекта от приема глюкобая при избыточной массе тела (идеальная масса тела 30 и более кг/м2 комбинированное лечение с метформином (сиофором, глюкофаж) или с препаратами сульфонилмочевины (при идеальной массе тела до 30 кг/м2). В этих случаях возможна комбинация метформина с сульфонилмочевинными препаратами (в случае избыточной массы). Указанные препараты можно использовать в качестве монотерапии или в их комбинации.

При неудовлетворительном эффекте от проводимого лечения в дальнейшем показана инсулинотерапия. Критериями для назначения инсулинотерапии при сахарном диабете типа 2 являются: отсутствие компенсации сахарного диабета при использовании диетотерапии в сочетании с ингибиторами глюкозидаз (глюкобай), бигуанидами или сульфонилмочевинными препаратами и так называемая вторичная инсулинрезистентность к пероральным препаратам.

По данным различных авторов, вторичная резистентность к сульфонилмочевинным препаратам встречается у 5-20 % больных, страдающих сахарным диабетом, и связана со снижением остаточной секреции инсулина. C. Efendic (1989) установил, что вторичная резистентность к пероральным препаратам через 1 год от начала заболевания выявляется у 4,1% больных, а через 3 года – у 11,4%.

Изучение патогенеза вторичной резистентности к пероральным препаратам позволило установить различные ее механизмы. Так, среди больных со вторичной резистентностью к пероральным сахароснижающим препаратам выявлялась группа больных, имеющих определенные характерные особенности. Эту группу составляют больные в возрасте 25-35 лет, у которых сахарный диабет после манифестации протекал по инсулиннезависимому типу, т. е. в начале болезни для компенсации углеводного обмена было достаточно соблюдения диеты, в дальнейшем по мере прогрессирования процесса были необходимы пероральные антидиабетические препараты, а затем развивалась вторичная резистентность к ним. У обследованных таких больных уже при манифестации диабета определялись различные антитела (ICA, антитела к глютаматдекарбоксилазе и др.) к антигенам островка поджелудочной железы. Это медленно прогрессирующий подтип сахарного диабета 1 типа, который по предложению T. Tuomi et al. (1993) принято называть LADA-подтипом (Latent autoimmune diabetes of adults). Таких больных необходимо переводить на инсулинотерапию.

У большей части больных вторичная резистентность к сахароснижающим пероральным препаратам протекает со сниженной остаточной секрецией инсулина и С-пептида, тогда как антитела к клеточным антигенам островков поджелудочной железы отсутствуют. Исходя из особенностей клинического течения болезни, этих больных можно разделить на 2 группы: 1) больные диабетом типа 2 с временной инсулинпотребностью; 2) больные с постоянной потребностью в инсулине или даже с инсулинзависимостью (LADA-подтип).

Первую группу составляют больные с диабетом длительностью 10 лет и более и имеющие избыточную массу тела. Для компенсации углеводного обмена рекомендуется в этих случаях две лечебные тактики. Первая – полный перевод больных на инсулинотерапию в течение небольшого времени (2,5-4 месяца). Этого времени бывает достаточно для снятия глюкозотоксичности и восстановления чувствительности бета-клеток к препаратам сульфонилмочевины и восстановления резервных возможностей островков поджелудочной железы. Обязательным условием для снятия глюкозотоксичности является достижение полной компенсации сахарного диабета в период проведения инсулинотерапии. В дальнейшем больных вновь переводят на пероральную терапию с хорошими или удовлетворительными результатами компенсации.

Вторая тактика заключается в проведении комбинированной терапии инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами. Нами для лечения больных сахарным диабетом типа 2 со вторичной резистентностью к пероральным препаратам обе тактики лечения применяются в течение 10-12 лет. Мы использовали комбинированную терапию инсулином в суточной дозе, как правило, не более 30 ЕД в сутки (обычно инсулин средней продолжительности действия: лента, монотард, протофан и др.). Более целесообразно инсулин назначать на ночь, т. е. в 22 или 23 часа. Начало действия такого препарата инсулина приходится на утренние часы или на тот период, когда имеет место избыточное образование глюкозы печенью. Результатом этого является значительное снижение гликемии натощак. В некоторых случаях необходимо двух-кратное введение указанных препаратов инсулина (утром и в 22-23 часа). В течение дня для поддержания сахароснижающего эффекта рекомендуется прием сульфонилмочевинных препаратов (глибенкламид – манинил, даонил и др. в дозе 10-15 мг в сутки или гликлазид – диабетон, диамикрон в дозе 60-180 мг в сутки). Инсулинотерапию рекомендуется начинать с 10-12 ЕД и увеличивать по 2-4 ЕД через каждые 3-4 дня до тех пор пока гликемия натощак не снизится до 5-6,8 ммоль/л. Определение гликемии в течение дня необходимо хотя бы 1 раз в неделю в период подбора доз сахароснижающих препаратов (инсулина и пероральных препаратов). Крайне

необходимо помимо определения гликемии натощак иметь данные о содержании глюкозы в крови перед обедом и ужином, а также через 1 час после приема пищи.

В тех случаях, когда больным требуется инсулинотерапия, последнюю можно проводить в режиме многократных инъекций или более часто в режиме 2-кратных инъекций. В последнем случае хорошие результаты получены нами при использовании препаратов инсулина комбинированного действия. Этим требованиям отвечают препараты инсулина фирмы Ново Нордиск: микстард 10 (соотношение инсулина короткого действия к инсулину средней продолжительности действия 10:90), микстард 20 (соотношение соответственно 20:80) и микстард 30 (соотношение соответственно 30:70); препараты фирмы Эли Лилли: профиль №1 (соотношение инсулина короткого действия к инсулину средней продолжительности 10:90), профиль №2 (соотношение соответственно 20:80), профиль №3 (соотношение соответственно 30:70); препараты фирмы Авентис: инсуман -Н-15 (инсулин короткого действия – 15% и инсулин средней продолжительности – 85%), инсуман депо-Н (инсулин короткого действия – 25% и инсулин средней продолжительности – 75%). Указанные препараты инсулина комбинированного действия вводят перед завтраком и перед ужином.

Помимо этого режим 2-кратного введения может быть использован при применении препаратов инсулина короткого и средней продолжительности действия. При этом перед завтраком необходимо применять инсулин короткого и средней продолжительности действия, перед ужином – препарат инсулина короткого действия и перед сном (в 22 или 23 часа) – инсулин средней продолжительности действия. Соотношение препарата инсулина короткого действия к инсулину средней продолжительности действия утром 1:3 (25% и 75%), а вечером 1:2 или даже 1:1. Режим многократных инъекций инсулина, который необходим для контроля сахарного диабета типа 1, применялся и для лечения больных сахарным диабетом типа 2. В этих случаях в качестве инсулина базального действия можно использовать как инсулины средней продолжительности действия, так и препараты инсулина длительного действия (ультралента, ультратард). Однако преимущества режима многократных инъекций перед режимом 2-кратного введения инсулина практически нет.

Что касается дозы инсулина, то для компенсации диабета типа 2 требуется суточная доза из расчета 0,6-0,8 ЕД/кг массы тела. В некоторых случаях дозу препарата приходится увеличивать до 0,9-1,0 ЕД/кг и даже больше. Это объясняется инсулинрезистентностью, столь характерной для сахарного диабета

типа 2. При достижении компенсации диабета в таких случаях инсулинпотребность уменьшается и соответственно снижаются дозы инсулина, необходимого для поддержания компенсации диабета.

В последнее время в нашей практики имели место случаи значительной инсулинрезистентности, при которой компенсацию диабета невозможно было получить как при инсулинотерапии в суточной дозе, превышающей 1 ЕД/кг, так и при комбинированной терапии (инсулин + сульфонилмочевинные препараты или инсулин + бигуаниды). Удовлетворительную компенсацию диабета со снижением массы тела удалось достичь лишь комбинацией инсулинотерапии с глюкобаем (акарбозой). В этой связи целесообразно шире использовать ингибиторы глюкозидаз (глюкобай, акарбозу)в лечении сахарного диабета типа 2 вообще и, в частности, при значительной инсулинрезистентности в сочетании с инсулинотерапией.

Проводятся исследования по применению альтернативных способов введения инсулина и, в частности, с помощью имплантируемой искусственной поджелудочной железы, биостатора, которые относятся к аппаратуре закрытого типа. В настоящее время разработана и применяется аппаратура открытого типа, отличающаяся от закрытого типа – биостатора. Если в биостаторе инфузия инсулина осуществляется в соответствии со значениями уровня гликемии, определяемыми каждые 30-40 с, то в аппаратуре открытого типа (носимые дозаторы) режим инфузий инсулина устанавливается в клинических условиях врачом и в дальнейшем после обучения изменяется самим больным в зависимости от времени приема пищи. Применение больными аппаратуры открытого типа в течение 2-3 лет показало, что при этом легче достигается компенсанция диабета, особенно при лабильном его течении, и удается избежать в течение суток значительных перепадов уровня глюкозы в крови, что способствует стабилизации, а в некоторых случаях даже обратному развитию микроангиопатии (ретинопатия, нефропатия). В аппаратуре открытого типа применяются только простой (или короткого действия) инсулин. Изменяя ритм его инфузии, можно достичь увеличения инсулинемии именно в тот период, когда наблюдается максимальная абсорбция глюкозы из желудочно-кишечного тракта после приема пищи.

Проводятся исследования по получению перорального инсулина, комплексированного на липосомах. Однако эти исследования еще далеки от возможности применения этих препаратов в клинической практике. Ингаляционный инсулин, разработанный фирмой Пфайзер, показал высокую эффективность у больных, страдающих сахарным диабетом типа 1. Причем эффективность ингаляционного инсулина полностью соответствовала дозам инсулина при его парентеральном применении.

Гипогликемия, гипогликемическая кома (острые осложнения сахарного диабета)

Определение

Гипогликемия – наиболее частая неотложная ситуация у детей и взрослых, страдающих сахарным диабетом, сопровождающаяся снижением содержания глюкозы крови ниже 3,3 ммоль/л, адренергическими и глюкопеническими (нейрогликемическими) симптомами.

Обязательное лабораторное исследование

Определение уровня гликемии (однократно) в капиллярной крови с помощью глюкометра или диагностических тест-полосок визуально.

Характеристика лечебных мероприятий

Комплекс лечебных мероприятий направлен на снятие «глюкозного» голодания головного мозга в зависимости от уровня сахара крови:

При гликемии от 3,3 до 2,0 ммоль/л – прием одного из нижеперечисленных легкоусвояемых углеводов:

•глюкоза – 20 г на стакан;

•сахар – 2-6 кусков (предпочтительно в растворенном виде);

•стакан фруктового сока или лимонада.

При отсутствии эффекта через 5-10 мин. повторить прием одного из вышеперечисленных средств.

После купирования гипогликемии – прием медленноусвояемых углеводов (хлеб, каша, картофельное пюре и т. д.) для предотвращения повторного приступа.

При гликемии от 2,0 до 1,2 ммоль/л (кома):

•глюкоза 40% в/в – 0,2-0,5мл/кг (20-80мл);

•глюкагон в/м, п/к – 0,2-0,5мг до 10 лет; 1,0-2,0 мг старше 10 лет.

После выведения больного из комы продолжить лечение пероральным

приемом углеводов, поддерживая уровень сахара в крови не менее 10 ммол/л.

При невозможности проведения в/м или в/в мероприятий до приезда «скорой помощи» возможно втирание меда, варенья, глюкозного геля в слизистую оболочку щек или десен (всасывание глюкозы через слизистую).

Больной в сознании – дробное введение инсулина 2-4-6 ЕД п/к под контролем гликемии в течение 2-3 суток, затем перевод на традиционную терапию.

Требования к результатам лечения

•Восстановление ясного сознания больного.

•Профилактика повторных гипогликемических состояний.

•Предупреждение развития выраженной гипогликемии на гипогликемическое состояние.

•Нормализация показателей гликемии в течение суток в соответствии с критериями компенсации, представленными в предыдущих разделах.

Диабетический кетоацидоз, диабетическая кома (шифр Е 10.0*10.1)

Определение

Диабетический кетоацидоз и кетоацидотическая (КА) кома – острое осложнение сахарного диабета, развивающееся как у детей, так и у взрослых с впервые выявленным сахарным диабетом вследствие абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности. КА кома чаще всего развивается у больных сахарным диабетом типа 1, характеризующимся тяжелым и лабильным течением.

Диабетическая кома характеризуется постепенным развитием (общая слабость, вялость, сонливость, шум в ушах, снижение аппетита, тошнота, неопределенные боли в животе, жажда, учащенное мочеиспускание) с переходом в сумеречное состояние, а затем собственно в кому, при которой наблюдается глубокое и шумное дыхание типа Куссмауля с резким запахом ацетона в выдыхаемом воздухе, выраженная гипотония (особенно диастолическая), частый малого наполнения пульс, задержка мочи, несколько втянутый и ограниченно участвующий в акте дыхания живот. Ослабленные до этого сухожильные рефлексы постепенно полностью исчезают, на некоторое время сохраняются еще зрачковые и глотательные рефлексы, имеется выраженная дегидратация организма (сухая шершавая кожа пепельно-матовой окраски, взятая в складку – не расправляется). Температура тела чаще всего понижена; даже при тяжелых сопутствующих инфекционных заболеваниях она повышается незначительно.

Больной с кетоацидотической комой должен быть госпитализирован в реанимационное отделение по крайней мере в первые 6 часов.

Пребывание в стационаре – 3 недели.