Сахарный Диабет

вития диабета. Предрасположенность к сахарному диабету типа 1 опосредуется не только определенными аллелями системы HLA, но обязательно сочетается со многими другими генами.

Как показали исследования J. Todd et al. (1996), идентифицировано еще 15 различных локусов, расположенных на хромосомах и участвующих в наследовании предрасположенности к сахарному диабету типа 1. Два из этих локусов изучены детально. Во-первых, это так называемый локус IDDM1, локализованный в геномной области HLA II класса на хромосоме 6р21.31 и имеющий наибольший вклад в генетическую предрасположенность к сахарному диабету типа 1. Далее следует локус IDDM2, локализованный на 5' конце гена инсулина, расположенного, как известно, на 11-й хромосоме (11р15.5).

Изучен также локус IDDM3, локализованный у мышей на 3-й хромосоме, а у человека на хромосоме 15q26, где в непосредственной близости расположен ген интерлейкина-1 (IL-2).

Локус предрасположенности к сахарному диабету типа 1 – IDDM4, локализуется на хромосоме 11q13; локус IDDM5 – на хромосоме 6q25; локус IDDM6 – на хромосоме 18q; локус IDDM7 – на хромосоме 2q31-q33; локус IDDM8 – на хромосоме 6q25-27; локус IDDM9 – на хромосоме 3q21-25;ло- кус IDDM10 – на хромосоме 10p11.2; локус IDDM11 – на хромосоме 14q24.3-q31; локус IDDM12 – на хромосоме 2q31; локус IDDM13 – на хромосоме 2q33; локус IDDM15 – на хромосоме 6q21 и так называемый локус DXS106 – на хромосоме Xq. Локусы генов, участвующих в предрасположенности к сахарному диабету локализуются на нескольких хромосомах, но две из них – 6-я (локусы IDDM1, IDDM5, IDDM8, IDDM15) и 2-я (IDDM7, IDDM12, IDDM13) хромосомы – представляют особый интерес, т. к. на них идентифицировано 7 из 15 генов, участвующих в предрасположенности к диабету. Более того, не все перечисленные гены имеют одинаковый вклад в семейную ассоциацию предрасположенности к диабету. Так, на локус IDDM1 (гены HLA) приходится всего лишь 32%, IDDM2 – 10%; IDDM4 – 2%; IDDM5 – 5%; IDDM6 – 4%; IDDM7 – 5%; IDDM8 – 13%; IDDM9 – 8%; IDDM10 – 14%; DXS106 – 7%. Вклад локуса IDDM3, IDDM11, IDDM12, IDDM13, IDDM15 пока не установлен. Таким образом, предрасположенность к сахарному диабету типа 1 опосредуется значительной группой генов.

Однако, как показали дальнейшие исследования, в предрасположенности к диабету типа 1 участвуют 24 локуса различных генов, которые представлены в табл. 2 (по L. Field, 2002).

Таблица 2. Локусы различных генов, участвующие в предрасположенности к диабету типа 1

Выше уже отмечалось, что сахарный диабет типа 1 в зависимости от механизма развития подразделяется на два подтипа: аутоиммунный и идиопатический.

Аутоиммунный диабет характеризуется наличием признаков нарушения клеточно-опосредованного иммунитета поджелудочной железы. При этом наблюдается лимфотическая инфильтрация островков поджелудочной железы с последующей деструкцией β-клеток. Лимфоциты, как и макрофаги, играют ведущую роль в деструкции инсулинпродуцирующих клеток. Под влиянием ка- ких-то «внешних» (видимо, некоторые вирусы и фрагменты их ДНК, различные другие экзогенные вещества и соединения) факторов лимфоциты приобретают аномальную чувствительность к различным белкам островка поджелудочной железы и такие белки выступают уже в виде аутоантигенов, взаимодействуя

с Т-лимфоцитами и образуя эпитопы с молекулами антигенов системы HLA. Основная функция антигенов II класса системы HLA – комплексироваться с пептидными антигенами, которые являются результатом внутриклеточного протеолиза как внешних антигенов, так и собственных белков. Лишь после такого комплексирования с молекулами II класса (DQB1*0302) HLA системы антигены «представляются» Т-лимфоцитам, что является сигналом для инициации иммунного ответа. В зависимости от «собственного» или «чужеродного» белка на субпопуляции Т-лимфоцитов (так называемые естественные клетки) экспрессируется класс II-пептидный комплекс (антигенпредставляющие клетки или АРС-клетки) и в зависимости от дополнительного воспалительного сигнала устанавливаются определенные взаимоотношения между АРС и Т-клетками. Этот взаимодействующий комплекс имеет потенциальную угрозу для организма, так как нарушение коммуникаций между этими клетками приводит к нерегулируемому активированию клеток иммунной системы и развитию аутоиммунного заболевания. Активирование таких аутореактивных Т-лимфоцитов является потенциальной причиной деструкции β-клеток. Взаимодействие АРС с Т-лимфоцитами может осуществляться в том случае, если на мембране последних экспрессированы Т-клеточные рецепторы, что происходит в период созревания Т-лимфоцитов в тимусе. Аутореактивные Т-лимфоциты могут присутствовать в организме больного сахарным диабетом спустя годы после его манифестации, когда собственные β-клетки полностью разрушены аутоиммунным процессом. Такие аутореактивные Т-клетки персистируют в организме несколько лет и сохраняют способность взаимодействовать с клетками-мишенями островка поджелудочной железы. Действительно, длительность жизни такого аутореактивного клона Т-клеток может составлять несколько лет и, действительно, при сахарном диабете за несколько лет до клинических симптомов заболевания в центральном кровообращении появляются аутореактивные Т-клетки.

Как отмечалось выше, для представления любого антигена Т-лимфоцитам необходимо предварительное взаимодействие с антигенами системы HLA I и II класса. Экспрессия этих антигенов на неиммунных клетках регулируется их взаимодействием с клетками иммунной системы. В эндокринных клетках островка поджелудочной железы экспрессия указанных антигенов системы гистосовместимости активируется лимфотической инфильтрацией островка и последующими местными процессами в нем. Иммунокомпетентные клетки (макрофаги, лимфоциты, интерферонсодержащие клетки) опосредуют свое влияние на экспрессию антигенов системы HLA через различные лимфокины. Мононуклеарные клетки иммунной системы и, главным образом, макрофаги и Т-лимфоци- ты участвуют в снижении функции и деструкции β-клеток путем непосредственного контакта или взаимодействием с различными веществами и белками-про-

дуцентами этих клеток: свободными радикалами и цитокинами. К воспалительным цитокинам относятся интерлейкин-1β(Il-1β), α-фактор некроза опухолей, γ- интерферон. Одним из таких важных цитокинов является γ-интерферон, который обладает иммуномодулирующим действием, таким как повышение продукции патологических аутоантител, усилением цитотоксической активности Т- и В-лимфоцитов, индукции экспрессии белков I и II класса главного комплекса системы гистосовместимости или HLA-системы на поверхности клеток, активации макрофагов, что приводит к индукции аутоиммунных процесоов. D. Pavlovic et al. (1997) установили, что γ-интерферон увеличивал экспрессию антигенов I класса системы HLA, определяемую по уровню мРНК, в эндокринных β- и других клетах, а также в клетках протоков поджелудочной железы человека в 6 раз. Кроме того, этот эффект усиливался в присутствии повышенного уровня глюкозы (20 ммоль/л, вместо 6 ммоль/л). При этом экспрессия антигенов II класса наблюдалась лишь в клетках протоков поджелудочной железы. В эндокринных клетках островка поджелудочной железы человека такой экспрессии не отмечалось. Таким образом, экспрессия антигенов системы HLA I класса описанная в поджелудочной железе больного сахарным диабетом может быть результатом локального влияния γ-интерферона и повышенного уровня глюкозы. Взаимодействие островков с клетками протоков, в которых под влиянием γ-интерфе- рона происходит экспрессия антигенов II класса, приводит к потенцированию аутоиммунного процесса, наблюдаемого при диабете. Впервые на основании проведенных исследований высказано предположение о том, что клетки протоков поджелудочной железы человека могут быть явными и «достойными» участниками аутоиммунной деструкции островков, наблюдаемой при диабете.

Т-клеточными аутоантигенами являются белки различных органов-мише- ней, к которым образуются аутоантитела. В последние годы при сахарном диабете типа 1 клонированы β-клеточные белки, которые являются мишенью для определенных видов антител. Такими являются аутоантитела к инсулину, которые выявляются в сыворотке крови за несколько месяцев до манифестации диабета (J. Palmer et al., 1983), к глютаматдекарбоксилазе (S. Baekkeskov et al., 1990), тирозинфосфатазоподобный белок -IA-2 (M. Payton et al., 1995) и фогрин (C. Hawkes et al., 1996), карбоксипептидаза Н (L. Castano et al., 1991), гликозилированный антиген мембраны островковых клеток с мол. м. 38 kDa или так называемый GLIMA антиген, белок с мол. м. 52kDa (D. Karounos et al.,1990), антигены мембраны β-клетки с мол. м. 38kDa (B. Roep et al., 1995) и аутоантиген островковых клеток с мoл. м. 69kDa (M. Pietropaolo et al., 1993). Следует иметь в виду, что из всех перечисленных антигенов, специфическим для β-клеток является инсулин.

Попытки воспроизвести этапы аутоиммунного ответа in vitro сопряжены с большими трудностями. Изучение реактивности периферических моно-

нуклеарных клеток крови по так называемому индексу стимуляции также не дает достаточно убедительных ответов. Более адекватные данные о механизмах взаимодействия Т-лимфоцитов с комплексами HLA-аутоантигенов можно получить при использовании субпопуляций Т-лимфоцитов. Показано, что пролиферация CD4+ ингибируется в присутствии CD8+ Т-лимфоци- тов. При сахарном диабете типа 1 уменьшается количество CD3 Т-лимфоци- тов, изменяется соотношение CD4/CD8 и выявляется сенсибилизация лимфоцитов к инсулину (Н. С. Асфандиярова и др., 1998). На определенных стадиях дифференцировки Т-клеток наблюдается экспрессия внешнего домена CD45 (маркер «лимфоцитов памяти»), что имеет место при сахарном диабете типа 1 (R. Smerdon et al., 1993). Активирование указанных клеток сопровождается экспрессией рецепторов к интерлейкину-2 (Il-2) или повышением чувствительности к Т-клеточным факторам роста. При сахарном диабете типа 1 большинство активированных Т-клеток являются лимфоцитами CD4+, с экспрессированной α-цепью рецептора Il-2.

Таким образом, при сахарном диабете типа 1 установлено нарушение соотношений между субпопуляциями Т-лимфоцитов, что отражает активность и скорость аутоиммунных процессов в организме. В этом плане представляют интерес недавно опубликованные исследования A. Gessl et W. Waldhausl (1998). Изучая активацию субпопуляций Т-клеток (CD4+, CD8+, CD25 – α-цепь рецептора интерлейкина-2, CD69 и экспрессию HLA-DR) у больных с вновь выявленным сахарным диабетом типа 1, с длительностью диабета в среднем 105 мес., авторы показали, что экспрессия HLA-DR ограничивается среди CD4+ клетками памяти (CD45RA-) у больных с длительным течением диабета. Персистирующая экспрессия маркеров CD69 и HLA-DR, но не CD25, находящихся в циркуляции Т-клеток CD8+ и CD4+ у больных с длительным течением диабета, показывает на продолжающиеся иммунные процессы в организме.

При сахарном диабете типа 1 островки поджелудочной железы инфильтрированы в основном Т-лимфоцитами CD8+ (G. Bottazzo et al., 1985). GAD-специфи- ческие CD8+ Т-клетки при аутоиммунном диабете обладают цитотоксичностью. Для объяснения возможной роли вирусной инфекции в инициации аутоиммунного процесса была предложена теория молекулярной мимикрии. В соответствии с этой теорией, возможна перекрестная реакция между внешними агентами (вирусами) и собственными белками, что приводит к самоподдерживающейся реактивности Т-клеток. При диабете типа 1 возможен ответ периферических лимфоцитов к аминокислотному фрагменту PEVKEK, который присутствует как в молекуле глютаматдекарбоксилазы, так и в молекуле вируса Коксаки В4.

Антитела к различным антигенам островка поджелудочной железы определяются еще до появления клинических признаков диабета и поддерживаются

на высоком уровне в течение нескольких лет после начала диабета. Их наличие является также частым сочетанием с прочими аутоиммуными эндокринопатиями и наличием антител к другим эндокринным железам (щитовидная железа, надпочечники и др.). Аутоиммунный диабет сочетается с антигенами системы HLA: B8, DR, DRw3, Dw3. При сахарном диабете типа 1 четко выявляется ассоциация DR3 и генов локуса DQ (DQB1*0201+DQA1*0501). Высокий риск развития сахарного диабета типа 1 сочетается с генами HLA-DR4; гаплотипом DQ8, причем локус DQ3.2 имеет более выраженные ассоциации, чем DR4. Указанные ассоциации генов локуса DR и DQ выявляются у лиц многих рас, за исключением японцев, где подобные ассоциации аллелей встречаются исключительно редко. Следует отметить, что отрицательная ассоциация сахарного диабета типа 1 наблюдается при наличии DQ6.

Аутоиммунный диабет развивается в любом возрасте и чаще у лиц женского пола. Интересно, что предрасположенность или протективное свойство определенных гаплотипов генов системы HLA достоверно снижается с возрастом человека. В связи с этим высказывается предположение, что эти гены участвуют в механизмах развития сахарного диабета через их влияние на иммунный ответ или на функцию β-клеток или посредством вовлечения в процесс обоих механизмов. Триггерами аутоиммунного процесса могут быть различные внешние факторы: 1) вирусные инфекции, являющиеся причиной латентных иммунных процессов (краснуха и вирус Коксаки); 2) токсические вещества для β-клеток (нитрозоамины и др. химические соединения); 3) бетатропные вирусы, вызывающие лизис β-клеток (эпидемический паротит), а также другие специфические факторы, воздействующие на ДНК и усиливающие процессы апоптоза и приводя к гибели β-клеток.

Влияние различных вирусных инфекций на инициацию аутоиммунных процессов еще далеко от полного понимания. В этом плане представляют интерес два проспективных исследования, проведенные в Финляндии (H. Hyoty et al., 1995) и в Швеции (G. Dahlquist et al., 1995), в которых изучалась взаимосвязь наличия антивирусных антител в сыворотке крови матерей при родах и развития сахарного диабета у их потомства. У тех матерей, у детей которых сахарный диабет типа 1 развился в возрасте от 1 г до 15 лет, отмечалась на момент родов повышенная частота наличия в сыворотке крови антивирусных антител (к вирусам Коксаки и Эхо-вирусам), что свидетельствует о гестационной инфекции, которая явилась высоким риском для развития сахарного диабета типа 1. При определении антител в сыворотке крови, взятой из пуповины новорожденного оказалось, что около 20% таких детей имели аутоантитела к инсулину, цитоплазматическому антигену и глютаматдекарбоксилазе. Эти данные позволили высказать предположение о том, что пато-

генез сахарного диабета типа 1 включает 2 фазы: в период первой фазы, которая может наблюдаться как в период эмбрионального, так и постнатального развития организма, под влиянием внешних факторов происходит «ослабление» β-клеток. Вторая фаза является HLA-зависимой и приводит к быстрой аутоиммунной деструкции β-клеток. Если вторая фаза патогенеза сахарного диабета типа 1 развивается в детском возрасте, как правило, она скоротечна и быстро приводит к манифестации сахарного диабета. У взрослого человека вторая фаза протекает более медленно и прогрессирование недостаточности β-клетки происходит в течение нескольких месяцев и даже лет. Позднее или медленное начало сахарного диабета типа 1 принято называть латентным аутоиммунным диабетом у взрослых (LADA) или типом 1,5 или 3 типом диабета. На диабет типа LADA приходится до 10% от сахарного диабета типа 1 и, как правило, манифестация заболевания наблюдается в возрасте около 50 лет.

Проведенный популяционный анализ развития сахарного диабета в возрасте от 0 до 35 лет показывает, что с увеличением возраста относительный риск развития сахарного диабета типа 1 снижается даже при наличии таких генотипов HLA DQ, которые имеют выраженную ассоциацию с сахарным диабетом типа 1. Об этом свидетельствует и данные о наличии различных аутоантител. С увеличением возраста снижается титр антител к инсулину (IAA), к цитоплазматическому антигену (ICA) и антител к тирозинфосфатазе (IA-2 и IA-2), но при этом титр аутоантител к глютаматдекарбоксилазе остается практически без изменений.

В последние годы показано наличие еще одной – медленно прогрессирующей – формы или варианта аутоиммунного диабета или сахарного диабета типа 1, который характеризуется медленным развитием инсулиновой недостаточности. Больные, страдающие этой формой, в течение 1-3 лет могут соблюдать диету и применять пероральные сахароснижающие препараты, что позволяет компенсировать нарушение углеводного обмена. Однако в последующем возникает «резистентность» к этим препаратам и для компенсации нарушения углеводного обмена больных переводят на инсулинотерапию. У таких больных в течение всего заболевания в сыворотке крови выявляются антитела к антигенам островков поджелудочной железы и отмечается прогрессивное снижение остаточной секреции, а компенсация углеводного обмена достигается только инсулинотерапией.

Таким образом, независимо от инициирующих факторов и начальных механизмов аутоиммунного диабета (вирусиндуцированный вариант, аутоиммунный или медленно прогрессирующий) на последующих этапах в островках поджелудочной железы наблюдается деструкция и прогрессирующее

уменьшение количества β-клеток вплоть до полного их исчезновения и развития абсолютной инсулиновой недостаточности.

Длительное время считалось, что последовательность патогенетических процессов может быть представлена следующим образом: а) инициация и деструкция бета-клеток зависит от высвобождения под влиянием различных веществ (вирусы, хим. вещества, избыток интерлейкина-1) антигена бета-кле- ток; б) триггирование синтеза и высвыбождения из макрофагов цитокина ин- терлейкина-1 (Il-1); в) стимуляция секреции лимфокинов (гамма-интерферон и фактор некроза опухолей) Т-хельперами под влиянием Il-1; г) гамма-интер- ферон и фактор некроза опухолей непосредственно принимают участие в разрушении бета-клеток, причем гамма-интерферон индуцирует экспрессию генов HLA II класса на клетках эндотелия капилляров, а Il-1 увеличивает проницаемость капилляров и индуцирует экспрессию генов HLA I и II классов в островке поджелудочной железы, что и замыкает «порочный круг» деструкции новых β-клеток.

Значительным прорывом в понимании механизмов деструкции бета-кле- ток поджелудочной железы явились исследования о биологической значимости оксида азота (NO). Оксид азота является относительно нестабильным свободным радикалом, период полужизни которого составляет несколько секунд. Продуктами окисления оксида азота являются нитраты и нитриты. Длительное время о месте образования и биологической функции оксида азота судили косвенно по экспрессии NO-синтазы. Оказалось, что в организме имеется несколько изоформ NO-синтазы, две из которых называются основными (эндотелиальная и нейрональная) и третья изоформа – индуцированная (иNO-синтаза).

Исходным продуктом для образования оксида азота является L-аргинин. Последний под воздействием NO-синтазы превращается в L-цитрулин и оксид азота. В случае взаимодействия L-аргинина с эндотелиальной или нейрональной NO-синтазой образующийся оксид азота участвует в процессах передачи различных сигналов (в нервной и др. системах) или оказывает прямое влияние на тонус периферических сосудов. Уникальной функцией (цитотоксическая и цитостатическая) обладает оксид азота, образующийся под воздействием индуцированной NO-синтазы. Имеется несколько селективных ингибиторов NO-синтаз. Один из них – аминогуанидин практически селективно угнетает иNO-синтазу (в 40 раз сильнее ингибирует иNO-синтазу по сравнению с основными NO-синтазами).

Исследованиями последних лет показано, что именно оксид азота, который образуется в островках и β-клетках поджелудочной железы принимает активное участие в механизмах разрушения и гибели β-клеток, приводя к их

резкому количественному уменьшению и развитию клинического сахарного диабета типа 1. Макрофагам, локализованным в островках поджелудочной железы принадлежит центральная роль в инициации каскада иммунных реакций, приводящих в конечном итоге к аутоиммунной деструкции β-клеток. Активирование макрофагов осуществляется несколькими путями: взаимодействием с липополисахаридами, гамма-интерфероном или фактором некроза опухолей, что сопровождается высвобождением большого количества оксида азота и цитокинов (интерлейкин-1), которые индуцируют экспресcию иNO-синтазы, а последняя в свою очередь оперирует уже непосредственно в β-клетках, способствуя образованию оксида азота из L-аргинина. Образование оксида азота сопровождается значительным повышением нитритов, которые, по мнению многих исследователей, также участвуют в механизмах повреждения β-клеток.

Оксид азота, образуемый макрофагами функционирует как специфическая эффекторная молекула, но может также участвовать в деструкции β-клеток. Однако основное повреждающее значение принадлежит оксиду азота, который образуется непосредственно в β-клетке. Если экспрессия иNO-синтазы в макрофагах и образование ими оксида азота практически не влияет на функцию островка, то экспрессия иNO-синтазы в β-клетках и образование здесь оксида азота полностью угнетает секрецию инсулина.

Экспрессия иNO-синтазы в β-клетках индуцируется Il-1, который связывается с соответствующим рецептором, локализованном на мембране β-клетки. Комплексирование Il-1 со своим рецептором на β-клетке происходит при участии специфического белка – белок антагонист рецептора Il-1 (БАРИ). В регуляцию экспрессии мРНК иNO-синтазы вовлечены транскрипционные регуляторы c-fos, c-jun и ядерный фактор- NF-kB. Установлено также, что ген иNOсинтазы локализуется на 11-й хромосоме в непосредственной близости от полиморфной диабетической области (область гена, кодирующего синтез инсулина), что позволяет предполагать о сопряженности и вовлечении этих двух областей 11-й хромосомы в патогенез сахарного диабета типа 1.

Для защиты островков поджелудочной железы от потенциального повреждения избыточным количеством свободных радикалов кислорода (оксида азота и различных цитокинов), которые образуются в островке при определенных условиях, описанных выше, существует мощная внутриостровковая антиоксидантная защита, которая представлена каталазой, восстановленным глютатионом, супероксиддисмутазой и повышением экспрессии гена белка температурного шока с мол. м. 70kDa и гем оксигеназы. Установлено, что β-клетки островков поджелудочной железы человека более резистентны к повреждающему действию различными алкилирующими веществами (аллоксан,

стрептозотоцин, генотоксинциказин), цитокинами, свободными радикалами кислорода и оксидом азота, по сравнению с островками поджелудочной железы крысы. Индукция NO-синтазы в островках человека наблюдается через несколько дней после одновременного воздействия Il-1 , α-фактора некроза опухолей и γ-интерферона. Оксид азота осуществляет свое деструктивное действие на β-клетки посредством первичного влияния на ДНК, изменяя ее структуру. Повреждение и деструкция β-клеток наблюдается в тех случаях, когда отсутствует релевантное восстановление поврежденных β-клеток или имеется недостаточность защитного антиоксидантного ферментного комплекса, указанного выше, что приводит к развитию сахарного диабета типа 1.

О вовлечении оксида азота в деструкцию β-клеток свидетельствуют и опубликованные работы последних лет. Так, в β-клетках трансгенных мышей, у которых развивается сахарный диабет типа 1, определяется повышенная экспрессия иNOсинтазы или NO синтазы 2-го типа, что является подтверждением избыточного образования оксида азота (T. Takamura et al., 1998) и развития сахарного диабета у этих животных без признаков инсулита. Механизмы активирования иNO-синта- зы изучены M. I. Darville et D. L. Eizirik (1998). В островках поджелудочной железы человека экспрессия иNO-синтазы происходит при обязательном участии Il-1

иγ-интерферона. Указанные цитокины свое активирующее действие на экспрес-

сию NO-синтазы оказывают через взаимодействие с проксимальным связывающим участком ядерного фактора-kB (NK-kB), γ-интерферонактивирующим

участком (GAS) и двух дополнительных интерферонстимулируемых ответных элементов (ISRE). Активированные γ-интерфероном два последних участка (GAS

иISRE) индуцируют в свою очередь транскриптационные факторы Stat 1 и IRF-1, которые в кооперации с NF-kB активируют экспрессию NO-синтазы.

Висследованиях in vitro показано, что экспрессия NO-синтазы, которая активируется цитокинами и различными эндотоксинами, угнетается дексаметазоном и инсулином (S. Bedard et al., 1998), что может иметь большое практи-

ческое значение в профилактике сахарного диабета типа 1.

Помимо оксида азота значительное место в механизмах деструкции β-кле- ток отводится простагландинам островка поджелудочной железы. Инфильтрация островка лимфоцитами и макрофагами (инсулит) постоянно встречается на самых ранних этапах развития диабета. Клеточные элементы, участвующие в «инсулите» индуцируют экспрессию цитокинов (Il-1 и др.), которые в свою очередь способствуют как экспрессии иNO-cинтазы и последующему образованию свободно-радикального соединения, которым является оксид азота, так и циклооксигеназы, ответственной за биосинтез из арахидоновой кис-

лоты провоспалительных простагландинов, усиливающих инсулит и приводящих вместе с оксидом азота к аутоиммунной деструкции β-клеток.