Sbornik-2014

Из таблицы следует, что оперативность и достоверность получения данных при ВСР являются актуальными для большинства областей применения метода.

Основные усилия разработчиков программно-технических средств были направлены на сокращение массогабаритных показателей, расширение возможностей по хранению, обработке, поиску и документированию показателей. Вместе с тем, сама процедура определения показателей КИГ осталась без изменения: предполагается проведение 100 (до 800) измерений периодов сердечных сокращений при трех-пяти кратном повторении. При этом время измерения остается достаточно большим – от 10...15 минут до часа, что во многом ограничивает использование метода, а часто просто исключает его из рассмотрения (например, области 5, 9, 10, 13, 14, 15).

Целью исследований является сокращение времени, необходимого определения показателей КИГ при сохранении высокой достоверности.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:

-разработать вариант представления данных о 100 (800)

-выявить закономерность между значениями известных статистических показателей и оценкой вегетативного статуса;

-подтвердить достоверность вычисления известных статистических показателей на основе сокращенного массива кардиоинтервалов;

-реализовать указанную процедуру на имеющихся программноаппаратных средствах.

Статистическая обработка более 500 массивов по 100 R-R интервалов позволила определить области в выбранных координатах статистических моментов, соответствующие различным вегетативным статусам, графически выделить ваготонию и нормотонию и симпатикотонию (рис. 1).

1

1

2

2

131

3

3

Сокращение количества измерений до предельно допустимого уровня достоверности проводилось на основе дополнительной обработки данных КИГ и моделирования сходимости значений математического ожидания m, дисперсии и эксцесса при различных объемах выборок. Снижение достоверности измерений не более чем на 2% позволяет сократить количество требуемых кардиоинтервалов (время измерения) в 3- 5 раз у практически здоровых пациентов.

Выводы:

Определены области применения КИГ в которых оперативность измерения является наиболее важным требованием.

Использование статистических моментов при оценке показателей КИГ позволяет существенно повысить оперативность диагностики при сохранении достоверности получаемых результатов.

Список литературы:

1.Р.М.Баевский, Г.Г.Иванов, Г.В.Рябыкина, Современное состояние исследований по вариабельности сердечного ритма в России (по материалам Международного симпозиума "Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий", М.,1999).

2.Е.А. Березный, А.М.Рубин, Г.А.Утехин, Практическая кардиоритмография, НПП «Нео», Сантк-Петербург,2005.

132

ЗАКОНОМЕРНОСТИ РЕАЛИЗАЦИИ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА СТАТИНОВ У БОЛЬНЫХ

ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

Корнилов А.А., Филиппенко Н.Г., Лунева Ю.В., Безуглова Е.И., Барт Ю.И.

Курский государственный медицинский университет Кафедра клинической фармакологии

Важнейшим фактором риска развития и прогрессирования заболеваний, связанных с атеросклерозом, служат нарушения липидного обмена. Последствия атеросклероза приводят к высокой смертности от ишемической болезни сердца (ИБС). По данным Европейского кардиологического общества, наивысшая смертность от ИБС среди всех европейских стран наблюдается в России. Международные эпидемиологические и проспективные исследования, в частности, Фремингемское, показали, что риск возникновения ИБС в популяции закономерно возрастает с повышением сывороточных уровней атерогенных фракций липидов.

Последние годы знаменуются заметными успехами в понимании патогенеза атеросклероза и в разработке методов коррекции нарушений липидного спектра крови. Достигнутый прогресс в немалой степени связан с внедрением в клиническую практику гиполипидемических препаратов, относящихся к группе статинов - по механизму действия являющихся ингибиторами ГМГ - КоА редуктазы. Сегодня на фармацевтическом рынке представлено несколько поколений статинов. Они различаются не только по химической структуре, гидрофильности и метаболизму, но и по эффективности снижения атерогенных липидов и влиянию на антиатерогенные фракции.

Принимая решение о назначении того или иного препарата, влияющего на липидный обмен, врач должен ответить на два основных вопроса – насколько безопасно проводимое лечение для больного и какой гиполипидемический эффект прогнозируется при длительном лечении.

Очевидно, что в различии фармакологического ответа на статины лежат индивидуальные особенности фармакокинетики и фармакодинамики конкретных препаратов. Наиболее перспективным направлением для оценки скорости метаболизма лекарственных средств является применение так называемых «метаболических маркеров», по скорости биотрансформации которых можно судить об активности окислительных процессов в отношении других лекарственных препаратов с участием тех же ферментов.

Вопрос о прогнозировании гиполипидемического эффекта и определении факторов, влияющих на эффективность лечения, помогает решить метод нейронных сетей (НС). Нейросетевые технологии являются хорошим дополнением к традиционным статистическим методам, они

133

помогают более аккуратно построить прогноз эффекта лечения. НС позволяют на основании определенного набора биохимических параметров оценивать вероятность прогнозирования гиполипидемического эффекта, а также определять влияние эндогенных и экзогенных факторов на степень эффективности гиполипидемической коррекции.

Целью исследования явилось прогнозирование фармакотерапии ИБС у больных с изолированной гиперхолестеринемией с учетом значимости факторов-предикторов с помощью нейросетевых технологий и оптимизация гиполипидемического эффекта с учетом фенотипа окисления.

Задачи исследования:

Произвести прогнозирование эффективности симвастатина, аторвастатина и розувастатина у больных ИБС с изолированной гиперхолестеринемией с помощью нейросетевого анализатора;

Определить значимость экзогенных и эндогенных факторовпредикторов в реализации гиполипидемического эффекта используемых препаратов;

Изучить клиническую эффективность симвастатина, аторвастатина и розувастатина у больных ИБС с гиперлипидемией в зависимости от скорости окислительного метаболизма, определенной по фармакокинетическим параметрам биотрансформации препарата-маркера эуфиллина.

Материалы и методы исследования. В исследование было включено 106 мужчин в возрасте от 41 до 59 лет (56,1 6,9) с ИБС и первичной изолированной гиперхолестеринемией (ГХС).

В рамках клинического обследования выполнены:

1.Стандартный опрос. При проведении опроса регистрировали данные о социально-демографическом статусе пациента, анализировались также привычки к курению, употреблению алкоголя.

2.Определение систолической артериальной гипертензии. Для верифицирования использовали критерии (ВНОК, 2010; Европейское общество кардиологов, 2013).

3.Исследование антропометрических данных (рост, масса тела).

4.Регистрация ЭКГ (в покое, в 12 стандартных отведениях), велоэргометрия.

5.Биохимический анализ крови (ХС, ТГ, холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), АСТ, АЛТ).

6.Скорость окислительных процессов устанавливали путем определения в течение суток эуфиллина в слюне через 2,4,6,8,12 и 24 часа после его перорального приема с последующим расчетом фармакокинетических параметров препарата. Фенотип окисления оценивали по периоду полуэлиминации эуфиллина (аминофиллина). Установлены следующие границы фенотипических групп: t1/2 меньше 9 часов – «быстрые», t1/2 - 9-15 час – «медленные», более 15 часов – «очень медленные» метаболизаторы соответственно.

134

5.Обработка статистических данных с использованием пакета Open

Office.

6.Применение нейросетевого анализатора Neuro Pro 0.25.

гиполипидемических препаратов в коррекции ГЛП согласно рандомизации были сформированы группы лиц с фармакологическим вмешательством, сопоставимые между собой по стратификационным признакам. Пациенты получали симвастатин, аторвастатин, розувастатин в качестве гиполипидемических препаратов. Исследование проводилось простым, рандомизированным, слепым, перекрестным методом согласно следующему протоколу:

1. В течение 4 недель наблюдения проводилась фармакотерапия ИБС согласно стандартам лечения стенокардии и гиполипидемическая диетотерапия с ограничением продуктов, способствующих повышению содержания ХС и ТГ - (начало диеты - I точка; 4 недели диеты – II точка). Недостаточная эффективность гиполипидемической диеты являлась поводом для продолжения сроков воздействия диетой и проведения на ее фоне фармакотерапии. Рандомизация больных проводилась на первом этапе по таблицам случайных чисел для определения первично назначаемого препарата.

2.Терапия начиналась одним из выбранных статинов в суточной дозе 20 мг для симвастатина, 10 мг для аторвастатина и 10 мг для розувастатина и осуществлялась в течение 4 недель (III точка) и продолжалась до 8 недель (IV точка).

3.Через 4 и 8 недель (V точка и VI точки соответственно) после отмены фармакотерапии осуществлялся контроль за клиническим и биохимическим статусом пациентов.

Результаты и обсуждение. По результатам исследования состояния липид – транспортной системы было проведено обучение искусственных нейронных сетей по общепринятой методике для последующего прогнозирования. С помощью нейросетевого анализатора Neuro Pro 0.25 было осуществлено прогнозирование гипохолестеринемического эффекта симвастатина, аторвастатина и розувастатина у больных ИБС с изолированной ГХС по различным выходным параметрам нейросети.

В группе пациентов, принимавших симвастатин, снижение уровня ХС на 11% прогнозировалось у 13,7% больных, а не менее 21% (р<0,05) -

у22,1% больных по выходному параметру нейросети «ХС», в то время как по выходному параметру нейросети «холестерин липопротеидов низкой

плотности (ЛНП)» прогнозировался наименьший гипохолестеринемический эффект - 4% у 7,5% больных, а наибольший -

22% (р<0,05) у 18,2% больных.

При оценке прогноза нейросети по выходному параметру «атерогенный индекс (АИ)» гипоатерогенный эффект прогнозировался

135

следующим образом: наименьший эффект – снижение индекса атерогенности на 20% прогнозировался у 22,2% пациентов (р<0,05), максимальный – свыше 31% - у 31,4% пациентов (р<0,05).

В группе пациентов, принимавших аторвастатин, снижение уровня ХС на 14% прогнозировалось у 10,2% больных, не менее 20% (р<0,05) - у 20,7% больных, не менее 25% – у 24,2% пациентов по выходному параметру нейросети «ХС», в то время как по выходному параметру

свыше 35% (р<0,05) - у 24,9% больных (р<0,05).

При оценке прогноза нейросети по выходному параметру «АИ» гипоатерогенный эффект аторвастатина прогнозировался следующим образом: наименьший эффект – снижение индекса атерогенности на 23% прогнозировался у 18,7% пациентов (р<0,05), более 41% - у 37,8% пациентов (р<0,05).

В группе пациентов, принимавших розувастатин, снижение уровня ХС на 14% прогнозировалось у 15,3% больных, а свыше 33% (р<0,05) - у 41,3% больных по выходному параметру нейросети «ХС», в то время как

При оценке прогноза нейросети по выходному параметру «АИ» гипоатерогенный эффект розувастатина прогнозировался следующим образом: наименьший эффект – снижение индекса атерогенности на 18,9% прогнозировался у 21,0% пациентов (р<0,05), на 55% и более - у 60,0% пациентов (р<0,05).

Результаты нейросетевого анализа показали значимо большую вероятность успешности фармакотерапии розувастатином по сравнению с аторвастатином и симвастатином (р<0,05), и аторвастатином по сравнению

ссимвастатином (р<0,05), что согласуется с данными рандомизированных клинических исследований, в которых указывается, что вероятность достижения целевых уровней липидного спектра при приеме статинов различных поколений возрастает от поколения к поколению.

После сопоставления эффективности статинов у больных ИБС с изолированной гиперхолестеринемией, представлялось интересным исследовать возможность дифференцированного подхода к выбору средств для коррекции нарушений липид-транспортной системы в зависимости от наличия факторов риска.

После завершения 2-х месячного курса лечения статинами также проводилось сопоставление эффективности гиполипидемической терапии

сисходными показателями окисления маркерного препарата эуфиллина (аминофиллина).

Проведенный анализ показал четкое преобладание доли больных с отсутствием или недостаточным гипохолестеринемическим эффектом

136

среди «быстрых» окислителей по сравнению с «медленными». Прием аторвастатина в группе «быстрых» окислителей в дозе 10 мг вызывал частичный эффект у 46 % больных и полный - у 51%, отсутствие эффекта наблюдалось у 4 % больных. У пациентов, получавших симвастатин в дозе 20 мг, препарат вызвал частичный эффект в 60% случаев, полный - в 29%, отсутствовал эффект у 11% обследованных. Гиполипидемическая терапия оказалась более эффективной у пациентов с «медленным» и «очень медленным» фенотипом окисления. У таких больных полного эффекта удалось достигнуть в 70% и в 72% случаев соответственно.

Анализ степени снижения ХС в группе вмешательства симвастатином подтвердил вышеуказанную тенденцию. Снижение общего ХС в группе «медленных» окислителей достоверно превышало аналогичный показатель в группах с высокой скоростью окислительных процессов и составило 21,7 % у «быстрых» и 26,2% и 31,4% соответственно у «медленных» и «очень медленных» окислителей. Терапия симвастатином вызывала снижение общего ХС на 15,4% у «быстрых», 20,7% и 22,5% - у «медленных» и «очень медленных» окислителей соответственно.

При анализе степени снижения общего ХС в процентах от исходного уровня установлено практически одинаковое снижение у всех пациентов, получающих розувастатин в дозе 10 мг в сутки. Для «быстрых», «медленных» и «очень медленных» метаболизаторов снижение составило соответственно 37%, 36% и 37,6% соответственно. В распределении больных по достижению гиполипидемического эффекта не наблюдалось какой - либо закономерной тенденции. В группе с «быстрым» типом окисления полный эффект был достигнут у 82% пациентов, частичный - у 18%, отсутствия эффекта не наблюдалось. В группе «медленных» окислителей полный эффект достигнут в 77% случаев, неполный - в 23%. Пациенты с «очень медленным» фенотипом окисления, достигшие полного эффекта, составили 79% случаев, неполного - 21%.

Таким образом, в этой части исследования выявлены различия в гиполипидемической активности аторвастатина и симвастатина у пациентов с ИБС. Существуют исследования, продемонстрировавшие ассоциацию между носительством различных аллельных вариантов цитохрома P450 CYP3A4, метаболизирующего симва- и аторвастатин, и выраженностью эффекта статинов: их результаты свидетельствуют о существовании аналогичных межиндивдуальных различий в фармакологическом ответе на гиполипидемическую терапию. Можно сделать заключение о том, что скорость окислительного метаболизма является одним из факторов, обусловливающих степень гипохолестеринемического эффекта симвастатина и аторвастатина. Что касается розувастатина, то степень снижения общего холестерина в нашем исследовании не зависела от скорости окислительной биотрансформации, что вполне объясняется особенностями фармакокинетики розувастатина,

137

который, согласно данным литературы, метаболизируется печеночными ферментами лишь в незначительной степени.

138

ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ЦИТОПРОТЕКТОРОМ «МЕКСИКОР» И ТРАДИЦИОННОЙ АНТИАНГИНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Коробова В.Н., Алименко Ю.Н., Михин В.П.

Курский государственный медицинский университет Кафедра внутренних болезней №2

Инфаркт миокарда является одной из самых распространѐнных причин смертности и инвалидизации как в России, так и за рубежом. В последние годы отмечается рост заболеваемости инфарктом миокарда, особенно у лиц молодого и среднего возраста. Несмотря на повсеместное снижение госпитальной летальности от инфаркта миокарда, общая смертность от этого заболевания до сих пор остаѐтся высокой, достигая 3050% от общего числа заболевших. Проблема совершенствования фармакотерапии острого коронарного синдрома продолжает оставаться одной из наиболее актуальных задач современной кардиологии. В связи, с чем большой интерес вызывает перспектива использования кардиопротекторных препаратов, которые позволяют улучшить переносимость ишемии кардиомиоцитами и ускорить восстановление физиологической активности поврежденного миокарда. Мексикор, по предварительным экспериментальным и клиническим данным, способен как инактивировать процессы ПОЛ, так и уменьшать потребность ишемизированного миокарда в кислороде за счет активации сукцинатдегидрогеназного пути окисления глюкозы, не вызывая накопления жирных кислот в цитоплазме и митохондриях. Целью исследовательской работы явилось изучение показателей систолической функции левого желудочка (ЛЖ) у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) на фоне лечения цитопротектором мексикор и традиционной антиангинальной терапии.

Материалы и методы исследования. Обследовано 2 рандомизированные группы по 25 человек (исследуемая и контроль) в возрасте от 40 до 70 лет (в среднем 53,7±2,8 лет) с ОИМ. ОИМ верифицировался на основании повышения концентрации креатинфосфокиназы – МВ (КФК-МВ), наличия типической клинической картины и соответствующих изменений ЭКГ. Из исследования исключались больные с проведѐнным тромболизисом. Тематическое обследование больных включало общий осмотр с оценкой физикальных данных (ЧСС, АД), суточное холтеровское мониторирование ЭКГ, допплер-эхокардиографию с определением систолической функции левого желудочка (ЛЖ) и параметров внутрисердечной гемодинамики, которые проводились на 1-ые, 3-ие, 7-ые, 14-ые и 21-ые сутки ИМ, а также статистическую обработку. Систолическая функция оценивалась по

139

фракции выброса (%EF), ударному индексу (УИ), систолическому индексу (СИ). Медикаментозное лечение больных контрольной группы включало: нитраты, наркотические и ненаркотические анальгетики, -блокаторы, иАПФ, статины и антиагреганты. Лечение исследуемой группы дополнялось препаратом Мексикор, который вводился первые 2 недели парентерально, с переходом на пероральный приѐм в течение 2 последующих недель в дозе 6-9 мг/кг/сут. (в среднем 7,5 мг/кг/сут.).

Результаты. Оценка исходных параметров систолической функции левого желудочка, показала наличие низкой фракции выброса (EF), невысокого ударного индекса (УИ) и сердечного индекса (СИ) (см. табл.1).

Таблица 1 Исходные значения параметров систолической функции левого желудочка

у больных ОИМ перед началом терапии (M m); n1=25, n2=25

Примечание: 1. * - р<0,05 ( в сравнении с параметром до лечения в 1 сутки ИМ)

2. n1 и n2 - количество больных в контрольной и исследуемой группах.

На фоне лечения фракция выброса достоверно увеличилась к 14-м суткам ИМ и в группе «контроль», и в группе «Мексикор», соответственно на 11% и 26% (см. табл.2). В обеих группах наблюдалось увеличение УИ в период с 3-х по 7-е сутки ИМ, соответственно на 34% и 21% . СИ при лечении Мексикором также возрастал в период с 7 по 14 сутки ИМ (17,3%), в группе сравнения достоверных изменений указанного параметра выявлено не было (см. табл. 2).

Таблица 2

Показатели центральной гемодинамики у больных ОИМ на фоне терапии мексикором в сочетании с традиционной терапией (M m); n1=25, n2=25