Sbornik-2014

ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА НА ИЗМЕНЕНИЕ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ

ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТРОМ ВОСПАЛЕНИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рагулина В.А., Рыжикова Г.Н., Антонова А.Е., Нужная К.П., Семѐнова А.А.

Курский государственный медицинский университет Кафедра биологической химии

Введение. Острый панкреатит (ОП) - одна из наиболее актуальных проблем современной хирургии, с неизменно высокой степенью летальности при его осложнѐнных формах. В основе его синдром системной воспалительной реакции (патогенетическая и клиникофизиологическая основа различных патологических процессов), характеризуемый как трудно контролируемая гиперэргическая реакция организма на повреждение поджелудочной железы, сопровождается быстрым выделением медиаторов воспалительной реакции, активацией процессов перекисного окисления липидов и вовлечением в патологический процесс клеток иммунной системы (Шабанов В.В.).

При этом, в последствии развивается вторичный иммунодефицит, который является причиной гнойного абсцесса поджелудочной железы. Для лечения панкреатита необходимо применение фармакологических препаратов на всех этапах развития ОП (Багненко С.Ф.). Поэтому разрабатывают новые лекарственные препараты, которые обладают антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами.

Для того, чтобы приступить к клиническим исследованиям препарата, необходимо провести доклинические исследования. Их анализ очень важен для оценки вероятности развития и характера побочных эффектов, расчѐта стартовой дозы для изучения свойств препарата у человека. В настоящее время существует множество способов моделирования ОП у крыс, однако, патогенез заболевания у крыс и у людей различен. В связи с этим, авторы отдают предпочтение комбинированным моделям, учитывающим сразу несколько звеньев патогенеза – создание протоковой гипертензии и стимуляция секреции поджелудочной железы (Алехин С.А., Назаренко Д.П., Емельянов Р.А.). На основании этих данных и была выполнена данная работа.

Интерес авторов привлекают препараты - производные 3- гидроксипиридина (3-ГП). Некоторые авторы указывают на их иммунокорригирующую эффективность при патологии печени, основываясь на антиоксидантных и мембраностабилизирующих свойств некоторых производных 3-ГП (Авдеева Е.В. , Конопля А.И., Сернов Л.Н.). Это дает основание предполагать иммуномодулирующие эффекты производных 3-ГП в условиях острого панкреатита, важным

221

патогенетическим звеном в развитии и течении которого, являются вторичный иммунодефицит и окислительный стресс.

Цель – оценка иммуномодулирующих и антиоксидантных эффектов некоторых производных 3-гидроксипиридина при остром экспериментальном панкреатите.

Материалы и методы исследования. Было взято 118 здоровых половозрелых крыс, массой 150-200 г. Животные прошли карантинный режим вивария Курского государственного медицинского университета и не имели внешних признаков каких-либо заболеваний. Все исследования проводили в одно и то же время суток: с 8 до 12 ч. Были соблюдены принципы, изложенные в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (г. Страсбург, Франция, 1986) и в правилах лабораторной практики РФ (приказ МЗ РФ

№267 от 19.06.2003 г.).

Впроцессе проведения экспериментальных мероприятий осуществлялись следующие действия: производные 3-гидроксипиридина вводили пятикратно, с интервалом в сутки, внутрибрюшинно в экспериментально подобранных дозах: ХС-9 – 35 мг/кг, этоксидол – 50 мг/кг. В качестве препарата сравнения использовали производное оксипиридина – мексидол, который вводили внутрибрюшинно, в дозе 50 мг/кг, так же, как исследуемые соединения.

Экспериментальный острый панкреатит (ЭОП) моделировали путем перевязки протоков поджелудочной железы с последующим подкожным введением прозерина (Алехин С.А., Назаренко Д.П., Емельянов Р.А.).

Крыс иммунизировали эритроцитами барана (ЭБ) однократно, внутрибрюшинно в дозе 108 клеток на 1 кг массы тела. Через 5 суток после этого определяли выраженность гуморального иммунного ответа (ГИО) по количеству иммунных антителообразующих клеток (АОК) в селезенке (Зауэр Х.). О выраженности гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) на ЭБ судили по разнице масс (РМ) регионарного и контрлатерального лимфатических узлов через сутки после введения разрешающей дозы ЭБ (на 6-е сутки после сенсибилизации ЭБ) (Федосеева Т.В., Порядин Л.В., Ковальчук Л.В.). Иммунизацию или сенсибилизацию животных ЭБ проводили соответственно за 5 и 6 суток до выведения животных из эксперимента. Фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови оценивалась по фагоцитарному показателю (ФП), фагоцитарному числу (ФЧ) и индексу активности фагоцитоза (ИАФ) (Медведев А.Н., Чаленко В.В.). Кислородзависимую активность оценивали фотометрически в реакции восстановления нитросинего тетразолия по показателям оптической плотности (mOD) в НСТ сп. (спонтанный НСТтест), НСТ ст. нз (стимулированный неопсонизированным зимозаном НСТ-тест), НСТ ст. оз (стимулированный опсонизированным зимозаном НСТ-тест) и вычисляли коэффициенты функционального резерва – КАо (отношение опсонизированного НСТ-теста к спонтанной реакции), КАн

222

(отношение неопсонизированного НСТ-теста к спонтанной реакции) и КО (соотношение опсонизированного и неопсонизированного НСТ-теста) (Щербаков В.И.). Статистическую обработку результатов исследования проводили при помощи параметрического коэффициента Стьюдента и непараметрических критериев Вилкоксона-Манна и Уитни (Гублер Е.В., Генкин А.А.). Статистически значимыми считали различия с p<0,05.

Результаты. Ранее было установлено, что максимальная иммуносупрессия при ЭОП наблюдается на 5-7 сутки моделирования острого панкреатита, как в отношении показателей, которые характеризуют формирование гуморального и клеточного иммунитета, так и в отношении функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов (Анишева Т.Н., Конопля Н.А.). Вследствие этого животные выводились из опыта на 7 сутки после моделирования ОП.

При изучении показателей, характеризующих формирование гуморальной и клеточной форм иммунного ответа, фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови у крыс через 7 суток. После введения препарата экспериментальной группе животных проводили изолированную лапаротомию. Результатами которой явилось то, что ни один из показателей статистически не отличался от данных группы контрольных животных (табл. 1).

Спустя 7 суток по окончании развития ЭОП у животных было выявлено снижение количества иммунных АОК в селезенке, РМ регионарного и контралатерального лимфатических узлов и фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови (снижение ФП, ФЧ и ИАФ). Введение мексидола, этоксидола и соединения ХС-9 нормализовало формирование ГИО и ГЗТ на ЭБ. Этоксидол и мексидол корригировали, а соединение ХС-9 – нормализовало фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови (табл. 1).

Таблица 1 Показатели гуморального, клеточного иммунитета

и фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови у крыс с экспериментальным острым панкреатитом при использовании экспериментальных препаратов (M±m).

223

Примечание: во всех представленных таблицах * - p<0,05; цифра рядом со звездочкой означает, по отношению к какой группе значение достоверно отличается.

Исследование кислородзависимых механизмов активности нейтрофилов периферической крови крыс, подвергнутых изолированной лапаротомии, не обнаружило изменений по сравнению с контрольной группой. В группе животных с ЭОП выявлен факт снижения метаболической активности гранулоцитов. Скорее всего, это связано с массивной миграцией в пораженный орган активных клеток, в ответ на выделение большого количества медиаторов воспаления, в результате этого количество полиморфноядерных лейкоцитов в периферическом кровеносном русле обедняется. Введение мексидола и этоксидола корригирует, а соединения ХС-9 - нормализует показатели кислородзависимой активности нейтрофилов периферической крови (табл.

2).

Таблица 2

Показатели кислородзависимой активности нейтрофилов периферической крови при ЭОП при введении производных

3-ГП (M±m).

Всѐ выше сказанное свидетельствует о том, что эффективность препаратов-производных 3-ГП в изменении формирования гуморальной и клеточной форм иммунитета и функциональной активности нейтрофилов периферической крови высока, причем мексидол и этоксидол примерно одинаковы по эффективности, а максимальные фармакологические эффекты наблюдались у соединения ХС-9.

224

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ПАНТОКАЛЬЦИН ПРИ ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ И ГИПЕРАКТИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ У ДЕТЕЙ

Разинькова Н.С., Хмелевская И.Г., Жизневская И.И., Богомазов А.Д.

Курский государственный медицинский университет Кафедра педиатрии

Расстройства поведения у детей или синдром дефицита внимания и гиперактивного поведения у детей (СДВГ) – очень часто встречающееся заболевание (до 15 % среди другой неврологической патологии у детей). Учитывая выборку по половой принадлежности, широко распространено преимущественно у мальчиков младшего школьного возраста. Причем, для мальчиков в большей степени, чем для девочек характерно сочетание таких симптомов как дефицит внимания и гиперактивности.

Под наблюдением находилось 46 мальчиков в возрасте от 8 до 11 лет, которым был установлен диагноз синдрома дефицита внимания и гиперактивного поведения. На фоне предшествующей терапии сосудистыми, ноотропными препаратами отсутствовал клинически значимый положительный эффект (терапия проводилась за три месяца до начала данного исследования).

Критерии включения:

1.Дети с СДВГ в возрасте от 8 до 11 лет (мальчики).

2.Имеющаяся у пациента симптоматика соответствует диагностическим критериям DSM-IV (синдрома дефицита внимания и гиперактивного поведения).

3.Симптомы постоянно сохраняются на протяжении, как минимум, 6 месяцев в такой степени выраженности, которая свидетельствует о плохой адаптации ребенка.

4.Недостаточная адаптация проявляется в различных ситуациях и видах окружающей обстановки (дома и в школе или дошкольном учреждении), несмотря на соответствие уровня общего уровня интеллектуального развития ребенка нормальным возрастным показателям.

5.Согласие родителей и самого ребенка на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования:

1.Возраст детей менее 8 и старше 12 лет.

2.Наличие выраженных очаговых неврологических симптомов и/или

признаков внутричерепной гипертензии.

3.Значительное снижение зрения и слуха.

4.Наличие в анамнезе тяжелых нейроинфекций (менингита, энцефалита), эпилептических приступов.

5.Присутствие симптомов хронических соматических заболеваний, анемии, эндокринных заболеваний (в частности, гипер– и гипотиреоза, сахарного диабета).

225

6.Психические нарушения, обусловленные умственной отсталостью, аутизмом, аффективными расстройствами, психопатией, шизофренией.

7.Сложности семейной обстановки, как основная причина имеющихся у ребенка нарушений поведения и трудностей обучения (конфликты между родителями, частые наказания, гиперопека и т.д.).

8.Применение на протяжении трех месяцев, предшествовавших настоящему исследованию, каких–либо психотропных препаратов (седативных, ноотропных, антидепрессантов и др.).

Ретроспективный анамнез заболевания позволил выявить следующие причины отсутствия эффекта от лечения: позднее обращение за медицинской помощью – 11 %, неадекватное лечение (один курс в год, отсутствие комплексной терапии и преемственности между стационаром и поликлиникой и др.) – 48 %, социальные причины (невнимание родителей

кздоровью своего ребенка, их неподготовленность к семейной жизни, конфликты в школе, в детском коллективе) – 22 %, сочетание многих причин – 19 %.

У всех детей отмечался отягощенный перинатальный анамнез в виде осложненного течения беременности и родов, а также проявления внутриутробной гипоксии.

В неврологическом статусе, кроме нарушения поведения и внимания, были выявлены мозжечковые симптомы в виде легкой атаксии,

экстрапирамидные расстройства, пирамидные нарушения в виде оживления сухожильных рефлексов, симптомы периферической

резидуально-органическом поражении ц.н.с. Кроме типичных жалоб на повышенную активность, импульсивность, забывчивость, нам удалось выявить у больных головную боль, боль в области шеи, метеозависимость.

При инструментальном исследовании обнаружены изменения при электроэнцефалографии (ЭЭГ), у 30 % – в виде снижения порога судорожной готовности, у 15% зарегистрирована пароксизмальная активность (гиперсинхронные волны дельта- и тета-диапазона), у 55%– раздражение диэнцефально-мезенцефально-стволовых структур. Причем, обращал на себя внимание факт отсутствия нормальной возрастной биоэлектрической активности коры головного мозга исключительно у всех детей.

На реоэнцефалограмме (РЭГ) практически у всех детей (94%) при достаточном кровенаполнении по обоим бассейнам констатирована дистония сосудов головного мозга с нарушением оттока по одному или обоим бассейнам. По показаниям 13 (25%) детям разного возраста выполнена рентгенография шейного отдела позвоночника. При этом выявлены признаки натальной шейной травмы в виде лестничной деформации позвонков, сглаженности шейного лордоза. При внешнем

226

осмотре у этих детей обнаружена гипотрофия мышц плечевого пояса, крыловидные лопатки, снижение мышечной силы в руках.

Все 46 детей получали препарат пантокальцин в дозировке 0, 25 г три раза в сутки в течение 6 мес., контрольную группу составили 34 ребенка, получавшие другие ноотропные препараты. Для сравнения эффективности терапии были выбраны три основные жалобы: гиперактивность, импульсивность, дефицит внимания. По окончании курса лечения в группе пантокальцина положительные результаты наблюдались в среднем у 42%, а в контрольной группе у 22% детей. Положительным результатом считалось уменьшение степени выраженности симптомов. После курса лечения пантокальцином равномерно уменьшалась выраженность всех трех ведущих симптомов СДВГ, отмечалось улучшение кровотока в бассейнах позвоночных и сонных артерий (85%), а также у 65% детей опытной группы отмечалось улучшение биоэлектрической активности по данным ЭЭГ в виде уменьшения соотношения тета и бета ритма, при этом увеличивалось увеличение мощности альфа ритма в затылочной области. Положительное действие пантокальцина проявлялось в улучшении характеристик поведения, моторики, внимания и памяти. Побочного действия препарата пантокальцин ни в одном случае обнаружено не было. Установлено, что наиболее выраженный положительный эффект пантокальцина отмечается при длительном применении в течение 6 месяцев.

Учитывая основные механизмы генеза СДВГ, следует отметить, что применение пантокальцина, как одного из наиболее эффективных препаратов ноотропного ряда, благотворно влияющего на недостаточно сформированные у пациентов с данным диагнозом высшие психические и двигательные функции, имеет особенно важное значение в детском возрасте, когда процессы морфофункционального развития ЦНС продолжаются, велики ее пластичность и резервные возможности.

Список литературы:

1.Журба Л.С., О.В.Тимонина, Т.Н.Строганова, И.Н.Посикера. Клинико–генетические, ультразвуковые и электроэнцефалографические исследования синдрома гипервозбудимости центральной нервной системы у детей раннего возраста. Москва, Министерство Здравоохранения РФ, 2001, 27 с.

2.Заваденко Н.Н. Как понять ребенка: дети с гиперактивностью и дефицитом внимания. Москва, 2000, 112 с.

3.Заваденко Н.Н., Суворинова Н.Ю., Григорьева Н.В. Гиперактивность с дефицитом внимания у детей: современные подходы к фармакотерапии. Психиатрия и психофармакотерапия, 2000, том 2, № 2, с.

59–62

4.Кемалов А.И., Заваденко Н.Н., Петрухин А.С. Применение Инстенона в ленчении последствий закрытой черепно–мозговой травмы у детей. Педиатрия и детская хируртгия Казахстана, 2000, № 3, с.52–56

227

5.Корсакова Н.К., Микадзе Ю.В., Балашова Е.Ю. Неуспевающие дети: нейропсихологическая диагностика трудностей в обучении младших школьников. Москва, 1997, 123 с.

6.Котов С.В., Исакова Е.В., Лобов М.А. и соавт. Комплексная терапия хронической ишемии мозга. Москва, 2001, 96 с.

7.Международная классификация болезней (10–й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств.– Санкт– Петербург, 1994.– 300 с.

8.Равич–Щербо И.В., Марютина Т.М., Григоренко Е.К. Психогенетика. Москва, 1999, 447 с.

9.Симерницкая Э.Г. Нейропсихологическая методика экспресс– диагностики «Лурия–90». Москва, 1991, 48 с.

10.Филимоненко Ю., Тимофеев В. Руководство к методике исследования интеллекта у детей Д.Векслера.– Санкт–Петербург, 1993.– 57 с.

11.Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. Дисциркуляторная энцефалопатия. Москва, 2001, 32 с.

12.Denckla M.B. Revised neurological examination for subtle signs. Psychopharm. Bull., 1985, Vol.21, p.773–789

13.Gaddes W.H., Edgell D. Learning disabilities and brain function. A neuropsychological approach. New York et al, 1994, 3rd ed., 594

228

НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ КОМБИНИРОВАННОЙ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

У БОЛЬНЫХ ПОЛУШАРНЫМ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ

Разумеенко Ю.А., Ласков В.Б., Поветкин С.В., Корнилов А.А.

Курский государственный медицинский университет Кафедра неврологии и нейрохирургии Кафедра клинической фармакологии

Введение. Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и наиболее частый их вариант – ишемический инсульт (ИИ) - основная причина стойкой инвалидизации. Так, около 80 % больных, перенесших ИИ, имеют ограниченную трудоспособность, из них 10% становятся тяжелыми инвалидами и нуждаются в посторонней помощи. ОНМК приводят к наиболее тяжелым поражениям центральной нервной системы; ежегодно в мире их переносят до 6 млн человек, а в России - свыше 400 тыс.

Подходы к лечению острых нарушений мозгового кровообращения в в качестве одного из основных направлений предусматривают нейропротекцию. Условно выделяют два вида нейропротекции: первичную и вторичную. Первичная направлена на прерывание быстрых механизмов глутамат-кальциевого каскада. Вторичная нейропротекция направлена на прерывание механизмов апоптоза, начинается спустя 3–6 часов после развития ИИ и продолжается минимум 7–10 дней [4, 5]. Стандартом специализированной медицинской помощи при ИИ в качестве нейропротекторов предусмотрено использование различных препаратов: глицина, метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил- пролина, полипептидов коры головного мозга скота, холина альфосцерата, цитиколина и этилметилгидроксипиридина сукцината, однако эффективность их различных сочетаний и влияние этих сочетаний на динамику неврологического дефицита окончательно не изучена.

Цель исследования: оценить эффективность нейропротективной терапии в остром периоде полушарного ИИ по шкале NIHHS.

Материалы и методы. Обследовано 90 больных ишемическим полушарным инсультом на базе неврологического отделения для больных с острым нарушением мозгового кровообращения Регионального сосудистого центра (РСЦ) г. Курска. Возраст - от 25 до 78 лет, гендерный состав: 39 женщин и 51 мужчина. На проведение исследования получено разрешение Регионального этического комитета при Курском государственном медицинском университете.

Критерии включения: впервые возникший ИИ; острейший период ИИ давностью до 48 часов; подтверждение ишемического характера и полушарной локализации очага при спиральной компьютерной томографии.

229

Критерии исключения: течение ИИ по типу транзиторной ишемической атаки; наличие перенесенного инсульта в анамнезе; геморрагический характер инсульта; давность инсульта свыше 48 часов; индивидуальная непереносимость используемых препаратов; беременность и лактация; сахарный диабет; инфаркт миокарда; другие неврологические и соматические заболевания в стадии декомпенсации.

Обследованный контингент методом случайной выборки был разделены на 3 равные по численному и гендерному составу группы. Представители всех групп получали стандартизованную терапию согласно Протоколу ведения пациентов РСЦ, включая этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол) по 250 мг/сут в течение 10 дней внутривенно. Дополнительно в те же сроки пациентам назначались: в 1-й группе - холина альфосцерат (церетон) в дозе 1000 мг/сут; во 2-й – полипептидный препарат коры головного мозга скота (актовегин) по 1 г/сут; в 3-й цититколин (цераксон) в дозе 1 г/сут.

Всем больным проводили исследования соматического и неврологического статуса по общепринятой методике в динамике: в 1-е сутки заболевания (при поступлении), а также на 4-е и 21-е сутки от начала ИИ. Для объективизации тяжести состояния, выраженности очагового неврологического дефицита и оценки динамики клинических показателей использовалась балльная Шкала инсульта Национального института здоровья (NIHSS).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием методов параметрической и непараметрической статистики в соответствии с установленным типом распределения в выборках. Для обработки полученных данных использовалась бесплатная пробная версия лицензионной оболочки XLSTAT для пакета Microsoft

Office.

Результаты исследований.

Проведение фармакотерапии у пациентов всех трех групп выявило положительную динамику неврологических функций в виде достоверного улучшения показателей шкалы NIHSS на 4-е и на 21-е сутки лечения по сравнению с исходными данными (p<0,05). Вместе с тем сопоставление полученных результатов показало, что наиболее существенная положительная динамика в восстановлении нарушенных функций была достигнута во 2-й группе больных, получавших актовегин и мексидол. Так, к 21-м суткам заболевания средний балл по шкале NIHSS в этой больных улучшился на 19-23% по сравнению с другими группами (p<0,05) (табл. 1.).

230