Механизм действия гормонов, взаимодействующих с 1-тмс-рецепторами

К 1-TMС-(R) относятся гуанилатциклазы, катализирующие образование цГМФ из ГТФ. Первый тип гуанилатциклаз, локализующийся в плазматической мембране, активируется внеклеточными лигандами (предсердным натрийуретическим фактором); второй —цитозольный фермент, активируемый оксидом азота (NO۬). Оксид азота вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов, в том числе коронарных.

Гормон, присоединившись к 1-TMС-(R), активирует его. Этот гормон-рецепторный комплекс проявляет гуанилатциклазную активность, катализируя образование цГМФ из ГТФ. цГМФ (вторичный посредник) активирует протеинкиназу G, которая начинает фосфорилировать остатки Сер и Тре в белках-мишенях, что приводит эти белки в функционально активное состояние. цГМФ является также активатором фосфодиэстераз, катализирующих распад цАМФ (т. е. цГМФ и цАМФ — антагонисты). Конечный эффект цГМФ проявляется в изменении транспорта ионов и воды в почках и кишечнике; в сердечной мышце цГМФ способствует мышечному расслаблению; в палочках и колбочках сетчатки глаза цГМФ стимулирует открытие ионных каналов.

Самой распространённой группой 1-TMС-(R) являются рецепторные тирозинкиназы. В их структуре имеется 4 домена: внеклеточный (связывает гормон), трансмембранный, внутриклеточный с тирозинкиназной активностью, внутриклеточный регуляторный. Важнейшей тирозинкиназой является рецептор инсулина. Присоединение инсулина вызывает аутофосфорилирование киназного домена рецептора. При этом ускоряется фосфорилирование остатков тирозина в особом белке — IRS-1 (инсулин-рецепторный субстрат). Активный IRS-1 включает целый каскад реакций, усиливающих гормональный сигнал. Это протеинкиназные реакции с участием, в первую очередь, МАП-киназ (митоген-активируемые протеинкиназы). МАП-киназы изменяют активность многих ферментов путём их фосфорилирования.

В передаче сигнала с участием 1-TMС-(R) есть свои выключатели. ЭтоRas-белки, относящиеся к семейству мономерных ГТФаз (рис. 22.3). Ras-белки могут быть активными, если к ним присоединяется ГТФ, и становиться неактивными при замене ГТФ на ГДФ. Однако Ras-белки катализируют гидролиз ГТФ очень медленно. Существует специальный белок, ускоряющий гидролиз ГТФ, —БАГ(белок, активирующий ГТФазу). Другой специальный белок —Sos-белок(фактор, высвобождающий гуаниловые нуклеотиды) — препятствует этому гидролизу, заменяя ГДФ на ГТФ, поэтому он оказывает активирующий эффект на Ras-белок.

Механизм действия гормонов, взаимодействующих с внутриклеточными рецепторами

Кальцитриол, ретиноевая кислота, стероидные и тиреоидные гор­моны взаимодействуют непосредственно с внутриклеточными рецепторами, поскольку они, будучи гидрофобными, свободно диффундируют через плазматическую мембрану. Эти рецепторы делятся на цитозольные: рецепторы стероидных гормо­нов (глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов, прогестерона, исключение — эстрогены) и ядерные: рецепторы тиреоидных гормонов, кальцитриола, ретиноевой кислоты, эстрогенов.

Цитозольные рецепторы образуют комплексы с белками теплового шока hsp (heat shock proteins), которые присоединяются к рецептору таким образом, что закрывают его ДНК-связывающий домен. Когда гормон взаимодействует с рецептором, то белок-ингибитор hsp отделяется от рецептора, в результате чего рецептор ак­тивируется. Активированный гормон-рецепторный комплекс перемещается в ядро, где он взаимодействует со строго определенными гормон-узнающими элементами ДНК (hormone response element).

Ядерные рецепторы находятся в связанном с хроматином состоя­нии (за исключением рецепторов эстрогенов, которые в ядре образуют комплексы с hsp). После взаимодействия с гормоном изменяется конформация рецепторов, что повышает его сродство к ДНК, т. е. рецептор может связываться со специфическими генами в ядре, регулируя их экспрессию.