6. Клиническая фармакология стероидных, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, цитостатиков и иммунодепрессантов

1. Тема и ее актуальность:

Противовоспалительные препараты широко используются в терапии, педиатрии, хирургии, акушерстве, гинекологии. Анальгетическая и противовоспалительная активность НПВП доказана в многочисленных контролируемых испытаниях. Несмотря на большое число активных препаратов этой группы, достаточный спектр их фармакологических воздействий, применение противовоспалительных средств не всегда является эффективным. Это обусловлено не только объективными причинами, но и применением препаратов без учета фармакокинетики и фармакодинамики. Несмотря на большие успехи в области фармакотерапии воспалительных заболеваний, глюкокортикостероиды остаются самыми мощными из существующих противовоспалительных средств. Важным вопросом при назначении противовоспалительных средств является большое количество побочных эффектов данной группы препаратов, подчас представляющих опасность для пациента. Грамотная оценка клинического состояния больного, сопутствующих заболеваний необходима для решения вопроса о безопасности назначения противовоспалительного лечения. На современном этапе изучения механизмов патогенеза воспалительных процессов особую актуальность представляют препараты, оказывающие модифицирующее влияние на систему иммунитета, в частности, средства базисной терапии системных заболеваний соединительной ткани.

2. Учебные цели: Научиться использовать знания по фармакокинетике, фармакодинамике, взаимодействия и побочному действию нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикоидов, иммуномодуляторов, базисных средств для проведения дифференцированной фармакотерапии, сознательно управлять уровнем их лечебного эффекта, обеспечивать безопасность лечения.

Для формирования профессиональных компетенций студент должен знать (исходные базисные знания и умения):

• из курса патофизиологии и иммунологии – фазы воспаления, механизмы функционирования иммунной системы

• из курса фармакологии - классификации противовоспалительных средств, иммуномодуляторов, механизм их действия, побочные эффекты;

• из курса внутренних болезней – клинические проявления, диагностические признаки, принципы лечения ревматических заболеваний, а также предотвращения инвалидизации и ятрогенных осложнений.

В результате освоения темы студент должен уметь:

• выбрать наиболее эффективные и безопасные лекарственные средства или комбинаций лекарственных препаратов в конкретных клинических случаях;

• выбирать, применять и интерпретировать необходимый и достаточный комплекс методов для оценки эффективности и безопасности нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, глюкокортикоидов, иммуномодуляторов, базисных средств;

• выбирать режим дозирования препаратов конкретному больному при монотерапии, при сочетании с другими препаратами;

• прогнозировать, выявлять на ранних стадиях возникновение побочных эффектов, проводить их профилактику и коррекцию.

3. Материалы для самоподготовки к освоению данной темы:

1.Нестероидные противовоспалительные препараты

• Современная классификация современных нестероидных противовоспалительных препаратов по продолжительности действия, селективности действия.

• Механизм действия НПВП.

• Фармакокинетика НПВП

• Место в клинической практике, показания, противопоказания, побочные эффекты

• Фармакологическое взаимодействие с другими группами ЛС.

2.Глюкокортикостероиды.

• Современная классификация ГК

• Механизм действия ГК

• Фармакокинетика ГК

• Место в клинической практике, виды терапии, показания к применению, режим дозирования, мониторинг побочных эффектов при применении различных форм препаратов.

3.Базисные, медленно действующие противовоспалительные средства

(препараты золота, пеницилламин, производные хинолина; иммунодепрессанты, сульфаниламидные препараты)

• Особенности фармакологических эффектов медленно действующих противовоспалительных средств и их влияние на иммунопатогенез ревматических заболеваний.

• Проблема безопасности терапии базисными противовоспалительными средствами.

4.Моноклональные антитела к ФНО-а

5.Иммуномодуляторы

• Классификация

• Фармакокинетика. Фармакодинамика. Общие принципы применения иммуномодуляторов.

4. Вид занятия: практические занятия

5. Продолжительность занятия: 6 академических часов.

6. Оснащение:

таблицы, плакаты, рекламные проспекты фирм, выпускающих антимикробные ЛС, медицинские карты стационарных больных, данные лабораторных исследований (анализы крови, мочи, мокроты, антибиотикограммы), рентгенограммы.

7. Содержание занятия:

7.1. контроль исходного уровня знаний и умений.

Задание (тест) 1.

Тесты для контроля исходного уровня знаний

1. НАИБОЛЕЕ ГЕПАТОТОКСИЧНЫМ ПРЕПАРАТОМ ЯВЛЯЕТСЯ:

1) нимесулид

2) мелоксикам

3) диклофенак

4) ацетилсалициловая кислота

2. НПВП, ОБЛАДАЮЩИЙ НАИБОЛЕЕ ВЫРАЖЕННЫМ УЛЬЦЕРОГЕННЫМ ЭФФЕКТОМ:

1) ацеклофенак

2) индометацин

3) ибупрофен

4) целекоксиб

3. ВОЗМОЖНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПИРАЗОЛОНОВ:

1) агранулоцитоз

2) поражение легких

3) сенсорная тугоухость

4) депрессия

4. ПРЕПАРАТОМ ВЫБОРА ПРИ ЛИХОРАДКЕ ЯВЛЯЕТСЯ:

1) анальгин

2) парацетамол

3) диклофенак

4) ацетилсалициловая кислота

5. ДЛЯ ПУЛЬС-ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ПРИМЕНЯЮТ:

1) соли золота

2) метотрексат

3) НПВП

4) глюкокортикоиды

6. КЛИНИЧЕСКИМ ПРИЗНАКОМ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ, СВЯЗАННЫМ С БЫСТРОЙ ОТМЕНОЙ ГК, ЯВЛЯЕТСЯ:

1) акроцианоз

2) фотосенсибилизация

3) сенсорная тугоухость

4) ортостатическая гипотензия

7. ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИМ ОСЛОЖНЕНИЕМ ПУЛЬС-ТЕРАПИИ ГК ЯВЛЯЕТСЯ:

1) агранулоцитоз

2) дилатационная кардимиопатия

3) судорожный синдром

4) гипергликемия

8. С ЦЕЛЬЮ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ НПВП- ГАСТРОПАТИИ НЕ РЕКОМЕНДОВАН:

1) омепразол

2) мизопростол

3) фамотидин

4) пантопразол

9. ПОВЫШАЕТ РИСК РАЗВИТИЯ ИНДУЦИРУЕМЫХ НПВП ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ ЯЗВ

1) сопутствующее назначение антацидов

2) лечение высокими дозами НПВП

3) прием омепразола

4) прием гипотензивных средств

5) ОРВИ

10. НАИБОЛЕЕ СЕЛЕКТИВНЫМ ИНГИБИТОРОМ ЦОГ-2 ЯВЛЯЕТСЯ:

1) мелоксикам

2) диклофенак

3) целекоксиб

4) эторикоксиб

5) кетопрофен

Эталоны ответов

1-1; 2-2; 3-1; 4-2; 5-4; 6-4; 7-3; 8-3; 9-2; 10-4

Задание (тест) 2.

Тесты для контроля исходного уровня знаний

1.КАКИМ НАИБОЛЕЕ ВЫРАЖЕННЫМ ПОБОЧНЫМ ДЕЙСТВИЕМ ОБЛАДАЮТ СЛЕДУЮЩИЕ НПВС:

1)аспирин а)агранулоцитоз

2)бутадион б)тромбоцитопения

3)хлорохин в) отложение препарата в роговице

2.К КАКИМ ГРУППАМ ОТНОСЯТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ НПВС:

1)аспизол а)производные арилуксусной кислоты

2)диклофенак б)производные пропионовой кислоты

3)фенопрофен в)салицилаты

4)азапропазон г)производные индолуксусной кислоты

5)индометоцин д)пиризалидиндионы

3.УКАЖИТЕ, КАКИМ НАИБОЛЕЕ ВЫРАЖЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ ОБЛАДАЮТ СЛЕДУЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА:

1)аспирин а)иммунодепрессивным

2)ибупрофен б)противовоспалительным

3)хлорохин в)жаропонижающим

4.К КАКИМ ГРУППАМ ОТНОСЯТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ:

1)ибупрофен а)препараты золота

2)метилпреднизолон б)НПВС

3)интерферон-альфа в)глюкокортикоиды

4)ауропан г)интерфероны

5.К КАКИМ ГРУППАМ ОТНОСЯТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ:

1)тимостимулин а)препарат растительного происхождения

2)рибомунил б)препарат тимуса

3)леакадин в)препарат бактериального происхождения

4)эхинацин г)синтетический препарат

Эталоны ответов:

1. 1)б 2)а 3)в

2. 1)в 2)а 3)б 4)д 5)г

3. 1)в 2)б 3)а

4. 1)б 2)в 3)г 4)а

5. 1)б 2)в 3)г 4)а

Задание (Тесты) 3.

Ответьте на вопросы по фармакотерапии, следуя инструкции:

А	Б	В	Г	Д
если верно 1,2,3	если верно 1,3	если верно 2,4	если верно 4	если верно все

1. ПРИ НАЗНАЧЕНИИ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ НЕОБХОДИМО УЧИТЫВАТЬ ПРОВОДИМУЮ ТЕРАПИЮ:

1. гипотензивными препаратами;

2. антикоагулянтами;

3. антацидами;

4. бензилпенициллином.

2. ПЕРЕЧИСЛИТЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ МЕТОТРЕКСАТА:

1. иммунодефицит;

2. артериальная гипертония;

3. угнетение функции костного мозга;

4. эпилепсия.

3. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ УСИЛИВАЮТСЯ ПРИ КОМБИНАЦИИ:

1. НПВП и непрямого антикоагулянта;

2. НПВП и препарата калия, магния;

3. НПВП и глюкокортикоиды;

4. НПВП и аскорбиновая кислота.

4. ЧТО ХАРАКТЕРНО ДЛЯ МЕТАМИЗОЛА НАТРИЯ:

1. может быть применен при остром приступе подагры;

2. оказывает выраженное противовоспалительное действие;

3. создает высокие концентрации в синовиальной жидкости;

4. высокая гематотоксичность.

5. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕФЛЮНОМИДА:

1. алопеция;

2. повышение АД;

3. зуд кожи;

4. фотосенсибилизация.

6. ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ НОРМАЛЬНЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН ВОСПОЛНЯЕТ АНТИТЕЛА КЛАССА:

1. IgA;

2. IgM;

3. IgE;

4. IgG.

7. УКАЖИТЕ МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ:

1. нарушение синтеза простагландинов;

2. уменьшение проницаемости капилляров;

3. подавление активности фибробластов;

4. уменьшение синтеза цитокинов.

8. ПЕРЕЧИСЛИТЕ ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

1. подавление клеточного иммунитета;

2. влияние на водно-электролитный обмен;

3. стимуляция глюконеогенеза;

4. снижение числа остеокластов.

9. УКАЖИТЕ НПВП ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ИНГИБИРУЮЩЕЕ ЦОГ-2

1. ацетилсалициловая кислота

2. мелоксикам;

3. диклофенак

4. нимесулид;.

10.УКАЖИТЕ МЕХАНИЗМ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ НПВП:

1. ингибирование активации нейтрофилов;

2. уменьшение механического давления, на болевые рецепторы;

3. ингибирование синтеза тромбоксана А2;

4. влияние на таламический центр болевой чувствительности.

Эталоны ответов:

1.а 2. б 3. б 4. г 5. а 6.г 7.д 8.а 9.в 10.б

Типовые задачи.

1. Больной С., 36 лет, обратился к ЛОР-врачу с жалобами на першение в горле, боли при глотании. В течение предыдущей недели отмечал насморк, кашель, повышение температуры до 38^оС, слабость. Самостоятельно принимал анальгин, ибупрофен, колдрекс. Накануне появились боли в горле, повысилась температура до 39^оС. При осмотре ротовой полости – некротическая ангина. В анализе крови, взятом в приемном отделении: Л - 1,5*10⁹; С - 36; Л- 59, мон- 5. Какое осложнение развилось у больного и с чем это связано?

2. Больной М., 44 лет, по профессии водитель, был выписан из стационара, где в течение 20 дней лечился с диагнозом ревматоидный артрит, активность I, преимущественно суставная форма, медленно прогрессирующее течение, НФС - 0. После выписки из стационара была назначена поддерживающая терапия индометацином по 25 мг 2 раза в день. На 16й день больной пострадал в автокатастрофе. Может ли это быть связано с лечением?

3. В стационар обратилась женщина 30 лет с жалобами на отёчность лица, слабость, головные боли. Объективно: эритематозный дерматит на лице, «бабочка» на носу и щеках. Данные лабораторных исследований: белок в моче; СОЭ – 45 мм/ч, обнаружены LE-клетки. Выставлен диагноз «волчаночный гломерулонефрит». Какое лечение следует назначить при быстром прогрессировании данного заболевания?

4. Больная Р., 25 лет, по поводу угревой сыпи на лице применяла местно противовоспалительную мазь. Через 3 месяца на приёме у косметолога выявлены участки атрофии кожи лица. Какие препараты оказывают такое действие?

5. Больная Ю., 65 лет обратилась к врачу с жалобами на дёгтеобразный стул в течение 5 дней. По поводу артериальной гипертонии регулярно принимает эксфорж и тромбо АСС. При ФГДС и ФКС язв и эрозий не выявлено, однако дёгтеобразный стул сохранялся. Реакция кала на скрытую кровь через 3 дня после эндоскопии резко положительная. С чем это может быть связано?

6. Больной Т., 55 лет, страдающей дерматомиозитом, в связи с недостаточной эффективностью глюкокортикоидной терапии был назначен циклоспорин А. Через неделю отмечено повышение креатинина до 150 мкмоль/л. Оцените тактику врача.

7. Больная М., 53 лет, поступила в приёмное отделение с жалобами на боли в спине. На рентгенограмме грудного отдела позвоночника – компрессионный перелом тела Х грудного позвонка. Из анамнеза выяснено, что за последние 2 года у больной произошли переломы ребра и костей предплечья. Также выявлено, что больная длительное время получала по поводу ревматоидного артрита преднизолон в дозе 15 мг в сутки. Какова Ваша фармакотерапевтическая тактика?

8. Больная Г., 65 лет, обратилась к участковому терапевту с жалобами на боли в эпигастрии после приёма пищи. В течение многих лет страдает полиостеоартрозом, принимает диклофенак по своему усмотрению. 2 недели назад выписана из стационара, где проводилась эрадикация Helicobacter pylori. Следует ли перед назначением омепразола выполнить ФГДС?

9. Больная З., 45 лет, страдает ревматоидным артритом в течение 5 лет. В качестве базисной терапии получает метотрексат 25 мг 1 раз в неделю. Кроме метотрексата в течение 2 месяцев больной был назначен адалимумаб. Больная обратилась к участковому терапевту с жалобами на кашель, повышение температуры до 39оС. На рентгенограмме органов грудной клетки – очаговая пневмония в Х сегменте справа. Какова Ваша тактика относительно базисной терапии ревматоидного артрита?

10. Больной С., 62 лет, получал ирузид по поводу гипертонической болезни (2 стадии, 2 степени, риск 3), при этом было достигнуто целевое АД. С целью купирования возникших болей в пояснице больной самостоятельно принимал кеторолак в течение 6 дней. АД после этого стало 160/95 мм рт.ст.. С чем это может быть связано и что делать?

Эталоны ответов

1. У больного агранулоцитоз, вызванный приемом анальгина.

2. Может, т.к. индометацин снижает внимание.

3. Пульс-терапия циклофосфамидом ежемесячно 6 месяцев, затем раз в 3 месяца в течение 2 лет в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном; при непереносимости циклофосфамида – микофенолата мофетил.

4. Глюкокортикоиды.

5. С энтеропатией, вызванной приёмом ацетилсалициловой кислоты.

16. Резистентность дерматомиозита к глюкокортикоидам часто связана с его паранеопластическим вариантом. Поскольку циклоспорин А противопоказан при злокачественных новообразованиях, а также в связи с его нефротоксическим действием, препарат следует заменить, а больную более детально обследовать в плане онкологии.

17. Для лечения стероидного остеопороза следует использовать бифосфонаты.

18. Не обязательно, т.к. при НПВП-гастропатии нет связи между диспепсией и язвообразованием.

19. Лечение адалимумабом должно быть приостановлено.

20. НПВП снижают эффективность ингибиторов АПФ и диуретиков. Следует отменить кеторолак, а для нормализации АД добавить антагонист Са (например, амлодипин).

7.2 Разбор с преподавателем узловых вопросов, необходимых для освоения.