6 курс / Эндокринология / Endokrinologia_-_2013

180

Галвус

Глава 2

Повышая

уровни

эндогенного

В клиническом исследовании при

ГПП,1, вилдаглиптин

увеличивает

применении вилдаглиптина в дозе 50

чувствительность α,клеток к глюко,

мг 1 раз в сутки в течение 6 мес у па,

зе, что приводит к улучшению глюко,

циентов с сахарным диабетом типа 2

зозависимой

регуляции

секреции

в сочетании со средней (скорость

глюкагона. Снижение

повышенной

клубочковой фильтрации СКФ ≥30

концентрации

глюкагона

во

время

но <50 мл/мин/1,73 м2) или тяжелой

еды, в свою очередь, вызывает умень,

(СКФ

<30 мл/мин/1,73 м2) степенью

шение инсулинорезистентности.

почечной

недостаточности, отмеча,

Увеличение

соотношения

инсу,

лось клинически значимое снижение

лин/глюкагон на фоне гиперглике,

HbA1c по сравнению с группой, по,

мии,

обусловленное

повышением

лучающей плацебо.

уровней ГПП,1 и ГИП, вызывает

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Абсорбция

уменьшение продукции глюкозы пе,

Вилдаглиптин быстро абсорбируется

ченью как в прандиальный период,

при приеме внутрь с абсолютной био,

так и после приема пищи, что приво,

доступностью 85%. В терапевтиче,

дит к снижению концентрации глю,

ском диапазоне доз увеличение Cmax

козы в плазме крови.

вилдаглиптина в плазме и AUC прак,

Кроме того, на фоне применения вил,

тически прямо пропорционально по,

даглиптина

отмечается

снижение

вышению дозы препарата.

уровня липидов в плазме крови, од,

После приема внутрь натощак время

нако этот эффект не связан с его дей,

достижения Сmax вилдаглиптина в

ствием на ГПП,1 или ГИП и улучше,

плазме крови составляет 1ч 45 мин.

нием функции

β,клеток поджелудоч,

При одновременном приеме с пищей

ной железы.

скорость абсорбции препарата сни,

Известно,

что

повышение

уровня

жается

незначительно:

отмечается

ГПП,1 может приводить к замедле,

уменьшение Сmax на 19% и увеличение

нию опорожнения желудка, однако

Tmax до 2 ч 30 мин. Однако прием

на фоне применения вилдаглиптина

пищи не оказывает влияния на сте,

подобного эффекта не наблюдается.

пень абсорбции и AUC.

При

применении вилдаглиптина у

Распределение

5795 больных с сахарным диабетом

Связывание вилдаглиптина с белка,

типа 2 в течение от 12 до 52 нед в каче,

ми плазмы низкое (9,3%). Препарат

стве монотерапии или в комбинации

распределяется эквивалентно между

с метформином, производными суль,

плазмой и эритроцитами. Распреде,

фонилмочевины, тиазолидиндионом,

ление

вилдаглиптина

происходит

или инсулином отмечается достовер,

предположительно экстраваскуляр,

ное длительное снижение концентра,

но, Vss в равновесном состоянии после

ции

гликированного

гемоглобина

в/в введения составляет 71 л.

(HbA1c) и глюкозы крови натощак.

Метаболизм

При

использовании

комбинации

Биотрансформация является основ,

вилдаглиптина и метформина в каче,

ным путем выведения вилдаглипти,

стве начальной терапии больных с са,

на. В организме у человека подверга,

харным диабетом типа 2 в течение 24

ется превращению 69% дозы препара,

нед отмечалось дозозависимое сни,

та. Основной метаболит — LAY151

жение показателей HbA1c и массы

(57% дозы) фармакологически неак,

тела в сравнении с монотерапией дан,

тивен и является продуктом гидроли,

ными препаратами. Случаи развития

за циано,компонента. Около 4% дозы

гипогликемии были минимальны в

препарата

подвергается

амидному

обеих группах терапии.

гидролизу.

Галвус

181

В экспериментальных исследованиях

тяжести нарушения. T1/2 вилдаглип,

отмечается положительное влияние

тина не изменяется.

ДПП,4 на гидролиз препарата. Вил,

Применение у пациентов в возрасте

даглиптин не метаболизируется при

≥65 лет. Максимальное увеличение

участии

изоферментов

цитохрома

биодоступности

препарата

на 32%

Р450. Вилдаглиптин не является суб,

(увеличение Сmax

на 18%) у людей

стратом

изоферментов

CYP450,

не

старше 70 лет не является клиниче,

ингибирует и не индуцирует изофер,

ски значимым и не влияет на ингиби,

менты цитохрома P450.

рование ДПП,4.

Экскреция и элиминация

Применение у пациентов в возрасте

После приема внутрь препарата око,

≤18 лет. Фармакокинетические осо,

ло 85% дозы выводится почками и

бенности вилдаглиптина у детей и

15% — через кишечник, почечная эк,

подростков младше 18 лет не уста,

скреция

неизмененного

вилдаглип,

новлены.

тина составляет 23%. T1/2

после прие,

ПОКАЗАНИЯ.

Сахарный

диабет

ма внутрь составляет около 3 ч неза,

типа 2:

висимо от дозы. Пол, индекс массы

, в качестве монотерапии в сочетании

тела и этническая принадлежность не

с диетотерапией

и физическими

оказывают влияние на фармакокине,

упражнениями;

тику вилдаглиптина.

, в комбинации с метформином в ка,

Нарушение функции печени. У паци,

честве начальной

медикаментозной

ентов с легкими и умеренными нару,

терапии при недостаточной эффек,

шениями функции печени (6–10 бал,

тивности диетотерапии и

физиче,

лов по классификации Child/Pugh)

ских упражнений;

после однократного применения пре,

, в составе двухкомпонентной комби,

парата отмечается снижение биодос,

нированной терапии с метформином,

тупности вилдаглиптина на 20 и 8%

производными сульфонилмочевины,

соответственно. У больных с тяжелой

тиазолидиндионом или инсулином в

печеночной

недостаточностью

(12

случае неэффективности диетотера,

баллов

по

классификации

пии, физических упражнений и мо,

Child/Pugh) биодоступность вилдаг,

нотерапии этими препаратами.

липтина повышается на 22%. Увели,

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

чение или уменьшение максималь,

• повышенная

чувствительность к

ной биодоступности вилдаглиптина,

не превышающее 30%, не является

вилдаглиптину

и любым

другим

компонентам препарата;

клинически значимым. Корреляции

• наследственная

непереносимость

между степенью тяжести нарушений

функции печени и биодоступностью

галактозы, недостаточность лакта,

зы глюкозо,галактозная

мальаб,

препарата не выявлено.

сорбция.

Нарушение функции почек. У пациен,

Эффективность и безопасность при,

тов с легкими, умеренными и тяже,

лыми нарушениями функции почек,

менения препарата у детей до 18 лет

не установлена.

у больных с терминальной стадией

хронической почечной недостаточно,

С осторожностью:

сти (ХПН) на гемодиализе отмечает,

Галвус не рекомендуется применять

ся повышение Сmax на 8–66% и AUC

у пациентов с тяжелыми нарушения,

на 32–134%, не коррелирующее с тя,

ми функции печени, включая боль,

жестью нарушения, а также увеличе,

ных с повышенной активностью пе,

ние AUC

неактивного

метаболита

ченочных ферментов (АЛТ или АСТ

LAY151 в 1,6–6,7 раза, зависящее от

>2,5 раза выше ВГН — 2,5×ВГН).

182

Галвус

Глава 2

Поскольку опыт применения Галвус у

При применении в составе двухком,

больныхстерминальнойстадиейХПН

понентной комбинированной тера,

на гемодиализе ограничен, препарат

пии с производными сульфонилмо,

рекомендуется назначать с осторожно,

чевины рекомендуемая доза препара,

стью у данной категории больных.

та Галвус составляет 50 мг 1 раз в сут,

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН0

ки утром. При назначении в комбина,

НОСТИ

И

КОРМЛЕНИИ ГРУ0

ции с производными сульфонилмо,

ДЬЮ. В экспериментальных исследо,

чевины эффективность терапии пре,

ваниях при назначении в дозах, в 200

паратом в дозе 100 мг/сут была сход,

раз превышающих рекомендуемые,

ной с таковой в дозе 50 мг/сут.

препарат не вызывал нарушения фер,

При недостаточном клиническом эф,

тильности и раннего развития эмбри,

фекте на фоне применения максима,

она и не оказывал тератогенное дейст,

льной рекомендуемой суточной дозы

вие на плод. Достаточных данных по

100 мг для лучшего контроля глике,

применению препарата Галвус у бере,

мии возможно дополнительное на,

менных женщин нет, в связи с чем

значение других гипогликемических

препарат не следует применять при

препаратов — метформина, произ,

беременности. При нарушениях обме,

водных сульфонилмочевины, тиазо,

на глюкозы у беременных женщин от,

лидиндиона или инсулина.

мечается повышение риска развития

Пациенты с нарушениями функции

врожденных аномалий, а также часто,

печени или почек. У больных с легки,

ты неонатальной заболеваемости и

ми нарушениями функции почек и

смертности. Для нормализации кон,

печени не требуется коррекция режи,

центрации глюкозы крови при бере,

ма дозирования препарата. У боль,

менности рекомендуется терапия пре,

ных с умеренными или тяжелыми на,

паратами инсулина.

рушениями функции почек (включая

Поскольку

неизвестно, выделяется

терминальную стадию ХПН на гемо,

ли вилдаглиптин с грудным молоком

диализе) препарат следует приме,

у человека, препарат Галвус не следу,

нять в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

ет применять в период лактации.

Пациенты в возрасте ≥65 лет. У па,

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ.

циентов пожилого возраста не требу,

Внутрь, независимо от приема пищи.

ется коррекция режима дозирования

Режим дозирования препарата следу,

препарата Галвус.

ет подбирать индивидуально, в зави,

Применение у пациентов в возрасте

симости от эффективности и перено,

≤18 лет. Поскольку опыта примене,

симости.

ния препарата Галвус у детей и по,

Рекомендуемая доза препарата при

дростков младше 18 лет нет, не реко,

проведении монотерапии или в со,

мендуется применять препарат у дан,

ставе двухкомпонентной комбини,

ной категории больных.

рованной терапии с метформином,

тиазолидиндионом или инсулином

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. При при,

— 50 или 100 мг 1 раз в сутки. У паци,

менении препарата Галвус в качестве

ентов с более тяжелым течением са,

монотерапии или в комбинации с дру,

харного диабета типа 2, получающих

гими препаратами большинство неже,

лечение инсулином, препарат Галвус

лательных реакций были слабо выра,

рекомендуется применять в дозе 100

жены, имели временный характер и не

мг/сут.

требовали отмены терапии. Корреля,

Дозу 50 мг/сут следует назначать в 1

ции между частотой нежелательных

прием утром, дозу 100 мг/сут — по 50

явлений (НЯ) и возрастом, полом, эт,

мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

нической принадлежностью, продол,

Галвус

183

жительностью применения или режи,

таковой в группе плацебо (0,6%) или

мом дозирования не выявлено.

препарата сравнения (0,5%).

Частота

развития

ангионевротиче,

На фоне монотерапии в дозе 50 мг 1

ских отеков на фоне терапии препа,

или 2 раза в сутки частота развития

ратом Галвус составляла

≥1/10000,

гипогликемии без увеличения степе,

<1/1000 (градация редко) и была

ни тяжести состояния составляла

сходной с таковой в контрольной

0,5% (2 человека из 409) или 0,3% (4

группе. Наиболее часто ангионевро,

из 1082), что сопоставимо с препара,

тический отек отмечался при назна,

том сравнения и плацебо (0,2%). При

чении препарата в комбинации с ин,

применении препарата Галвус в виде

гибиторами

АПФ. В

большинстве

монотерапии не отмечалось повыше,

случаев

ангионевротические

отеки

ния массы тела пациентов.

были умеренной степени тяжести и

Со стороны ЦНС: часто — головокру,

исчезали в ходе продолжения тера,

жение; нечасто — головная боль.

пии вилдаглиптином.

Со стороны пищеварительной систе/

На фоне терапии препаратом Галвус

мы: нечасто — запор.

редко отмечались нарушения функции

Общие расстройства и нарушения в

печени

(включая

гепатит)

бессимп,

месте введения: нечасто — перифери,

томного течения. В большинстве слу,

ческие отеки.

чаев данные нарушения и отклонения

Долгосрочные клинические исследо,

показателейфункциипечениотнормы

вания продолжительностью до 2 лет

разрешились

самостоятельно

без

не выявили каких,либо дополнитель,

осложнений после прекращения тера,

ных отклонений профиля безопасно,

пии препаратом. При применении пре,

сти или непредвиденных рисков при

паратаГалвусвдозе50мг1или2разав

применении вилдаглиптина в качест,

сутки частота повышения активности

ве монотерапии.

печеночных

ферментов

(АЛТ или

При применении препарата Галвус в

АСТ ≥3×ВГН) составляла 0,2 или 0,3%

дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки в комби/

соответственно (по сравнению с 0,2% в

нации с метформином

контрольной группе). Повышение ак,

При применении препарата Галвус в

тивности печеночных ферментов в бо,

дозе 50 мг 1 раз в сутки в комбинации

льшинстве случаев было бессимптом,

ным, не прогрессировало и не сопро,

с метформином частота отмены тера,

вождалось холестатическими измене,

пии в связи с развитием нежелатель,

ниями или желтухой.

ных реакций составляла 0,4% (в груп,

пах вилдаглиптин (50 мг 2 раза в сут,

Для оценки частоты встречаемости

ки) + метформин и плацебо + мет,

нежелательных явлений использова,

формин случаев отмены терапии в

лись следующие критерии: очень час,

связи с развитием нежелательных ре,

то (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), не,

акций не отмечалось).

часто

(≥1/1000,

<1/100);

редко

При применении препарата Галвус в

(≥1/10000,

<1/1000);

очень

редко

дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки в ком,

(<1/10000), включая отдельные сооб,

бинации с метформином гипоглике,

щения.

мия отмечалась в 0,9 и 0,5% случаев

При применении препарата Галвус в

соответственно (в группе плацебо +

качестве монотерапии

метформин — 0,4%). В группе препа,

При применении препарата Галвус в

рата Галвус не наблюдалось развития

дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки частота

тяжелой гипогликемии. Комбиниро,

отмены терапии в связи с развитием

ванная терапия вилдаглиптин + мет,

нежелательных реакций

(0,2

или

формин не влияла на массу тела па,

0,1% соответственно) была не выше

циентов.

184

Галвус

Глава 2

Со стороны нервной системы: часто —

связи с развитием нежелательных ре,

тремор,

головокружение, головная

акций не отмечалось).

боль.

При применении препарата Галвус в

Долгосрочные клинические исследо,

дозе 50 мг 1 раз в сутки в комбинации

вания продолжительностью до 2 лет

с пиоглитазоном в дозе 45 мг гипог,

не выявили каких,либо дополнитель,

ликемия не отмечалась; в группе вил,

ных отклонений профиля безопасно,

даглиптин (в дозе 50 мг 2 раза в сут,

сти или непредвиденных рисков при

ки) + пиоглитазон (в дозе 45 мг) ги,

применении вилдаглиптина в комби,

погликемия отмечалась в 0,6% случа,

нации с метформином.

ев, а у больных, получавших плацебо

При применении препарата Галвус в

+ пиоглитазон в дозе 45 мг, — в 1,9%

дозе 50 мг 1 раз сутки в комбинации с

случаев. В группе препарата Галвус

производными сульфонилмочевины

не наблюдалось развития

тяжелой

При применении препарата Галвус в

гипогликемии. Среднее увеличение

дозе 50 мг 1 раз в сутки в комбинации

массы тела по сравнению с плацебо у

с глимепиридом частота отмены тера,

пациентов,

получавших

препарат

пии в связи с развитием нежелатель,

Галвус в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сут,

ных реакций составляла 0,6% (по

ки вместе с пиоглитазоном, составля,

сравнению с 0% в группе глимепирид

ло + 0,1 кг или + 1,3 кг соответствен,

+ плацебо).

но. При добавлении препарата Галвус

Частота развития гипогликемии у бо,

в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки к пи,

льных, получавших препарат Галвус

оглитазону в дозе 45 мг в сутки часто,

в дозе 50 мг 1 раз в сутки вместе с гли,

та развития периферических отеков

мепиридом, составила 1,2% (по срав,

составляла 8,2 и 7% соответственно

нению с 0,6% в группе плацебо + гли,

(по сравнению с 2,5% на фоне моноте,

мепирид). В группе препарата Галвус

рапии пиоглитазоном). Однако при

не наблюдалось развития тяжелой

назначении

начальной комбиниро,

гипогликемии.

ванной терапии вилдаглиптином в

При применении препарата Галвус в

дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки вместе

рекомендованной дозе (50 мг 1 раз в

с пиоглитазоном в дозе 45 мг в сутки

периферические отеки наблюдались

сутки) в комбинации с глимепири,

дом не отмечалось повышения массы

у 3,5 или 6,1% больных соответствен,

тела пациентов.

но (по сравнению с 9,3% на фоне мо,

нотерапии пиоглитазоном в дозе 30

Со стороны нервной системы: часто —

тремор,

головокружение, головная

мг в сутки).

боль.

Со стороны сосудов: часто — перифе,

Общие расстройства и нарушения в

рические отеки.

месте введения: часто — астения.

Общие расстройства и нарушения в

При применении препарата Галвус в

месте введения: часто — увеличение

дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки в комби/

массы тела.

нации с производными тиазолидинди/

При применении препарата Галвус в

она

дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации

При применении препарата Галвус в

с инсулином

дозе 50 мг 1 раз в сутки в комбинации

При назначении препарата в комби,

с пиоглитазоном частота отмены те,

нации с инсулином не отмечалось по,

рапии в связи с развитием нежелате,

вышения риска развития гипоглике,

льных реакций составляла 0,7% (в

мии по сравнению с комбинацией

группах вилдаглиптин (50 мг 2 раза в

плацебо + инсулин. Среднее увеличе,

сутки) + пиоглитазон и плацебо + пи,

ние массы тела по сравнению с плаце,

оглитазон случаев отмены терапии в

бо у пациентов, получавших препарат

Галвус

185

Галвус в дозе 50 мг 2 раза в сутки вме,

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Препарат Гал,

сте с инсулином, составляло + 0,9 кг.

вус хорошо переносится при назначе,

Со стороны нервной системы: часто —

нии в дозе до 200 мг/сут.

головная боль;

Симптомы: при применении препа,

Со стороны пищеварительной систе/

рата в дозе 400 мг/сут могут наблюда,

мы: часто — тошнота, метеоризм, гаст,

ться боли в мышцах, редко — легкие и

роэзофагеальная рефлюксная болезнь.

транзиторные парестезии, лихорадка,

отеки

и транзиторное

повышение

Со стороны обмена веществ и пита/

ния: часто — гипогликемия.

концентрации липазы (выше ВГН в 2

раза). При увеличении дозы препара,

Постмаркетинговые исследования: во

та Галвус до 600 мг/сут возможно

время

проведения

постмаркетинго,

развитие отеков конечностей с паре,

вых исследований

были

выявлены

стезиями, и повышением концентра,

следующие побочные реакции: ред,

ции

креатинфосфокиназы,

АЛТ,

ко — гепатит (обратим при прекраще,

С,реактивного белка и миоглобина.

нии терапии), частота неизвестна —

Все симптомы передозировки и изме,

крапивница, панкреатит.

нения лабораторных показателей ис,

Если любые из указанных в описании

чезают после прекращения примене,

побочных эффектов

усугубляются,

ния препарата.

или пациент заметил любые другие по,

Лечение: выведение препарата из ор,

бочные эффекты, не указанные в опи,

ганизма с помощью диализа малове,

сании,следуетсообщитьобэтомврачу.

роятно. Однако основной гидролиз,

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ.

Препарат

ный

метаболит

вилдаглиптина

(LAY151) может быть удален из орга,

Галвус обладает низким потенциалом

низма путем гемодиализа.

лекарственного взаимодействия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Нарушения

Поскольку препарат не является суб,

стратом ферментов цитохрома Р450,

функции печени. Поскольку в редких

а также не ингибирует и не индуциру,

случаях при применении вилдаглип,

тина отмечалось повышение активно,

ет эти ферменты,

взаимодействие

препарата Галвус с лекарственными

сти аминотрансфераз (как правило,

препаратами, которые являются суб,

без клинических проявлений), перед

стратами, ингибиторами или индук,

назначением препарата Галвус, а так,

же регулярно в ходе первого года ле,

торами Р450, маловероятно. При од,

чения препаратом (1 раз в 3 мес) реко,

новременном

применении вилдаг,

мендуется определять биохимические

липтин также не влияет на скорость

показатели функции печени. Если у

метаболизма препаратов, являющих,

пациента выявлена повышенная ак,

ся субстратами ферментов: CYP1A2,

тивность аминотрансфераз, этот резу,

CYP2C8,

CYP2C9,

CYP2C19,

льтат следует подтвердить повторным

CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5.

исследованием, а

затем

регулярно

Клинически значимого взаимодейст,

проводить определение

биохимиче,

вия препарата Галвус с препаратами,

ских показателей функции печени до

наиболее часто используемыми при

тех пор, пока они не нормализуются.

лечении сахарного диабета типа 2

Если

превышение

активности

АСТ

(глибенкламидом,

пиоглитазоном,

или АЛТ в 3×ВГН подтверждено по,

метформином) или обладающими уз,

вторным исследованием, препарат ре,

ким

терапевтическим

диапазоном

комендуется отменить.

(амлодипин,

дигоксин,

рамиприл,

При развитии желтухи или других

симвастатин,

валсартан,

варфарин)

признаков нарушения функции пече,

не установлено.

ни на фоне применения препарата

186

Галвус Мет

Глава 2

Галвус терапию препаратом следует

покрытых пленочной оболочкой,

немедленно прекратить. После нор,

50 мг + 500 мг

мализации показателей функции пе,

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ

чени лечение препаратом возобнов,

ФОРМЫ. Таблетки, покрытые пле/

лять нельзя. При необходимости ин,

ночной оболочкой, 50 мг + 500 мг: ова,

сулинотерапии препарат Галвус при,

льные, со скошенными краями, по,

меняют только в комбинации с инсу,

крытые пленочной оболочкой, свет,

лином. Препарат не следует приме,

ло,желтого со слабым розоватым от,

нять у пациентов с сахарным диабе,

тенком цвета. На одной стороне мар,

том типа 1 или для лечения диабети,

кировка «NVR», на другой стороне —

ческого кетоацидоза.

«LLO».

Влияние

на способность

управлять

Таблетки, покрытые пленочной обо/

автотранспортом и/или работать с

лочкой, 50 мг + 850 мг: овальные, со

механизмами. Влияние

препарата

скошенными краями, покрытые пле,

Галвус на способность управлять ав,

ночной оболочкой, желтого со сла,

тотранспортом или работать с меха,

бым сероватым оттенком цвета. На

низмами не установлено. При разви,

одной стороне маркировка «NVR», на

тии головокружения на фоне лечения

другой стороне — «SEH».

препаратом пациентам не следует

Таблетки, покрытые пленочной обо/

управлять автотранспортом или ра,

лочкой, 50 мг + 1000 мг: овальные, со

ботать с механизмами.

скошенными краями, покрытые пле,

ФОРМА ВЫПУСКА. Таблетки, 50

ночной оболочкой, темно,желтого с

мг. По 7 или 14 шт. в блистере. 2, 4, 8,

сероватым оттенком цвета. На одной

12 блистеров помещены в картонную

стороне маркировка «NVR», на дру,

пачку.

гой стороне — «FLO».

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК.

ФАРМАКОДИНАМИКА. В состав

По рецепту.

препарата Галвус Мет входят 2 гипог,

ликемических средства с разными ме,

ГАЛВУС МЕТ (GALVUS MET)

ханизмами действия: вилдаглиптин,

Вилдаглиптин* + Метфор,

мин* . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172

Novartis Pharma AG (Швейцария)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И

СОСТАВ

Таблетки, покрытые пле0

ночной оболочкой. . . . . . . . 1 табл.

активное вещество:

вилдаглиптин . . . . . . . . .

. . . . 50 мг

метформина гидрохло,

рид. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . 500 мг

850 мг

1000 мг

вспомогательные вещества: гип,

ролоза;

магния стеарат; гипро,

меллоза; титана диоксид (Е171);

макрогол 4000; тальк; железа ок,

сид желтый (Е172); железа оксид

красный (Е172) — для таблеток,

Галвус Мет

187

относящийся к классу ингибиторов

уменьшение продукции глюкозы пе,

дипептидилпептидазы,4 (ДПП,4), и

ченью как во время, так и после прие,

метформин (в форме гидрохлорида)

ма пищи, что приводит к снижению

— представитель класса бигуанидов.

уровня глюкозы в плазме крови.

Комбинация этих компонентов позво,

Кроме того, на фоне применения вил,

ляет более эффективно контролиро,

даглиптина отмечалось снижение уров,

вать уровень глюкозы крови у пациен,

ня липидов в плазме крови после прие,

тов с сахарным диабетом 2 типа в тече,

ма пищи, однако этот эффект не связан

ние 24 ч.

с его действием на ГПП,1 или ГИП и

Вилдаглиптин

улучшением

функции

островковых

Вилдаглиптин — представитель клас,

клеток поджелудочной железы.

Известно, что

повышение

уровня

са стимуляторов островкового аппа,

рата поджелудочной железы, селек,

ГПП,1 может приводить к замедле,

тивно ингибирует фермент ДПП,4,

нию опорожнения желудка, однако

разрушающий

глюкагоноподобный

на фоне применения вилдаглиптина

пептид 1,го типа (ГПП,1) и глюкозо,

подобного эффекта не наблюдается.

зависимый инсулинотропный поли,

При

применении вилдаглиптина у

пептид (ГИП).

5759 больных с сахарным диабетом 2

Быстрое и полное ингибирование ак,

типа в течение 52 нед в качестве мо,

тивности ДПП,4 вызывает повыше,

нотерапии или в комбинации с мет,

ние как базальной, так и стимулиро,

формином,

производными

сульфо,

нилмочевины,

тиазолидиндионом,

ванной

приемом

пищи

секреции

ГПП,1 и ГИП из кишечника в сис,

или инсулином отмечалось достовер,

темный кровоток в течение всего дня.

ное длительное снижение концентра,

ции

гликированного

гемоглобина

Повышая уровни ГПП,1 и ГИП, вил,

(НbА1с) и глюкозы крови натощак.

даглиптин вызывает увеличение чув,

Метформин

ствительности

β,клеток поджелудоч,

Метформин улучшает толерантность

ной железы к глюкозе, что приводит к

к глюкозе у пациентов с сахарным

улучшению

глюкозозависимой сек,

диабетом типа 2, снижая уровни глю,

реции инсулина. Степень улучшения

козы в плазме как до, так и после еды.

функции β,клеток зависит от степени

Метформин

снижает

продукцию

их исходного повреждения, так у лиц,

глюкозы печенью, уменьшает всасы,

не страдающих сахарным диабетом (с

вание глюкозы в кишечнике и снижа,

нормальным

уровнем

глюкозы в

ет инсулинорезистентность

за счет

плазме крови) вилдаглиптин не сти,

усиления захвата и утилизации глю,

мулирует секрецию инсулина и не

козы периферическими тканями. В

снижает уровень глюкозы.

отличие от производных сульфанил,

Повышая

уровни

эндогенного

мочевины, метформин не вызывает

ГПП,1,

вилдаглиптин

увеличивает

гипогликемии ни у пациентов с са,

чувствительность α,клеток к глюко,

харным диабетом типа 2, ни у здоро,

зе, что приводит к улучшению глюко,

вых

испытуемых (за

исключением

зозависимой

регуляции

секреции

особых случаев). Терапия препара,

глюкагона. Снижение уровня избы,

том не приводит к развитию гиперин,

точного глюкагона во время еды, в

сулинемии. При применении мет,

свою очередь, вызывает уменьшение

формина секреция инсулина не меня,

инсулинорезистентности.

ется, в то время как уровни инсулина

Увеличение

соотношения инсу,

в плазме крови натощак и в течение

лин/глюкагон на фоне гиперглике,

дня могут снижаться.

мии, обусловленное

повышением

Метформин индуцирует внутрикле,

уровней

ГПП,1 и

ГИП,

вызывает

точный синтез гликогена, действуя

188

Галвус Мет

Глава 2

на

гликогенсинтазу,

и

усиливает

доз увеличиваются

примерно про,

транспорт глюкозы некоторыми мем,

порционально дозе.

бранными

белками,переносчиками

Распределение. Степень связывания

глюкозы (GLUT,1 и GLUT,4).

вилдаглиптина

с белками плазмы

При применении метформина отме,

крови низкая (9,3%). Препарат рас,

чается благоприятное влияние на ме,

пределяется равномерно между плаз,

таболизм липопротеидов: снижение

мой и эритроцитами. Распределение

уровня общего холестерина, холесте,

вилдаглиптина

происходит предпо,

рина ЛПНП и триглицеридов, не свя,

ложительно экстраваскулярно, VSS в

занное с влиянием препарата на кон,

равновесном состоянии

после в/в

центрацию глюкозы в плазме.

введения составляет 71 л.

Вилдаглиптин + Метформин

Метаболизм. Биотрансформация яв,

При

применении комбинированной

ляется основным путем выведения

терапии вилдаглиптин/метформин в

вилдаглиптина. В организме челове,

суточных дозах 1500–3000 мг метфор,

ка подвергается превращению 69%

дозы препарата. Основной метабо,

мина и 50 мг вилдаглиптина в течение

лит — LAY151 (57% дозы) фармако,

1 года

наблюдалось

статистически

значимое стойкое снижение концент,

логически неактивен и является про,

рации глюкозы крови (определяемое

дуктом гидролиза циано,компонента.

по уменьшению уровня НbА ) и уве,

Около 4% дозы препарата подверга,

личениедолибольных,укоторыхсни,

ются амидному гидролизу.

1с

жение уровня НbА составило не ме,

В экспериментальных исследованиях

1с

отмечается положительное влияние

нее 0,6–0,7% (по сравнению с группой

ДПП,4 на гидролиз препарата. Вил,

пациентов,

продолжавших

получать

только метформин).

даглиптин не метаболизируется при

участии

изоферментов

цитохрома

У пациентов, получавших комбина,

цию

вилдаглиптина

и метформин,

Р450. По данным исследований in vit/

статистически значимого изменения

ro, вилдаглиптин не является субст,

массы тела по сравнению с исходным

ратом изоферментов Р450, не инги,

состоянием не отмечалось. Через 24

бирует и не индуцирует изофермен,

нед после начала лечения в группах

ты цитохрома CYP450

пациентов,

получавших вилдаглип,

Выведение. После приема внутрь пре,

тин в комбинации с метформином,

парата около 85% дозы выводится с

отмечалось снижение сАД и дАД по

мочой и 15% — с калом, почечная эк,

сравнению с исходным состоянием.

скреция неизмененного

вилдаглип,

тина составляет 23%. При в/в введе,

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

Вилдаг/

нии средний Т1/2

достигает 2 ч, общий

липтин

плазменный клиренс и

почечный

Всасывание. При приеме внутрь нато,

клиренс вилдаглиптина составляют

щак вилдаглиптин быстро всасывает,

41 и 13 л/ч соответственно. Т1/2 после

ся, Сmax достигается через 1,75 ч после

приема внутрь составляет около 3 ч

приема. При одновременном приеме с

независимо от дозы.

пищей скорость абсорбции вилдаг,

Фармакокинетика в особых случаях.

липтина

снижается

незначительно:

Пол, индекс массы тела и этническая

отмечается уменьшение Сmax на 19% и

принадлежность не оказывают влия,

увеличение времени ее достижения до

ния на фармакокинетику вилдаглип,

2,5 ч. Прием пищи не оказывает влия,

тина.

ния на степень абсорбции и AUC.

Пациенты с нарушением функции пе/

Абсолютная биодоступность после

чени. У пациентов с легкими и умерен,

приема внутрь составляет 85%. Сmax и

ными нарушениями функции печени

AUC в

терапевтическом

диапазоне

(6–10

баллов

по

классификации

Галвус Мет

189

Child,Pugh) после однократного при,

500 до 1500 мг, либо в дозах от 850 до

менения препарата отмечается сниже,

2250 мг внутрь, отмечалось более

ние биодоступности

вилдаглиптина

медленное увеличение фармакокине,

на 20 и 8% соответственно. У больных

тических параметров (чем следовало

с тяжелой печеночной недостаточно,

бы ожидать для линейной зависимо,

стью (12 баллов по классификации

сти). Этот эффект обусловлен не сто,

Child,Pugh) биодоступность вилдаг,

лько изменением выведения препа,

липтина повышается на 22%. Макси,

рата, сколько замедлением его всасы,

мальное

изменение

биодоступности

вания. На фоне приема пищи степень

вилдаглиптина, увеличение или уме,

и скорость всасывания метформина

ньшение в среднем до 30%, не являет,

также несколько снижались. Так, при

ся клинически значимым. Корреля,

однократном приеме препарата в дозе

ции между степенью тяжести наруше,

850 мг вместе с пищей отмечалось

ний функции печени и биодоступно,

снижение Сmax и AUC примерно на 40

стью препарата не выявлено.

и 25%, и увеличение Тmax на 35 мин.

Пациенты с нарушением функции по/

Клиническое значение данных фак,

чек. У пациентов с легким, умерен,

тов не установлено.

ным и тяжелым нарушением функ,

Распределение. При однократном при,

ции почек и у больных с терминаль,

еме внутрь в дозе 850 мг кажущийся

ной стадией хронической почечной

V метформина составляет (654±358)

недостаточности (ХПН) на гемодиа,

л.ssПрепарат практически не связыва,

лизе отмечается повышение Сmax на

ется с белками плазмы, в то время как

8–66% и AUC на 32–134%, не корре,

производные сульфонилмочевины

лирующее с тяжестью нарушения, а

связываются с ними более чем на 90%.

также увеличение AUC неактивного

Метформин проникает в эритроциты

метаболита LAY151 в 1,6–6,7 раза за,

(вероятно усиление этого процесса со

висящее от тяжести нарушения. Т1/2

временем). При применении метфор,

вилдаглиптина не изменяется. Опыт

мина по стандартной схеме (стандарт,

длительного применения вилдаглип,

ные доза и частота приема) C

препа,

тина у больных с терминальной ста,

рата в плазме крови достигается в те,

ss

дией ХПН на гемодиализе ограничен.

чение 24–48 ч и, как правило, не пре,

Применение у пациентов в возрасте

вышает 1 мкг/мл. В ходе контролиру,

≥65 лет. Максимальное увеличение

емых клинических исследований С

биодоступности

препарата

на 32%

метформина в плазме крови не превы,

max

(увеличение Сmax

на 18%) у людей

шала 5 мкг/мл (даже при приеме в вы,

старше 70 лет не является клиниче,

соких дозах).

ски значимым и не влияет на ингиби,

Выведение. При однократном в/в вве,

рование ДПП,4

дении метформина здоровым добро,

Применение у пациентов в возрасте

вольцам он выводится почками в не,

≤18 лет. Фармакокинетические осо,

измененном виде. При этом препарат

бенности вилдаглиптина у детей и

не метаболизируется в печени (у че,

подростков младше 18 лет не уста,

ловека не выявлено никаких метабо,

новлены.

литов) и не выводится с желчью. По,

Метформин

скольку почечный клиренс метфор,

Всасывание. Абсолютная биодоступ,

мина примерно в 3,5 раза превышает

ность

метформина

при

приеме

клиренс креатинина, основным пу,

внутрь в дозе 500 мг натощак состав,

тем элиминации препарата является

ляла 50–60%. Cmax

в плазме достигает,

канальцевая секреция. При приеме

ся через 1,81–2,69 ч после приема.

внутрь примерно 90% всосавшейся

При увеличении дозы препарата от

дозы выводится через почки в тече,