Глава 18

МАЗИ (UNGUENTA)

1. ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ

МАЗЕЙ

Мазь — мягкая лекарственная форма, предназна­ченная для нанесения на кожу, рану или слизистые оболочки. Мази состоят из основы и одного или не­скольких лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. В состав мазей могут входить стаби­лизаторы, ПАВ, консерванты и другие вспомогатель­ные вещества. Несмотря на то что мази относятся к древнейшим лекарственным формам, о которых упо­минается в папирусе Эберса, трудах Гиппократа, Га­лена, Авиценны, они сохранили свое значение до на­стоящего времени. В современной индивидуальной рецептуре аптек мази занимают 10—15 %. Кроме того, многие мази выпускаются промышленными предприя­тиями, фармацевтическими . фабриками и поступают в аптеку в готовом виде.

Мази широко применяются в различных областях медицины: при лечении дерматологических заболева­ний, в отоларингологической, хирургической, прокто- логической, гинекологической практике и т. д. Их также используют как средства защиты кожи от неблагопри­ятных внешних воздействий (органических раздражи­телей, кислот, щелочей и других раздражителей) с косметическими целями (для удаления пигментных пятен, улучшения питания кожи, лечения и удаления волос). В последние годы наметилась тенденция ис­пользования мазей для воздействия на отдельные внутренние органы и весь организм с целью лечения, профилактики и диагностики заболеваний.

Лечебное воздействие мазей определяется главным образом лекарственными веществами, входящими в их состав. В настоящее время в форме мазей выписы­вают лекарственные вещества, относящиеся практи­чески ко всем фармакологическим группам: антисеп­тики, местные анестетики, гормоны, витамины, про­тивогрибковые средства, анальгетики, антибиотики и т. д. Они отличаются друг от друга по физико-хи- мическим свойствам.

Основы мазей также отличаются большим разно­образием и способны оказывать влияние на фармако­кинетику лекарственных веществ и другие показате­ли. В зависимости от консистенции, степени вязкости, упругости выделяют следующие мягкие лекарственные формы: мази, пасты, кремы, гели, линименты.

Требования, предъявляемые к мазям, обусловлены как способом применения, так и сложностью состава этой лекарственной формы. Мази должны иметь мяг­кую^ щжшстенцию, которая обеспечила бы удобство нанесения их на кожу и слизистые оболочки и обра­зование на поверхности ровной сплошной пленки. Для достижения необходимого терапевтического эффекта и точности дозирования лекарственные вещества в ма­зях должны быть максимально диспергированы и рав­номерно ра:пределены по всей массе мази. Кроме того, мази, как и другие лекарственные формы, долж­ны быть стабильны, не содержать механических вклю­чений. Их состав не должен изменяться при приме­нении и хранении. Концентрации лекарственных ве­ществ и масса мази должны соответствовать выпи­санным в рецепте.

Сложность химического контроля мазей в условиях аптек, отсутствие адекватных методик определения технологических показателей качества, опасность вто­ричного инфицирования воспаленной кожи и слизи­стой оболочки налагают на провизора-технолога особую ответственность за обеспечение перечисленных требо­ваний, а следовательно, и высокого качества мазей.

Существует несколько классификаций мазей: по месту применения, характеру действия и по типу дис­персных систем.

В зависимости от места нанесения мази делят на следующие группы: дерматологические, мази для носа, стоматологические, вагинальные, ректальные, урет­ральные.

Три последних вида мазей применяют обычно с помощью специальных шприцев. Наиболее широко при­меняются дерматологические мази, мази для носа и глазные мази, сведения о последних даны в главе 24.

Деление мазей по месту нанесения имеет в основ­ном медицинское значение, хотя в какой-то степени определяет выбор технологических операций. Напри­мер, мази, наносимые на слизистые оболочки, осо­бенно чувствительные к микроорганизмам, целесооб­разно готовить в асептических условиях; дисперс­ность лекарственных веществ в глазных мазях должна быть значительно выше, чем в дерматологических; выбор мазевой основы должен проводиться с учетом места применения мази и т. д.

По характеру действия мази делятся на две груп­пы:

1. мази, оказывающие местное (локальное) дей­ствие непосредственно на верхний слой эпидермиса кожи или поверхность слизистой оболочки. Примерами могут служить мази дерматоловая, цинковая, ксеро­формная, применяемые при лечении дерматитов, эк­зем и других заболеваний кожи;

2. мази резорбтивного действия, глубоко прони­кающие в кожу или слизистую оболочку, достигаю­щие кровяного русла и лимфы и оказывающие общее действие на весь организм или на отдельные органы. Примером такого рода мазей является мазь «Нит- ронг». Она содержит 2 % масляный раствор нитро­глицерина и применяется для профилактики присту­пов стенокардии. Мазь наносят на кожу груди, жи­вота или руки, размазывают тонким слоем и для луч­шего всасывания накрывают непроницаемым матери­алом (полиэтиленовой пленкой). Эффект наступает обычно через 30—40 мин и сохраняется до 3—5 ч.

С точки зрения технологии, наибольшее значение имеет классификация, в основу которой положен тип дисперсной системы, образованной лекарственными веществами и оснорой. Согласно этой классификации, различают гомогенные и гетерогенные мази.

Гомогенные мази характеризуются отсутствием межфазной поверхности раздела между лекарствен­ными веществами и основой. В таких мазях лекарст­венные вещества распределены в основе по типу раст­вора, т. е. доведены до молекулярной или мицел- лярной дисперсности. В зависимости от способа полу­чения это могут быть: мази-сплавы, мази-растворы и мази экстракционные. Последние готовят только в за­водских условиях, поэтому в данной главе они не рассматриваются.

Г етерогенные мази характеризуются наличием межфазной поверхности между лекарственными веще­ствами и основой. В зависимости от характера рас­пределения лекарственных веществ в основе гетеро­генные мази делятся на суспензионные (тритурацион- ные), эмульсионные и комбинированные.

2. ОСНОВЫ ДЛЯ МАЗЕЙ

Значение и роль основ в технологии мазей весьма важны и разнообразны, что подтверждено много­численными исследованиями-ЛЭсновы обеспечивают не­обходимую массу мази и, соответственно, надлежа­щую "концентрацию лекарственных веществ, мягкую консистенцию, оказывают существенное влияние на стабильность мазей. Степень высвобождения лекар­ственных веществ из мазей, скорость и полнота их резорбции во многом зависят от природы и свойств основы. Известно, например, что мазь кислоты бор­ной 2 % на консистентной эмульсионной основе про­являет такую же. терапевтическую активность, как аналогичная мазь 10 % концентрации, приготовленная на вазелине. В эксперименте на животных показа­но, что по тухлноте высвобождения лекарственных веществ мазь натрия сульфапиридазина и гидрокор­тизона ацетата на 2 % геле коллагена превосходит в несколько раз аналогичные мази на абсорбцион­ной основе ХНИХФИ^I, смеси вазелина с ланолином безводным 90:10 и других основах.

Указанные примеры свидетельствуют о том, что мазь следует рассматривать как единое целое, а ос­новы Как активную часть мази.

К основам предъявляется ряд требований, основ­ные из которых представлены на схеме 18.1.

Мягкая консистенция необходима для удобства нанесения на кожу и слизистые оболочки. Химиче­ская инертность основ гарантирует отсутствие взаимо­действия с лекарственными веществами, изменения под действием внешних факторов (воздух, свет, вла­га, температура) и, следовательно, обеспечивает ста­бильность мази. Отсутствие аллергизирующего, разд­ражающего и сенсибилизирующего действия мазей во многом зависит от биологической безвредности основ.

СХЕМА 18.1. Основные требования к основам для мазей

Важно также, чтобы основы не нарушали физиоло­гических функций кожи (тепло-, влаго- и газообмена). Известно, что наружный слой кожи (эпидермис) в норме обладает кислой реакцией, которая препятст­вует размножению микроорганизмов. Поэтому требо­вание нейтральности мазевых основ, сохранение пер­воначального значения pH кожи имеют большое зна­чение. Присутствие микроорганизмов может быть при­чиной повторного инфицирования воспаленной кожи и слизистой, а также снижения активности лекарст­венных веществ и изменения консистенции мазей.

Большое практическое значение имеет вопрос о лег­кости удаления остатков мази с белья, поверхности кожи, особенно с их волосистых участков. Свойства основы должны соответствовать цели назначения ма­зей. .Основы для поверхностно действующих мазей не должны способствовать глубокому всасыванию лекар­ственных веществ. Основы для мазей резорбтивного действия, наоборот, должны обеспечивать всасывание лекарственных веществ через роговой слой кожи, а также через волосяные фолликулы, сальные и потовые железы. Основы для защитных мазей должны быстро высыхать и плотно прилегать к поверхности кожи.

Известно несколько классификаций основ для ма­зей: по физико-химическим свойствам, по химическому составу, источникам получения и другим признакам. Наиболее целесообразной является классификация, принцип построения которой имеет решающее значе­ние для способа изготовления мази. Это степень родства свойств лекарственных веществ и основ, воз­можность растворения лекарственных веществ в ос­нове.

В соответствии с этим принципом все мазевые основы делят на три группы (схема 18.2): липофиль- ные, гидрофильные, липофильно-гидрофильные (ди- фильные) основы.

СХЕМА 18.2. Классификация основ для мазей

Примечание. ПАВ высокомолекулярные алифатические спирты и их производные; высокомолекулярные циклические спирты и их производные; эфиры многоатомных спиртов; миросахара.

Липофильные основы — это разнородные в хи­мическом отношении вещества, имеющие ярко выра­женную гидрофобность. В группу липофильных основ входят жиры и их производные, воски, углеводороды и силиконовые основы.

Жиры и их производные начали применяться для изготовления мазей с древнейших времен. Они пред­ставляют собой триглицериды жирных кислот, по свойствам близкие к жировым выделениям кожи. Помимо сложных эфиров, жиры содержат небольшое количество неомыляемых компонентов, среди которых обычно встречаются свободные жирные кислоты, сте- рины (холестерин ■— в животных жирах, фитостерин— в растительных). Жировые основы нерастворимы в во­де, очень мало растворимы в этаноле, легко — в эфире и хлороформе.

Жир свиной (Adeps suillus seu. Axungia porci- na) представляет собой смесь триглицеридов пальми­

тиновой, стеариновой, олеиновой и линолевой кислот. Мази на свином жире хорошо всасываются кожей, они легко смываются с кожи, волос и белья мыльной водой. Малая стабильность свиного жира, а также ценность как пищевого продукта резко сократили его применение в качестве мазевой основы.

Масла растительные (Olea pingua): под­солнечное (Oleum Helianthi), персиковое (Oleum per- sicorum), миндальное (Oleum Amygdalarum) и другие характеризуются высоким содержанием глицеридов непредельных кислот. Так же, как и жир свиной, они легко проникают через эпидермис кожи, обеспечивая при этом хорошую всасываемость лекарственных ве­ществ из линиментов и мазей. Вследствие жидкой консистенции масла растительные в качестве основы используются только в технологии линиментов, в дру­гих мазях они применяются как добавки к основам. Их физико-химические свойства рассмотрены в гла­ве 13.

Наиболее перспективными из этой группы основ являются жиры гидрогенизированные — полусинтетические продукты, получаемые при катали­тическом гидрировании масел растительных. При этом непредельные глицериды переходят в предельные и жидкие масла изменяют консистенцию на мягкую или твердую в зависимости от степени гидрогенизации. Используются гидрогенизированный жир из рафиниро­ванных растительных масел — саломас или гидрожир (Adeps hydrogenisatus), сходный по своим свойствам с жиром свиным, но более плотной консистенции. Предложены сплавы гидрожира (80—90 %) с расти­тельным маслом (20—10 %) и комбижир (Adeps com- positus) — сплав гидрожира (55 %), растительного масла (30 %) и говяжьего, свиного или гидрирован­ного китового жира (15 %), обладающего мягкой, мазеобразной консистенцией. Гидрогенизированные жиры в отличие от жиров более устойчивы при хра­нении.

Воски — это сложные эфиры жирных кислот и высших одноатомных спиртов. В качестве компонентов основ находят применение воск пчелиный и спермацет.

/

Воск пчелиный (Сега) представляет собой твердую, ломкую массу темно-желтого цвета (Сега flava), белого или желтовато-белого (Cera alba) цве­та, зернистую на изломе, плавящуюся при температу­

ре 63—65 °С. Благодаря наличию свободных алкого­лен обладает незначительной эмульгирующей способ­ностью. Нерастворим в воде, этаноле, частично раство­рим' в эфире, хлороформе, маслах жирных. Воск пчелиный химически инертен, хорошо сплавляется с жирами, углеводородами и применяется главным об­разом для уплотнения мазевых основ.

Спермацет (Cetaceum) — сложный эфир цетилового спирта и жирных кислот (пальмитиновой, стеариновой и др.). Твердая, жирная на ощупь кри­сталлическая масса, плавится при температуре 42— 54 °С. Легко сплавляется с жирами, углеводородами, придавая им своеобразную скользкость н способность впитывать водные жидкости, в связи с чем применяет­ся в технологии кремов, косметических мазей. Исполь­зуется также для уплотнения мягких мазевых основ.

Л а но л и н (Lanolinum anhydricum sen Adeps Lanae) — жироподобное вещество, которое получают из промывных вод овечьей шерсти. Это густая, вязкая масса желтого или желто-бурого цвета, своеобразного запаха, плавящаяся при температуре 36—42 °С. Состав ланолина очень сложен и до настоящего време­ни изучен не полностью. В основном он представляет собой смесь сложных эфиров высокомолекулярных спиртов (холестерина, изохолестерина и т. д.) с выс­шими жирными кислотами (миристиновой, пальмити- нЬрой, церотиновой и др.) п свободных высокомоле­кулярных спиртов. По свойствам ланолин близок к кожному салу человека. В химическом отношении достаточно инертен, нейтрален и устойчив при хране­нии. Ценнейшим свойством ланолина является его спо­собность эмульгировать до 180—200 % (от собствен­ной массы) воды, до 140 % глицерина и около 40 % этанола (70 % концентрации) с образованием эмуль­сий типа вода/масло. Добавки небольшого количества ланолина к жирам и углеводородам резко увеличивают их способность смешиваться с водой и водными раство­рами, что обусловило его широкое применение в составе липофильно-гидрофильных основ. Высокая вязкость, клейкость, неприятный запах, а также вызываемые им у некоторых больных аллергические реакции делают ланолин малопригодным в качестве мазевой основы. Обычно он применяется в смеси с другими основами. В соответствии с указаниями фармакопеи, если в ре­цепте прописан Lanolinum, отпускают Lanolinum hyd- ricum, представляющий собой смесь 70 частей лано- ' Лина безводного и 30 частей воды. Безводный ланолин используют в технологии мазей, только если прописан.

Углеводороды являются продуктами переработки нефти, из которых в качестве основ применяются вазе­лин, петролат, парафин, масло вазелиновое, озокерит, церезин. Они характеризуются высокой стабильностью и химической инертностью. Эти качества, а также доступность, дешевизна являются причиной их широ­кого использования в технологии мазей.

Вазелин (Vaselinum) введен в фармацевтиче­скую практику в 1876 г. Вазелин не утратил своего значения до настоящего времени. Он представляет собой смесь жидких, полужидких и твердых предель­ных углеводородов с числом атомов углерода от 7 до 35. По внешнему виду это однородная тянущаяся нитями масса белого (Vaselinum album) или желтого (Vaselinum flavum) цвета. Оба сорта вазелина равно­ценны. В зависимости от того, из какой нефти получен вазелин, его температура плавления может колебаться от 37 до 50 °С. Вазелин нерастворим в воде, мало раст­ворим в этаноле, растворим в эфире, хлороформе, смешивается во всех соотношениях с жирами, жирными маслами (кроме касторового) и восками. Согласно фармакопее, при отсутствии в рецепте указаний о сос­таве основы мази должны готовиться на вазелине. Вазе­лин не всасывается кожей и слизистыми оболочками, медленно и не полностью высвобождает лекарственные вещества, поэтому его целесообразно применять для мазей, действующих поверхностно. Следует иметь в виду ряд нежелательных свойств вазелина: возможное нарушение физиологических функций кожи (тепло-, газо-, влагообмена), плохую смываемость с кожи, белья, волос, а также в ряде случаев аллергизирующее и сенсибилизирующее действие.

Петролат (Petrolatum) тугоплавкий аналог ва­зелина, температура плавления выше 60 °С. Поэтому его используют в качестве уплотнителя мягких мазе­вых основ.

Парафин (Paraffinum solidum) — смесь пре­дельных высокомолекулярных углеводородов. Белая, жирная на ощупь, кристаллическая масса, плавится при температуре 50—57 °С. Применяется для уплотне­ния мягких основ, а также в соответствии с указанием фармакопеи для предохранения мази от расплавления

в условиях жаркого климата и высокой температуры окружающего воздуха.

Масло вазелиновое (Oleum Vaselini seu Paraffinum liquidum) в химическом отношении ана­логично вазелину, физико-химические свойства описа­ны в главе «Растворы неводные». Применяют в каче­стве вспомогательного вещества для облегчения дис­пергирования лекарственных веществ, вводимых в ма­зи по типу суспензий.

Озокерит (Ozoceritum) — воскоподобный при­родный минерал, темно-коричневого или черного цвета с запахом нефти. Представляет собой смесь высоко­молекулярных парафиновых углеводородов. Кроме то­го, содержит смолы, серу, плавится при температуре 50—65 °С. Используют как уплотнитель.

Церезин (Ceresinum) — рафинированный озо­керит. Аморфная, бесцветная, твердая, ломкая масса с температурой плавления 68—72 °С. Применяется, так же как озокерит, в качестве уплотнителя.

Вазелин искусственный (Vaselinum arti- ficiale) — это сплав твердого и жидкого парафина, церезина или озокерита и петролата. Количественные соотношения этих веществ могут быть различными. Чаще всего это сплав 1 части парафина твердого и 4 частей масла вазелинового. Недостатком вазелина искусственного является его склонность к синерезису и, появляющаяся при хранении, зернистость. Сплавы, содержащие церезин или озокерит, лишены этого не­достатка.

j

Силиконовые основы могут быть получены сплав­лением полиорганосилоксанов с вазелином, парафи­ном, церезином, растительными и животными жирами. Полиорганосилоксановые жидкости — эсилон-4 и эси- лон-5, описание которых дано в главах 5, 13, являются обязательным компонентом силиконовых основ. Дру­гой путь — загущение силиконовых жидкостей аэро- силом или другими наполнителями. Разработана и предложена к применению эсилон-аэросильная основа, состоящая из 84 частей эсИлона-5 и 16 частей аэро­сила. Это — высоковязкии оесцветный гель, структура которого при перемешивании разрушается, но затем снова восстанавливается (явление тиксотропии). Ос­нова имеет нейтральную или слабокислую реакцию, близкую к значениям pH кожи (pH 5,0—7,0), не ока­зывает раздражающего и аллергизирующего действия.

Несомненным достоинством является химическая инертность и физическая стабильность эсилон-аэро- сильной основы — она не прогоркает в процессе длительного хранения и не расслаивается. Эта основа, являясь безводной, обеспечивает местное поверхност­ное действие и стабильность лекарственных веществ, гидролизующихся в присутствии воды.

Гидрофильные основы. Характерной особенностью этих основ является способность растворяться в воде или практически - неограниченно смешиваться с ней. Это дает возможность введения в гидрофильные осно­вы значительных количеств водных растворов лекар­ственных веществ, обеспечивая их высокую резорбцию из мазей. Некоторые из этих основ образуют на коже упругие пленки. Гидрофильные основы не оставляют жирных следов и легко смываются с кожи и белья.

Недостатком водосодержащих гидрофильных основ является малая устойчивость к микробной контами­нации.

В группу гидрофильных основ входят гели высоко­молекулярных углеводов и белков, синтетических ВМС, неорганических веществ.

Источником получения гелей высокомолекулярных углеводов и белков являются крахмал, эфиры целлю­лозы, желатин, коллаген, характеристика которых дана в главе 5.

Родоначальником этих основ являются гели крахмала. Крахмально-глицериновый гель или глицериновая мазь (unguentum Glycerini), представ­ляющая собой 7 % крахмальный раствор, приготов­ленный на глицерине по прописи ГФ IX. Бесцветная, прозрачная, однородная, вязкая масса, легко распре­деляющаяся по слизистым оболочкам. Ранее часто применялась для приготовления глазных мазей. Малая стабильность глицериновой мази вследствие синерези- са и невозможность длительного хранения явились основной причиной резкого сокращения использования этой основы в аптечной практике.

Из эфиров целлюлозы в качестве мазевых основ нашли применение ме^илцеллюлоза (МЦ) и натрийкарбоксиметилцеллюлоза (ЫаКМЦ). Наиболее широко используют 5^7 % ’водные растворы МЦ, представляющие собой вязкие, структурированные ге­ли. При высыхании растворы МЦ образуют на коже упругие пленки, на чем и основано их применение в

технологии защитных мазей. Иногда для уменьшения высыхаемости метилцеллюлозного геля к нему добав­ляют глицерин. Пример такой основы: б частей МЦ, 20 частей глицерина, 74 части воды дистиллированной (растворение МЦ см. в главе 5). Основа имеет вид бесцветного эластичного геля, нейтральной реакции, устойчива при хранении.

Гели ЫаКМЦ, чаще всего 4—6 % концентрации, готовят при нагревании иногда с добавлением глице­рина. Например, 6 частей NaKMU, 10 частей глицери­на, 84 части воды дистиллированной. Так же, как гели МЦ, они прозрачны, бесцветны, но вследствие щелоч­ной среды (pH 6,5—8,0) они могут изменять кислую реакцию эпидермиса кожи, что следует учитывать при изготовлении мазей на геле NaKMU. Следует иметь в виду, что МЦ и МаКМЦ несовместимы с некоторыми лекарственными веществами: резорцином, танином, растворами йода, известковой водой, солями тяжелых металлов и др.

Установлено, что гели NaKMIJ, в отличие от липо- фильных основ имеют высокую осмотическую актив­ность, в связи с чем способствуют отторжению некро­тических масс, очищают рану, впитывая раневое отде­ляемое. Предложенная основа состава: NaKMU, —

5. части, ПВП — 1,5 части, глицерина — 10 частей, пропиленгликоля — 5 частей, нипагина — 0,025 части, воды дистиллированной — до 100 частей, обладает мягким и длительным осмотическим эффектом, превос­ходящим почти в 10 раз контроль — 10 % раствор натрия хлорида, широко применяемый при лечении гнойных ран.

Гели желатина применяются в виде жела- тин-глицериновых основ, которые содержат желатина, ш—зО % глицерина и 70—80 % воды (см. главу 15). Это прозрачный гель светло-желтого цвета, легко разжижающийся при втирании в кожу. Его плотность и упругость зависят от количественного содержания желатина. Применяются желатиновые ге­ли для получения защитных мазей, так называемых кожных клеев, застывающих на коже в виде прочной упругой пленки. Наносят на кожу в расплавленном состоянии при помощи кисточки.

Недостатком желатиновых основ является способ­ность к синерезису и малая устойчивость к микробной контаминации.

Большие работы проводятся по внедрению в прак­тику в виде основ коллагенов ы х гелей. Порошок коллагена, полученный в процессе низкотем­пературного диспергирования, при смешивании с во­дой в концентрации 2—5 % набухает с образованием вязкого бесцветного геля," который может быть исполь­зован в качестве мазевой основы. Коллаген обеспечи­вает резорбцию и утилизацию основы, стимулирует процессы регенерации поврежденных тканей. По полно­те высвобождения лекарственных веществ основа пре­восходит в несколько раз смесь вазелина с ланолином (90:10), абсорбционную основу ХНИХФИ и другие основы.

\ Среди гелей синтетических высокомолекулярных соединений основными представителями являются полиэтиленоксиды (ПЭО) или полиэтиленгликоли (ПЭГ), краткое описание которых, дано в главе 5, а характеристика ПЭО-400 в главе 13. Путем сплав­ления жидких, вязких и твердых воскоподобных ПЭО получены основы необходимой консистенции. Большой интерес к этим основам и широкое внедрение их в практику объясняются многими положительными качествами. ПЭО растворяются в воде и других поляр­ных растворителях, легко смываются с кожи и белья. Они устойчивы к действию света, температуры и влаги, мало чувствительны к введению электролитов и изме­нениям pH. Обладают слабым бактерицидным действи­ем, обусловленным наличием в молекуле первичных гидроксильных групп, и поэтому не подвергаются микробной контаминации. ПЭО обладают осмотиче­ской активностью. С полиэтиленоксидами предложено много различных прописей мазевых основ. Наиболее известна основа состава: 60 частей ПЭО-400, 40 частей ПЭО-4000. На водяной бане при температуре 70 °С расплавляют ПЭО-4000, добавляют ПЭО-400 и переме­шивают механической мешалкой (500—550 об/мин) в течение 30 мин до получения массы сметанообразной консистенции. Перспективной основой для мазей, при­меняемых в хирургии, при гнойной раневой инфекции являются сплавы 70 частей ПЭО-400, 80 частей П90-400, 20 частей ПЭО-1500. По осмотической ак­тивности эти гели более чем в 20 раз превосходят Ю % раствор натрия хлорида. Дегидратирующий эф­фект ПЭО-400 (основного компонента этих гелей) объясняется образованием комплексных соединений полимера с водой за счет водородных связей. Поли- этиленоксиды могут быть использованы для получения абсорбционных и эмульсионных ochor

Недостатком полиэтиленоксидных гелей является несовместимость с фенолами, солями серебра, ртути, йодидами, танином, резорцином. В силу своих дегидра­тирующих свойств они обезвоживают слизистые обо­лочки, вызывая раздражение и чувство жжения.

Основными представителями гелей неорганических соединений являются основы из глинистых ми­нералов— бентонитовых основ (см. гла­ву 5).

Бентонитовый гель легко распределяется на коже, но быстро высыхает. Для уменьшения высыхаемости в состав бентонитовых гелей вводят до 10 % глицери­на. Наиболее известна бентонитовая основа состава: 13—20 % бентонита, 10 % глицерина, 70—77 % воды. Бентонитовые основы отличаются высокой химической инертностью, эмульгирующими свойствами, хорошо поглощают кожные экссудаты, устраняют неприятный запах. Способность бентонита при добавлении воды быстро превращаться в гель, делает возможным ис­пользование его для приготовления сухих концентра­тов в форме порошка и таблеток. Такая форма ком- , пактна, удобна при транспортировке, хранении. Для получения мази к порошку или таблеткам следует добавить рассчитанное количество воды и тщательно перемешать.

Липофильно-гидрофильные основы. Это различные по составу искусственно созданные композиции, обла­дающие как липофильными, так и .гидрофильными свойствами. В них можно легко вводить как водо-, так и жирорастворимые вещества, водные растворы лекар­ственных веществ. Липофильно-гидрофильные основы в отличие от углеводородов обеспечивают высокую резорбцию лекарственных веществ из мазей, не пре­пятствуют газо- и теплообмену кожных покровов, поддерживают ее водный баланс, обладают хорошими консистентными свойствами. Это одна из наиболее интересных и перспективных групп основ, среди кото­рых различают абсорбционные и эмульсионные. В ка­честве обязательного компонента в их состав входит эмульгатор — ПАВ.

Абсорбционными мазевыми основами называют безводные композиции липофильньгх основ с эмульга­тором (ПАВ), обладающие способностью инкорпори­ровать водную фазу с образованием эмульсионной системы типа вода/масло. В состав ‘абсорбционных мазевых основ чаще всего входят смеси вазелина, масла вазелинового, церезина и других углеводоро­дов с эмульгаторами. ПАВ, входящие в состав абсорб­ционных основ, как правило, способствуют усилению терапевтической активности мазей. Применяются аб­сорбционные о.сновы для приготовления эмульсионных мазей, для мазей с лекарственными веществами, кото­рые в присутствии воды подвергаются гидролизу и т. д.

В аптеках при изготовлении глазных мазей широко используется рекомендуемая фармакопеей так называ­емая «Основа для глазных мазей» состава: 90 частей вазелина «для глазных мазей» и 10 частей ланолина безводного. Для приготовления мазей с jih- Тибиотиками. если нет особых указаний, применяют абсорбционную основу, состоящую из 60 частей вазе­лина и 40 частей ланолина безводного. Эти основы в условиях аптек готовят путем последовательного сплавления, фильтрования в расплавленном состоянии и стерилизации.

Абсорбционная основа, разработанная в ХНИХФИ, имеет более сложный состав: 6 частей спиртов шерст­ного воска, 10 частей вазелина, 24 части церезина и 60 частей масла вазелинового. Допускается изменение концентрации церезина и масла вазелинового с целью получения основы любой консистенции, что имеет важ­ное значение для районов с различными климатиче­скими условиями. •

\ Эмульсионными называют многокомпонентные ма- зёвые основы, отличающиеся от абсорбционных тем, что содержат в своем составе воду. Они могут быть двух типов: масло/вода и вода/масло. Это дает воз­можность вводить лекарственные вещества как в вод­ную, так и масляную фазу.

Эмульсионные мазевые основы представляют боль-, шой интерес благодаря способности резко усиливать резорбцию кожей лекарственных веществ, входящих в состав мазей. Это объясняется наличием в основе эмульгатора — ПАВ. Кроме того, эмульгированная водная фаза при втирании внедряется в выводные протоки сальных и потовых желез, что облегчает вса­сывание. Эмульсионные основы типа вода/масло, нане-

сенные на кожу сравнительно толстым слоем, вызы­вают мацерацию и согревание кожи, что вызывает поверхностное кровенаполнение и также способствует всасыванию лекарственных веществ. Мази на эмульси­онных основах характеризуются малой вязкостью и ’невысокими адгезионными свойствами, легко наносят­ся на кожу и слизистые покровы.

Прототипом эмульсионной мазевой основы являет­ся ланолин водный, характеристика которого дана выше. Типичным представителем эмульсионных основ типа вода/масло является основа под названием «Консистентная эмульсия вода/вазелин» состава: 60 частей вазелина, 10 частей эмульгатора Т-2, 30 частей воды дистиллированной. Для ее приготовле­ния вазелин с эмульгатором Т-2 сплавляют при поме­шивании на водяной бане или на специальной уста­новке (рис. 18.1), постепенно прибавляют горячую воду (90—95 °С) и снова перемешивают, пока темпе­ратура не снизится до 30 °С. Затем основу оставляют на сутки в прохладном месте. Эта основа утверждена вместо сала свиного для приготовления мази серной, а также мази с калия йодидом и скипидарной.

Для аптечного изготовления мазей приказом Мин­здрава СССР № 582 от 30.04.85 г. рекомендованы две эмульсионные основы. В состав первой из них входит 168 частей ланолина безводного, 240 частей вазелина, 72 мл воды дистиллированной. Вторая эму-г^сионная основа состоит из ланолина безводного, масла подсол­нечного и воды дистиллированной, взятых в равных количествах. Вначале сплавляет липофильные компо­ненты, затем добавляют к ним при помешивании горя­чую воду, эмульгирование продолжают до полного охлаждения основы. Срок годности этих основ ограни­чен, при температуре не выше 25 °С для первой осно­вы — 15 сут, для второй — 5 сут

Основы с пентолом, содержащая 38 % вазелина, 60 % воды и 2 % пентола рекомендована для приго­товления мазей с натрия сульфацилом, сульфадимези­ном, стрептоцидом, анестезином. Для мази дерматоло- вой предложена основа, в состав которой входит 37,15 % вазелина, 50 % воды и 2,5 % сэрбитанолеата. При этом установлено, что можно вдвое уменьшить концентрацию дерматола по сравнению с аналогичной мазью на вазелине.

Эмульсионные основы хида-ласло/вода применяют- ся реже и их ассортимент значительно меньше. Основы этого типа при хранении легко теряют воду за счет испарения, что может привести к изменению их кон­систенции, а также концентрации лекарственных ве­ществ в мазях, приготовленных на этих основах. Примером таких основ может служить основа, разра­ботанная во ХНИХФИ, в состав которой входят абсорбционная основа и вода в равных количествах.

V⁶ качестве эмульгаторов используют ПАВ ионоген- ного или неионогенного типа.

Для эмульсионных систем типа вода/масло были предложены так называемые поливалентные мыла: эмульгатор № 1 и 2 — цинкрвые и кальциевые мыла жирных кислот из растительных масел. Однако широ­кого практического применения они не нашли.

Наиболее широко применяются эмульгаторы (ПАВ) неионогенного типа: высокомолекулярные али­фатические жирные спирты и их производные, эфиры многоатомных спиртов, жиросахара.

Главным источником получения высокомоле­кулярных алифатических спиртов и их производных является кашалотовый жир. Высокой эмульгирующей способностью обладают спир­ты: лауриловый С12Н25ОН, цетиловый С16Н33ОН, стеари- ловый С₈НззОН. Введение их в основы в количестве 5—10 % позволяет инкорпорировать до 50 % воды или водных растворов лекарственных веществ. Весьма пер­спективным эмульгатором для липофильно-гидрофиль- ных основ, стабилизации эмульсий, суспензий, лини­ментов является натрия лаурилсульфат — натриевая соль додецилового эфира кислоты серной, додецилсульфат натрия [СНз(СН₂)ю CH₂OSO]Na по­лучают путем обработки лаурилового спирта серной кислотой с последующей нейтрализацией сульфоэте- рифицированного спирта гидроксидом натрия.

Это белый или слегка желтоватый порошок, раство­рим в воде с образованием слегка опалесцирующего раствора. Будучи анионным ПАВ, натрия лаурилсуль­фат обладает высокой эмульгирующей способностью, это делает его весьма перспективным при разработке новых липофильно-гидрофильных основ, стабилизации линиментов, эмульсий и суспензий.

Эмульгатор № 1, предложенный П. С. Угрю- мовым и В. И. Федоровым, — смесь 70—73 % высоко­молекулярных спиртов кашалотового жира с 27— 30 % натриевой соли сульфоэфиров тех же спиртов. Твердая масса буровато-желтого цвета, жирная на ощупь, со специфическим запахом, плавится при тем­пературе 50—58 °С. (Практически нерастворим в воде, растворим в эфире, легко растворим в хлороформе. Эмульгатор № 1 хорошо смешивается с маслами, об­ладает высокой эмульгирующей способностью (I часть эмульгатора способна заэмульгировать 9 частей во­ды). Добавляется в количестве 10—20 % в основы ли­ниментов и мазей.

В настоящее время широко применяется эмульга­тор № 1, получаемый синтетическим путем. Он пред­ставляет собой смесь натриевых солей сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов (с числом угле­родных атомов от 16 до 18) с чистыми спиртами этой же фракции в соотношении 3:7. Используется как эмульгатор в мазевых основах, линиментах и других лекарственных формах.

Высокомолекулярные циклические спирты и их производные. Главным при­родным источником получения является ланолин.

Наибольшего внимания заслуживают спирты шерстного (шерстяного) воска — неомы- ляемая фракция ланолина, представляющая собой смесь алифатических спиртов с числом углеродных атомов от 27 до 30. Содержит не менее 30 % холесте- рйна, чем и объясняется высокая эмульгирующая способность, значительно превосходящая ланолин. Твердая масса желто-коричневого цвета, хрупкая на холоде и размягчающаяся при нагревании, со слабым характерным запахом, плавится при температуре 58—60 °С. В отличие от ланолина спирты шерстного воска не оказывают раздражающего и аллергизирую- щего действия на кожу.

Из других производных ланолина перспективны для фармацевтической технологии полиоксиэтилиро- ванный и гидрированный ланолин. Полиоксиэ- тилированный ланолин — продукт присое­динения этилена оксида к эфирам ланолина. Обладает способностью растворяться в воде и разбавленном этаноле. Водорастворимый ланолин выпускается про­мышленностью под названием «В о д л а н-45», «В о д- л а н-60», «В о дл а н-92,5» и применяется в производ­стве косметических средств. В результате каталитиче­ской гидрогенизации ланолина получают гидрогенизи- рованный ланолин, так называемый гидролин, обесцвеченный, дезодорированный продукт, обладаю­щий высокой эмульгирующей способностью.

Эфиры многоатомных спиртов. К этой группе эмульгаторов относятся в первую очередь про­изводные полимеризованного глицерина — эмуль­гаторы Т-1 и Т-2, применяемые в производстве маргарина. Эмульгатор Т-1 — смесь моно- и дистеарата диглицерина. Эмульгатор Т-2 — про­дукт этерификации стеариновой кислоты триглицери- ном (дистеарат триглицерина). Твердая, воскообраз­ная масса желтого или светло-коричневого цвета с запахом стеарина, плавится при температуре 40 °С. Используется эмульгатор Т-2 не только в липофильно- гидрофильных мазевых основах, но и как стабилиза­тор и пластификатор в технологии эмульсий, линимен­тов, суппозиториев.

Заслуживают внимания производные ангидросор- бита и олеиновой кислоты — сорбита нолеат, пентаэри^рита и олеиновой кислоты — п е н т о л. Хоро­шие эмульгирующие свойства этих эмульгаторов, био­логическая безвредность, отсутствие раздражающего действия на кожу обусловили их широкое применение в косметических кремах.

Из эфиров многоатомных спиртов широкое приме­нение в технологии мазей, линиментов, эмульсий, сус­пензий нашли производные шестиатомного спирта сор- битана и высших жирных кислот — спены и их поли- оксиэтильные производные — твины, описание которых дано в главе «Лекарственные и вспомогательные ве­щества».

Жиросахара. Неполные сложные эфиры выс­ших жирных кислот и сахарозы, применяемые в на­стоящее время в пищевой промышленности, в произ­водстве косметических средств, с успехом могут быть использованы в технологии мазей, линиментов.

3. ТЕХНОЛОГИЯ МАЗЕЙ

Рецептура мазей в аптеках отличается большим разнообразием, что обусловлено как большим ассорти­ментом лекарственных веществ, выписываемых в фор­ме мазей, так и применением различных основ и дру­гих вспомогательных веществ. Главная задача техно­логии при изготовлении мазей состоит в том, чтобы лекарственные вещества были максимально дисперги­рованы и равномерно распределены по всей массе основы; консистенция мази обеспечила бы легкость нанесения и равномерное распределение по коже или слизистой оболочке; стабильность мази гарантировала бы неизменность ее состава при применении и хране­нии.

Изготовление мазей в условиях аптек складывает­ся из подготовительной работы и основных технологи­ческих стадий. В подготовительную работу входит также выявление по нормативно-технической докумен­тации состава мазей. Для выбора мазевой основы учитывают состав мази и способ применения, как это показано на схеме 18.3.

В отличие от жидких лекарственных форм мази готовят по массе весовым методом, что находит свое отражение в расчетах лекарственных и вспомогатель­ных веществ.

Собственно изготовление мазей состоит из несколь­ких последовательных стадий: плавление, растворение, диспергирование, при необходимости эмульгирование, упаковка, оформление. Кроме того, осуществляется контроль отдельных стадий (полнота растворения, од­нородность смешивания и т. д.), а также оценка гото­вой мази по технологическим показателям качества.

Выбор основы для мазей

СХЕМА 18.3.

Лекарственные вещества вводят в мази с учетом их физико-химических свойств и выписанных количеств (схема 18.4).

СХЕМА 18.4. Введение лекарственных веществ в мази

* Исключение, резорцин и цинка сульфат вводят в мази (кроме глазных) без растворения в воде по типу Суспензий.

®Сухие и густые эстранты растирают с равным количеством спнрто-глицерино-водной смеси ³Г1о такому же принципу вводятся в мази вещества,труднорастворимые в воде или прописанные в больших количествах.

Из схемы следует, что в зависимости от способа введения лекарственных веществ, а следовательно, от дисперсности и характера их распределения в основе

все мази классифицируются на гомогенные, суспен­зионные, эмульсионные и комбинированные. Соответ­ственно приготовление тех или иных мазей включает в себя все перечисленные выше стадии или только некоторые из них.

1. Гомогенные мази

Мази-сплавы представляют собой сочетание двух или нескольких плавких взаиморастворимых компо­нентов. Плавление компонентов мази проводят в фар­форовых чашках на водяной бане или с помощью специального нагревателя (рис. 18.2). Во избежание перегрева и возможной денатурации жидких, а также легкоплавких ингредиентов или потери летучих ве­ществ в первую очередь плавят наиболее тугоплавкие вещества, а затем остальные в порядке убывания их температуры плавления. Жидкие ингредиенты прибав­ляют в последнюю очередь.

Полученный расплав в случае необходимости про­цеживают через марлю, переносят в ступку и переме­шивают в ней до охлаждения. При этом мазь стано­вится рыхлой, мягкой, легко размазывается, вследст­вие того, что перемешивание препятствует образова-

Рис. !8.2. Нагреватель для разогрева и плавле­ния основ и жиров.

нию внутренних микрокристаллических каркасов, а также выкристаллизовыванию некоторых твердых ин­гредиентов, придающих мази грубозернистую струк­туру.

При упаковке мазей учитывают свойства входящих ингредиентов, а также указания ГФ о том, что мази отпускают хорошо укупоренными в тубах, банках из фарфора, стекла, пластмассы.

Оформление приготовленной мази проводят в соот­ветствии с приказом Минздрава СССР № 583 от 19. 07.72 г.

Rp.: Cerae flavi

Ceresini ana 5,0 Lanolini anhydrici 10,0 Olei Persicorum 25,0 M. D. S. Мазь для рук

В рецепте прописаны плавкие взаимно раствори­мые ингредиенты. В выпарительную фарфоровую чашку вначале помещают церезин (температура плав­ления — 68—72 °С) и расплавляют на водяной бане, затем добавляют воск желтый (температура плавле­ния 63—65 °С) и после его расплавления — ланолин безводный (температура плавления — 36—42 °С). В последнюю очередь добавляют масло персиковое. Расплавленную смесь, в случае необходимости, проце­живают через марлю, переносят в теплую ступку и перемешивают до охлаждения.

Готовую мазь помещают в фарфоровую или пласт­массовую банку вместимостью 50,0 г, закрывают крышкой и оформляют этикеткой «Наружное», «Мазь» и предупредительными надписями «Хранить в прохлад­ном и защищенном от света месте».

Мази-растворы содержат лекарственные вещества, растворенные в основе. Приготовление этих мазей на­чинают с плавления мазевой основы или ее компо­нентов, после чего в полученном расплаве растворяют лекарственные Еещества. Если они летучи (ментол, камфора, тимол, фенол кристаллический), то раство­рение производят в полуостывшей основе.

Rp.: Unquenti Camphorati 30,0 D. S. Смазывать ноги

В рецепте прописана официнальная мазь. В ее со­став входят: 3,0 г камфоры, 18,0 г вазелина, 9,0 г ла­нолина безводного.

В выпарительной чашке на водяной бане расплав­ляют вазелин (температура плавления — 37—50 °С) и ланолин безводный (температура плавления — 36—42 °С). В теплой смеси (45—50 °С) при помеши­вании растворяют камфору.

2. Гетерогенные мази

Суспензионными (тритурационными) называют ма­зи, содержащие твердые лекарственные вещества, не­растворимые в воде и основе, распределяемые в ней по типу суспензий. Кроме того, в мази по типу суспензий вводят ингредиенты водорастворимые, но выписанные в больших количествах, а также резор­цин и цинка сульфат (кроме глазных мазей). Пред­варительное растворение их в воде значительно усили­вает всасываемость и может сопровождаться токси­ческим действием на организм (сильное раздражение, некроз кожи).

Диспергирование лекарственных веществ, так же как в суспензиях, является наиболее важной стадией при изготовлении суспензионных мазей, ибо их фарма­кологическая активность во многом зависит от дис­персности нерастворимой фазы. Например, уменьше­ние размеров частиц кислоты салициловой, гидрокор­тизона, преднизолона с 100—125 мкм до 2—10 мкм увеличивает их высвобождение из мазей в 3—4 раза. Высокая вязкость среды в суспензионных мазях прак­тически исключает седиментацию твердой фазы (за­кон Стокса). Поэтому в отличие от жидких суспензий в данном случае не требуется применения каких-либо стабилизаторов. Диспергирование твердых лекарствен­ных веществ следует проводить в присутствии жид­костей, понижающих твердость частиц, облегчающих их измельчение за счет расклинивающего действия и изолирующих отдельные мелкие частицы друг от друга для предупреждения их флоккуляции (слипания).

Содержание твердой фазы в суспензионных мазях может варьировать от долей процента до 50 % и бо­лее. В зависимости от этого при изготовлении мазей используют различные технологические приемы. Если нерастворимые в воде и основе твердые лекарствен­ные вещества выписаны в относительно небольшом количестве (менее 5 .%-от-обнтей массы мази), то их диспергирование проводят в присутствии вспомога-

к

зоо

тельной жидкости, которую дополнительно вводят в состав мази примерно в половинном количестве от массы твердой фазы (правило бГТТ”ДерягинаТПВ за­висимости от природы мазевой основы в качест­ве вспомогательной жидкости используют масла персиковое, миндальное или подсолнечное (при жиро­вой основе), масло вазелиновое (при углеводородной основе), глицерин или воду (при гидрофильных осно­вах) .

Если содержание твердой фазы составляет 5—25 % (от массы мази), то лекарственные вещества тщательно измельчают в ступке с частью расплавленной основы ('/г от твердой фазы). Введение вспомогательной жидкости в данном случае нецелесообразно, так как это повлечет за собой разжижение мази и значительное понижение концентрации лекарственного вещества, не укладывающееся в нормы допустимых отклонений. Сус­пензионные мази с высокой концентрацией твердой фазы — более 25 % — называются пастами. Они харак­теризуются высокой вязкостью, трудно размазываются и применяются чаще всего путем нанесения на марлю, которую прикладывают на пораженные участки кожи. Для обеспечения высокой дисперсности и однородности смешивания лекарственных веществ при изготовлении паст применяют следующий прием. Лекарственные вещества, а их в составе паст обычно несколько, поме­щают в теплую ступку и, руководствуясь правилом при­готовления сложных порошков, растирают в мельчай­ший порошок. Измельчение порошков продолжают с частью расплавленной основы (примерно ‘/г от массы твердой фазы), затем добавляют остальное количество расплавленной основы, продолжают измельчение и од­новременно смешивание до полного охлаждения мази. При охлаждении резко возрастает вязкость и уменьша­ется возможность оседания и слипания частиц твердой фазы.

В лекарственных формах для наружного примене­ния, как указывалось в главе «Растворы неводные», все шире стал применяться димексид. Достоверно установлено его диспергирующее влияние на твердую фазу при изготовлении суспензионных мазей. Учитывая эти данные, в тех случаях, когда в составе мазей, паст и линиментов выписан димексид, его следует использо­вать в качестве вспомогательной жидкости при диспер­гировании нерастворимых лекарственных веществ.

Rp.: Unguenti Acidi salicylici 2 % — 15,0 Streptocidi 0,4

M. D. S. Смазывать пораженные участки кожи

Выписанные в рецепте лекарственные вещества не растворимы в воде и вазелине и составляют около

5. % от общей массы мази. В ступку помещают 0,3 г кислоты салициловой и 0,4 г стрептоцида, добавляют приблизительно 0,35 г масла вазелинового (12—15 ка­пель) и тщательно диспергируют до получения тонкой однородной пульпы. Затем при перемешивании в 2—3 приема добавляют вазелин до получения однородной по внешнему виду мази.

Rp.: Hydrargyri amidochloridi Bismuthi subnitratis ana 1,5 Acidi borici 1,0 Lanolini anhydrici 5,0 Vaselini 15,0 M. D. S. Мазь для лица

В отличие от предыдущего примера в данной прописи суспензионной мази содержание твердой фазы значи­тельно больше — 16,6 %. Поэтому диспергирование лекарственных веществ проводят в предварительно по­догретой ступке в присутствии примерно 2,0 г вазелина, который в теплой ступке превращается в жидкость. К тонко измельченной пульпе частями добавляют ва­зелин, ланолин и перемешивают до образования вязкой однородной массы.

Rp.: Anaesthesini 5,0 Zinci oxydi Amyli tritici ana 20,0 Vaselini 100,0

M. D. S. Для повязок на больную ногу

(

Учитывая, что в рецепте прописана паста, в первую очередь в фарфоровой выпарительной чашке расплав­ляют весь вазелин. В подогретую ступку помещают анестезин, измельчают его, затем добавляют цинка оксид и крахмал и все перемешивают. К лекарственным веществам прибавляют примерно 25,0 г расплавленного вазелина и тщательно диспергируют до получения одно­родной массы без видимых отдельных частиц. Затем прибавляют оставшийся расплавленный вазелин и пере­мешивают до охлаждения, периодически снимая скреб­ком пасту со стенок ступки и пестика. Готовая паста

должна иметь вид однородной масеы белого цвета, густой, вязкой консистенции.

Эмульсионные мази характеризуются наличием ж-идкой дисперсной фазы, не растворимой в основе и распределенной в ней по типу эмульсии. В качестве дисперсной фазы могут быть как сами лекарственные вещества: водорода пероксид, линетол, глицерин, жид­кость Бурова, винилин, деготь и др., так и растворы лекарственных веществ. Основную группу эмульсион­ных мазей составляют мази типа вода/масло. В виде водных растворов в эти мази вводят протаргол, коллар­гол, танин вне зависимости от выписанного количества (иначе они не оказывают терапевтического эффекта), а также большинство солей алкалоидов и синтетиче­ских азотистых оснований, калия йодид, серебра нитрат и др., кроме ранее упоминавшихся резорцина и цинка сульфата. К числу этих исключений относятся антибио­тики группы пенициллина, быстро разрушающиеся в присутствии воды. Растворение лекарственных веществ в воде обеспечивает их максимальное диспергирование до ионного и молекулярного состояния, что в свою очередь способствует более быстрому и сильному тера­певтическому действию мази.

Лекарственные вещества, легко растворимые в воде, помещают в ступку и, исходя из растворимости и коли­чества лекарственных веществ, растворяют в минималь­ном количестве воды. Иногда для этого используют воду, входящую в состав 30 % ланолина водного, заме­нив его после соответствующего расчета ланолином без­водным.

При смешивании водных растворов лекарственных веществ с основой образуется эмульсионная система, которая подчиняется общим законам, управляющим по­ведением эмульсий. Для образования стабильной эмуль­сионной системы необходимо применение эмульгатора, который располагается на межфазной поверхности и понижает запас свободной поверхностной энергии час­тиц. Иначе, несмотря нл то, что основы обладают высо­кой вязкостью, образуются неустойчивые эмульсионные си­стемы. Для получения стабильных эмульсионных мазей используют эмульгаторы, характеристика которых дана ранее, а также принимают во внимание эмульгирующую способность и смешиваемость некоторых основ и их компонентов, наиболее часто применяемых в аптеках. Например: вазелин с 5 % ланолина безводного легко эмульгирует не только 140 % воды, но и 110 % глице­рина, 25 % этанола (70 % концентрации). Смесь'вазе­лина и ланолина безводного поровну способна заэмуль- гировать 230 % воды, 300 % глицерина, 13 % этанола (90 % концентрации) и т. д.

Димексид, часто выписываемый в мазях, образует эмульсионную систему с ланолином безводным в соот­ношении 45:100, с ланолином водным — 30:100, с кон­систентной эмульсионной основой — 35:100, а с вазели­ном — только 4:100.

Rp.: Analgini 0,5 Tannini 2,0 Lanolini

Vaselini ana 25,0 ,

MD.S. Смазывать пораженную руку

В подставке в 7,5 мл воды растворяют 0,5 г анальги­на (его растворимость 1:1,5) и 2,0 г танина (он раство­ряется в воде 1:3), в случае необходимости процежи­вают. В ступку помещают 25,0 г вазелина и смешивают его с 17,5 г ланолина безводного (70 % от массы лано­лина водного). К полученной смеси в 2—3 приема до­бавляют раствор лекарственных веществ и тщательно эмульгируют до получения однородной массы.

• Разновидностью эмульсионных мазей являются кре­мы. Их получают без эмульгатора, поскольку многие основы характеризуются значительной структурной вязкостью и наличием микрокристаллического каркаса. Тонко диспергированная жидкая фаза, внедренная при энергичном перемешивании в массу мазевой основы, фиксируется в ней за счет высокой вязкости дисперси­онной среды. Кремы отличаются рыхлой, сметанооб­разной консистенцией, малой устойчивостью и вследст­вие легкого испарения жидкой фазы обладают охлаж­дающим действием.

Комбинированные мази — это наиболее сложные многокомпонентные системы, в которых одновременно выписано несколько лекарственных веществ с различ­ными физико-химическими свойствами. Среди них могут быть жидкие ингредиенты и твердые, одни из которых растворимы в основе, другие — в воде, третьи не раст­воримы ни в основе, ни в воде. При изготовлении комби­нированных мазей руководствуются теми же принципа­ми и используют те же стадии, что и при приготовлении мазей более простых дисперсных систем.

Rp.: Streptocidi 1,0 Butadioni Dimexidi ana 5,0 Lanolini anhydrici Vaselini ana 15,0 M. D. S. Наносить на предплечье

Стрептоцид и бутадион не растворяются ни в основе, ни в воде, следовательно должны вводиться в мазь в суспендированном виде. Димексид нерастворим в осно­ве, но при смешивании с ланолином безводным и вазели­ном образует устойчивую эмульсию. Таким образом, по данной прописи следует готовить суспензионно-эмуль­сионную мазь.

В ступке измельчают 1,0 г стрептоцида и 5,0 г бута- диона, добавляют 5,0 г димексида и продолжают диспергирование до получения тонкой пульпы без отдельных видимых частиц. К полученной суспензии в

2. 3 приема добавляют смесь ланолина безводного и вазелина и энергично перемешивают до получения однородной по внешнему виду массы.

Rp.: Ephedrini hydrochloridi 0,2 Streptocidi Sulfadimesini Norsulfasoli ana 1,0 . Camphorae 0,2 Lanolini 5,0 Vaselini 15,0 M. D. S. Мазь для носа

Учитывая физико-химические свойства лекарствен­ных веществ, мазь по данной прописи является комби­нированной дисперсной гигтрмой Эфедрина гидрохло-

камфору в виде

рид вводят в мазь

мази-раствора, сульфаниламиды — по правилам изго­товления суспензионных мазей с содержанием твердой фазы более 5 % от массы мази.

Камфору растворяют в 3,0—5,0 г расплавленного вазелина (температура не выше 50 °С). Стрептоцид, сульфадимезин и норсульфазол помещают в подогретую ступку и диспергирут в присутствии 1,5—2,0 г раствора камфоры в вазелине, добавляют остальной вазелин, перемешивают и образовавшуюся мазь отодвигают на край ступки. На дно ступки помещают эфедрина гидро­хлорид и растворяют его в нескольких каплях воды. К полученному раствору прибавляют ланолин и ранее

приготовленную часть мази, и все тщательно перемеши­вают.

Комбинированная дисперсная система может быть получена и при изготовлении суспензионной мази на эмульсионной основе.

Rp.: Unguenti Sulfurati 10 % 100,0

М. D. S. Наносить на пораженные участки кожи

В соответствии с фармакопеей мазь серная готовится по прописи: 100,0 г серы осажденной и 200,0 г основы. В качестве основы рекомендована консистентная эмуль­сия воды в вазелине, состав, свойства и изготовление которой описаны ранее. Поскольку мазь официнальная, то независимо от прописанной концентрации готовить ее следует на утвержденной основе. 10,0 г серы поме­щают в теплую ступку и диспергируют с частью (при­мерно 5,0—6,0 г) эмульсионной основы, подогретой до температуры 55—60 °С. Затем добавляют оставшуюся основу и тщательно перемешивают.

Характерной особенностью изготовления мазей на гидрофильных основах является то, что в начале гото­вят сами основы.

Желатинно-глицериновую основу готовят ex tempo­re. Лекарственные вещества вводят в гидрофильные основы в соответствии с их физико-химическими свой­ствами. Поскольку практически все гидрофильные осно­вы имеют гелеобразную консистенцию, то и мази, при­готовленные на этих основах, часто называют гелями.

Линименты являются разновидностью мазей — жидкие мази. Их название (от лат. — linire — втирать, натирать) указывает на способ применения — путем втирания в кожу, реже в виде повязок и тампонов.

До недавнего времени линименты считались отдель­ной официнальной лекарственной формой, которую оп­ределяли как густые жидкости или студнеобразные массы, плавящиеся при температуре человеческого те­ла. Состав (одно или несколько лекарственных веществ и основа), способ применения, общность технологиче­ских приемов при изготовлении мазей и линиментов позволяют считать объединение этих двух лекарствен­ных форм в одну — мази — вполне обоснованным и закономерным. В то же время линименты, как жидкие мази, имеют свою специфику. В качестве основ в данном случае чаще всего используют масла растительные (подсолнечное, миндальное, персиковое, касторовое), масла медицинские, масло терпентинное очищенное, масло вазелиновое, а также димексид, метилсалицилат, хлороформ, эсилоны и др.

Лекарственные вещества в линименты вводятся по тому же принципу, что и в мази. Соответственно полу­чают гомогенные, суспензионные, эмульсионные и ком­бинированные линименты.

Гомогенные линименты, представляющие собой жид­кие смеси взаиморастворимых компонентов, фактиче­ски можно отнести к неводным растворам в нелетучих растворителях, особенности приготовления которых да­ны в главе 13.

При изготовлении суспензионных линиментов лекар­ственные вещества диспергируют с одним из имеющихся в прописи жидких компонентов, наименее вязким и нелетучим. В отличие от мазей- суспензионные лини­менты характеризуются невысокой седиментационной устойчивостью. Для ее повышения используют загусти­тели, в первую очередь аэросил (оксил) в количестве

2. 5 % от общей массы. Примером стабилизированно­го линимента является бальзамический линимент Виш- дщвского, состоящий из 3,0 г дегтя, 3,и г ксероформа, 5ДГ~г "ЗЗрЪсила, 89,0 г масла касторового. Вначале, смешивая масло касторовое с аэросилом, загущают его. Отдельно растирают ксероформ с дегтем. Затем обе части линимента соединяют и тщательно смешивают до получения однородной массы густой и вязкой консис­тенции.

Эмульсионные линименты, так же как суспензион­ные, нуждаются в стабилизации, которую можно повы­сить с помощью эмульгатора Т-2 и других ПАВ, описанных ранее. В отдельных случаях эмульгаторы образуются в результате взаимодействия ингредиентов, входящих в состав линимента. Широко применяемый аммиачный (летучий) линимент — linimentum ammo- n’iatum seu Hnimentum volatile — состоит из 25 частей раствора аммиака, 74 частей подсолнечного масла и 1 части кислоты олеиновой. При изготовлении этого линимента вначале кислоту олеиновую растворяют в масле подсолнечном, затем добавляют раствор аммиака и сильно встряхивают. Образуется эмульсионная систе­ма типа масло/вода, где роль эмульгатора выполняет аммония олеат и аммонийные соли жирных кислот мас­ла подсолнечного. Однако при хранении линимент сильно загустевает, уплотняется и становится негодным к употреблению. Это объясняется превращением аммо­ниевых солей жирных кислот в амиды этих кислот, при этом происходит обращение фаз, поскольку амиды жир­ных кислот стабилизируют эмульсии второго рода. По этой причине аммиачный линимент не готовят на длительное время.

Показано, что при замене масла подсолнечного на эсилон-4 можно значительно увеличить срок годности линимента. Внешний вид и количественное содержание компонентов в таком аммиачно-силиконовом линименте не изменяются в течение 2 лет. Кроме того, на его осно­ве можно готовить более сложные лекарственные пре­параты, вводя лекарственные вещества в эсилон-4 или раствор аммиака в зависимости от их растворимости.

Комбинированные линименты, в состав которых вхо­дят два или более лекарственных вещества с различ­ными физико-химическими свойствами, готовят по ана­логии с мазями такого же типа. Примером может слу­жить суспензионно-эмульсионный линимент, изготовля­емый в аптеках по прописи: 4,0 г стрептоцида, 10,0 г масла касторового, 20,0 г димексида, 6,0 г эмульгатора Т-2 и 40 мл воды. В данном случае стрептоцид вводят по типу суспензий, остальные компоненты образуют эмульсию.

4. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА МАЗЕЙ

Качество мази оценивают по тем технологическим показателям, которые являются общими для всех ле­карственных форм. Весьма важным, специфическим показателем качества являются однородность и размер частиц лекарственных веществ в суспензионных и ком­бинированных мазях. До недавнего времени однород­ность мазей определяли органолептически по методике ГФ X, которая не отличалась совершенством и давала весьма относительное представление о дисперсности частиц. В фармакопее и до настоящего времени нет норм дисперсности мазей, хотя в частных статьях на отдельные мази^такие нормы предусмотрены. В ГФ XI впервые введена методика определения размера частиц лекарственных веществ в мазях с помощью микроско­па. Для оценки дисперсности мази с концентрацией веществ выше 10 % мазь предварительно разбавляют соответствующей основой до 10 % содержания и пере­мешивают, избегая измельчения частиц. В зависимости от вида основы расплавленную навеску мази (0,05 г) окрашивают 0,1 % раствором Судана III или 0,15 % ра­створом метиленового синего, перемешивают и просмат­ривают с помощью микроскопа в 4 полях зрения. Для анализа одной мази проводят 5 определений средней пробы. В поле зрения должны отсутствовать частицы, размеры которых превышают нормальные значения, указанные в частных статьях.

5. УПАКОВКА И ХРАНЕНИЕ МАЗЕЙ

В соответствии с указаниями фармакопеи упаковка должна обеспечивать стабильность мазей в течение указанного срока годности (при хранении в прохладном, защищенном от света месте). В условиях аптеки мази упаковывают в стеклянные или фарфоровые банки вме­стимостью от 10,0 до 100,0 г. Банки закрывают навинчи­вающимися пластмассовыми крышками или натягивае­мыми крышками. Применяются также пластмассовые банки из полистирола с крышками, однако в них не раз­решается хранить мази, содержащие в своем составе деготь, метилсалицилат, скипидар, камфору, фенол, масла эфирные. Наиболее современной и удобной упаковкой для мазей являются тубы из металла и полимерных материалов. Для наполнения туб в условиях аптек ис­пользуют небольшие настольные тубонаполнительные машинки (рис. 18.3). Они имеют цилиндрический кор-

Рис. 18.3. Настольная тубонаполнительная машинка. Объяснение в тексте.

пус (1) из нержавеющей стали или твердого.полимерно­го материала, внутри которого скользит поршень со штоком (2), выталкивающий мазь в тубу через мунд* штук (3).

Сроки и условия хранения мазей должны строго соблюдаться. Перепады температуры, свет, влага ока­зывают неблагоприятное воздействие на качество ма­зей. Эмульсионные мази при высоких и низких темпе­ратурах могут расслаиваться. В суспензионных мазях возможны процессы седиментации твердой фазы. При повышенной температуре мази, приготовленные на ге­лях МЦ, ЫаКМЦ, быстро высыхают, возможно сниже­ние активности в них лекарственных веществ, повыше­ние микробной контаминации и т. д. Мази, изготовлен­ные в аптеках, хранят не более 10 сут.

6. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ КАЧЕСТВА

И ТЕХНОЛОГИИ МАЗЕЙ

Совершенствование технологии и качества мазей проводится по нескольким направлениям.

RacniHpfHH^{p я}^^рг>.ртимента^азевых основ и их целе­направленный выбор в зависимости от применения мази, а также от возраста больного (детские и гериатри­ческие). Последнее связано с физиологическими осо­бенностями организма детей и людей пожилого воз­раста.

По мере появления новых данных в ряде случаев возникает вопрос о пересмотре и уточнении рекоменда­ций фармакопеи по технологии мазей. Наппимер. уста­новлено, что на биодоступность лекарственных веществ суспензионных и комбинированных мазей оказывают влияние способ введения, а также твердофазовые и сорбционные взаимодействия. Выявление такого рода закономерностей открывает пути прогнозирования стабильности и терапевтической эффективности мазей.

Несмотря на то что мази более устойчивы, чем жид­кие лекарственные препараты, проблема их стабильно­сти, а следовательно, увеличение сроков годности, также актуальна. Повышение физической устойчивости суспензионных и эмульсионных мазей может быть достигнута добавлением загустителей, эмульгаторов и других вспомогательных веществ. Для повышения хи­мической стабильности, предотвращения и замедления окислительного разложения липофильных основ и мазей перспективно применение антиоксидантов (бутилоксиа- низола, а-токоферолов и др.). Микробиологическую стабильность мазевых основ и мазей возможно повы­сить с помощью консервантов: кислоты сорбиновой (0,2 %), смеси (1:3) нипагина и нипазола, спирта бен- зилового (0,9 %) и др.

Нельзя считать решенной и проблему упаковки мазей, особенно в связи с современными требованиями к уровню микробной контаминации в нестерильных лекарственных средствах. Исследования, проводимые в настоящее время зарубежными и отечественными учеными, направлены на создание комбинированных (ламинированных) материалов, сочетающих лучшие свойства отдельных компонентов (алюминиевой фольги, полимеров, бумаги), а также на создание упаковки одноразового использования.

Требует решения проблема разработки объективных методов анализа и оценки качества мазей по стабиль­ности, реологическим показателям, биодоступности и др.

Весьма важной и актуальной для аптек является разработка и внедрение элементов малой механизации при изготовлении мазей.

Контрольные вопросы

1. Сравните состав и свойства масла подсолнечного, масла вазе­линового, парафина, вазелина. Какие из них более стабильны при хранении?

2. Сопоставьте состав и свойства силиконовых основ, консистентной эмульсии вода в вазелине, гелей коллагена. Какие из них больше подходят для мазей поверхностного действия?

3. Какие из перечисленных ниже ингредиентов и в какой комбинации могут быть использованы для приготовления эмульсионных основ в условиях аптеки: вазелин, масло подсолнечное, вода, ланолин безводный, эмульгатор Т-2, церезин, воск пчелиный?

4. Сравните состав и свойства гелей желатина, полиэтиленоксида, NaKMU, и вазелин-ланолиновой основы (90:10). Какие из них обладают осмотической активностью и могут быть использованы в мазях, предназначенных для лечения местных гнойных инфек­ций?

5. Какие свойства объединяют адсорбционные и эмульсионные основы?

6. Какие из гелей МЦ, ЫаМКЦ, вазелина, консистентной эмуль­сионной основы могут быть рекомендованы для мазей резорбтив- ного действия?

7. Чем вызваны такие требования к мазевым основам, как нейтраль­ная реакция и антимикробная стабильность?

8. Какой признак положен в основу классификации мазей по дис-

персным системам и какое значение для выбора технологических приемов имеет эта классификация?

9. Какого типа мазь следует готовить по прописи: 3,0 г серы, 1,0 г резорцина, 2,0 г ихтиола, по 15,0 г ланолина и вазелина?

10. Какие факторы могут влиять на физико-химическую стабиль­ность суспензионных мазей при хранении: температура, размер частиц дисперсной фазы, природа основы, упаковка?

11. Какие специфические свойства аэросила, МЦ, NaK-МЦ, эмуль­гатора Т-2 используются для стабилизации и эмульгирования ли­ниментов, в том числе и комбинированных?

12. Какие стадии технологии следует применить при изготовлении мази по прописи: 3,0 г висмута нитрата основного, 2,0 г ртути амидохлорной, 1,0 г кислоты салициловой, 0,5 г камфоры, поров­ну по 15,0 г вазелина и ланолина?

13. Какого типа мазь следует готовить, если в ее состав входят: димедрол, цинка оксид, стрептоцид, вазелин, димексид н ланолин?

Н. Каковы основные направления совершенствования качества и тех­нологии мазей?