Глава 15

РАСТВОРЫ высокомолекулярных СОЕДИНЕНИЙ (ВМС)

Как указывалось выше, ВМС можно использовать в технологии лекарственных форм в качестве лекар­ственных и вспомогательных веществ. Из лекарствен-

0 Op

а

<о>

I

Рис. 15.1. Растворение в воде ВМС со сферической (а) и линейной формой молекул (б).

ных веществ готовят, как правило, растворы, являю­щиеся истинными, так как структурной единицей дис­персной фазы этих растворов являются макромоле­кулы. Особенности технологии растворов ВМС зависят от строения молекул. ВМС по форме молекул разделя­ют на две группы: со сферической (белки) и линейной (крахмал, производные целлюлозы и т. д.) структурой. Растворение веществ со сферической формой молекул мало отличается от процесса растворения низкомоле­кулярных веществ. Дисперсионная связь между таки­ми молекулами невелика. Молекулы легко гидрати­руются и переходят в раствор. Подобные ВМС называ­ют неограниченно набухающими, стадия набухания непосредственно переходит в растворение. Растворение ВМС со сферической (на примере пепсина) и линейной формой молекул представлено на рис. 15.1.

ВМС, имеющие линейную структуру макромолекул, состоят, из большого количества последовательно соединенных химическими связями мономеров. Такие молекулы гибки, они могут свертываться, образуя гло­булы (спирали) или вытянутые цепи (фибриллярные пучки). Растворение веществ этой группы протекает в две стадии: набухание и растворение.

Полярные группы обладают способностью гидрати­роваться, т. е. ориентировать молекулы воды и удер­живать их. Ориентировочно карбоксильная группа удерживает 4 молекулы воды, гидроксильная — 3, кето- и альдегидная группа — по 2 и т. д. При тепло­вом движении макромолекул между ними образуются

щели (зазоры), в которые легко проникает вода. Мо­лекулы воды более подвижны, поэтому сначала проис­ходит диффузия молекул воды внутрь ВМС. При этом молекулы воды ориентируются вокруг полярных групп, гидратируя их и образуя мономолекулярный слой. ВМС набухают, увеличиваясь в объеме в 10—15 раз. Когда связь между молекулами ВМС ослабляется, они диффундируют в воду, образуя истинный раствор. Набухание далеко не всегда завершается растворе­нием. Во многих случаях, после достижения известной степени набухания, процесс прекращается, так как высокомолекулярные вещества и растворитель (вода) способны смешиваться ограниченно. Примером послед­него является набухание в воде при комнатной темпе­ратуре желатина и производных целлюлозы. При из­менении условий, чаще всего нагревании, желатин, например, ограниченно набухающий в холодной воде, переходит в раствор.

Пепсин — протеолитический фермент, получае­мый из слизистой оболочки желудка свиньи. Применя­ют 2 %, 3 % и 4 % растворы в сочетании с кислотой хлороводородной. Активность пепсина проявляется при значении pH раствора, равном 1,8—2,0.

Rp.: Pepsini 3,0

Solutionis Acidi hydrochlorici 2 % 200 ml M.D.S, По 1 столовой ложке 3 раза в день во время еды

По распоряжению аптечного управления № 279/а от 08.08.69 г. (Москва) в технологии растворов пепси­на рекомендуют использовать разведение кислоты хло­роводородной 1 : 10 во избежание ее передозировки и отравления. Пепсин легко инактивируется в сильно­кислой среде, поэтому сначала готовят раствор кисло­ты, т. е. смешивают в подставке 160 мл воды дистилли­рованной и 40 мл концентрата кислоты хлороводород­ной 1 : 10, затем растворяют пепсин. Процеживать раствор пепсина (при необходимости) следует через рыхлый тампон из ваты. Бумагу для фильтрования не используют, так как в кислой среде белок (амфо- терное соединение) приобретает положительный заряд, а бумага, гидролизуясь, заряжается отрицательно, вследствие чего возможна адсорбция белка на бумаге.

К ограниченно набухающим ВМС относятся желатин, крахмал, производные целлюлозы — МЦ и

КМЦ, поливинол и др. В качестве примера представ­лено приготовление растворов желатина и крахмала, наиболее часто изготовляемых в экстемпоральной ре­цептуре аптек. Раствор желатина — продукта частич­ного гидролиза коллагена — как кровоостанавливаю­щее средство применяют внутрь, для инъекций, а так­же в качестве основы для мазей и суппозиториев.

Технология растворов желатина характерна для ограниченно набухающих ВМС.

Rp.: Solutionis Gelatinae 4 % 50 ml

D.S. По 2 десертные ложки через 2 ч

0. г желатина заливают 4—10-кратным количест­вом воды и оставляют набухать на 30—40 мин. Затем добазляют остальную воду и нагревают на водяной бане при температуре 60—70 °С до полного растворе­ния. Теплый раствор процеживают через рыхлый там­пон из ваты или двойной слой марли.

Крахмал состоит из двух основных фракций (частей): 10—20% растворимой в воде амилозы и 90—80 % не растворимого в воде, но набухающего в ней амилопектина. В холодной воде крахмал не рас­творим, в горячей — зерна его набухают и образуют густую жидкость — крахмальный клейстер. Для внут­реннего употребления и для клизм готовят 2 % рас­твор крахмала по массе по прописи ГФ VIII: 1 часть крахмала; 4 части воды дистиллированной холодной; 45 частей воды дистиллированной горячей.

В выпарительной чашке кипятят 45 мл воды и вли­вают при тщательном перемешивании взвесь 1,0 г крахмала в 4 мл холодной воды. В случае необходи­мости массу раствора доводят до 50,0 г.

Изготовление растворов других ВМС см. в главе 5.

На устойчивость растворов ВМС оказывает влия­ние введение электролитов, действие факторов окру­жающей среды. При добавлении к растворам ВМС солей электролитов следует помнить о совместимости, явлении высаливания, которое объясняется уменьше­нием растворимости ВМС. При высаливании главную роль играет не валентность ионов соли, а их гидрати- руемость, характеризующаяся главным образом анио­нами. По убывающей активности высаливающего дей­ствия их можно расположить следующим образом: сульфат — цитрат — ацетат — хлорид — нитрат. В ана­логичный ряд располагаются катионы: литий — нат­рий — калий — рубидий — цезий. Пример приведен, чтобы обратить внимание на значительное высали­вающее действие катионов натрия и калия. Однако для высаливания ВМС требуется большое количество электролитов, вплоть до насыщенных растворов. Рас­творимость ВМС понижается и при добавлении этано­ла, глицерина.

Высаливание ВМС в растворах наблюдается и при низкой температуре.

Под действием перечисленных выше факторов наблюдается также коацервация — разделение систе­мы на два слоя. От высаливания коацервация отли­чается тем, что вещество дисперсной фазы не отделя­ется от растворителя в виде хлопьев, не уплотняется в осадок, а система в целом расслаивается на два слоя — концентрированный слой полимера в раствори­теле и разбавленный раствор того же полимера.

Под действием некоторых факторов, в основном низких температур, возможно желатинирование (за­студневание) растворов ВМС. Это переход раствора из свободнодисперсного состояния в связнодисперсное (гель) сопровождается полной утратой текучести. Процесс застудневания может продолжаться и в са­мом геле, при этом происходит своеобразное разделе­ние на две фазы — «синерезис» — в результате чего из студня выделяется вода.

Эти явления необходимо учитывать при хранении растворов. Например, при нагревании растворов ВМС (желатина) можно восстановить, придать ей

текучесть.

Контрольные вопросы

1. Какова зависимость растворения ВМС от структуры их молекул?

2. Как обосновать особенности фильтрования раствора пепсина?

3. Как обосновать особенности технологии растворов желатина?

4. Чем объяснить особенности технологии растворов крахмала?

5. Какова связь между стабильности;'’ пчстворов ВМС и особен­ностями их хранения?

РАСТВОРЫ ЗАЩИЩЕННЫХ КОЛЛОИДОВ. СУСПЕНЗИИ. ЭМУЛЬСИИ (SOLUTIONES COLLOIDALES. SUSPENSIONES. EMULSA)

В коллоидной химии понятие дисперсности вклю­чает широкую область частиц: от больших, чем моле­кулы, до видимых невооруженным глазом, т. е. от 10“' до 10“² см. Системы с размерами частиц менее 10~⁷ см не относятся к коллоидным и образуют истинные рас­творы. Высокодисперсные или собственно коллоидные системы включают частицы размером от 10“⁷ до 10^-4 см (от 1 мкм до 1 нм). В общем случае высоко­дисперсные системы называют золями (от лат. So­lutio — коллоидный раствор, гидрозоли, органозоли, аэрозоли) в зависимости от характера дисперсионной среды. Грубодисперсные системы носят название сус­пензий или эмульсий — размер их частиц более 1 мкм (от 10—‘ до 10~² см).

Коллоидный раствор как лекарственная форма представляет собой ультрамикрогетерогенную систе­му, структурной единицей которой является комплекс молекул, атомов, называемых мицеллами.

Суспензия — жидкая лекарственная форма, пред­ставляющая дисперсную систему, в которой твердое вещество взвешено в жидкости. Суспензия предна­значена для внутреннего, наружного и инъекционно­го^I применения.

Эмульсия — однородная по внешнему виду лекар­ственная форма, состоящая из взаимно нераствори­мых тонко диспергированных жидкостей, предназна­ченных для внутреннего, наружного и парентерального применения.

В ГФ XI представлены общие статьи Suspensiones и Emulsa.

Суспензии образуются в следующих случаях: про­писаны лекарственные вещества, не растворимые в жидкой дисперсионной среде (воде), например сера, камфора; завышен предел растворимости веществ, например, в воде — кислота борная в концентрации

более 5 %, натрия гидрокарбонат — более 8 %; назна­чены лекарственные вещества, порознь растворимые, но образующие при взаимодействии нерастворимые соединения, например при взаимодействии кальция хлорида с кислотой глицирризиновой в растворе элик­сира грудного — в осадке образуется кальциевая соль кислоты глицирризиновой; в результате замены рас­творителя, например добавление в микстуры экстрак ционных препаратов.

Применение лекарственных веществ в форме «Сус­пензии» имеет ряд преимуществ:

1. введение нерастворимых веществ в мелкораз­дробленном состоянии в жидкую дисперсионную среду дает возможность получить большую суммарную по­верхность твердой фазы и обеспечить тем самым лучший терапевтический эффект (по сравнению с порошками и таблетками);

2. лекарственные вещества в форме суспензий обладают, как правило, пролонгированным действием по сравнению с растворами. Это важно для такого, например, вещества, как цинк-инсулин. Суспензия цинк-инсулин оказывает действие в течение 24—36 ч по сравнению с растворами, действие которых прояв­ляется приблизительно в течение 6 ч.

Эмульсии в зависимости от концентрации дисперс­ной фазы могут быть разбавленные и концентрирован­ные. В разбавленных эмульсиях концентрация диспер­сной фазы от 0,01 до 0,1 %. Они образуются, напри­мер, при приготовлении вод ароматных (мятной, ук­ропной), добавлении к микстурам капель нашатырно­анисовых. Эмульсии разбавленные — стойкие системы без добавления эмульгатора. В концентрированных эмульсиях концентрация дисперсной фазы может до­стигать 75 %. Для придания устойчивости такой эмульсии необходимо введение эмульгатора, а при из­готовлении — использование специальных технологи­ческих приемов;

3. измельчение масла в эмульсии имеет также определенное положительное значение, поскольку его вязкость уменьшается. Это особенно важно в эмуль­сиях, предназначенных для парентерального питания, когда требуется очень тонкое измельчение дисперсной фазы, чтобы избежать эмболии при введении эмульсии в кровяное русло. При тонком диспергировании масла маскируются также его неприятный запах и вкуе (на­пример, касторового масла), увеличивается биологи­ческая. доступность;

4. в некоторых случаях при назначении суспензий и эмульсий снижается отрицательное воздействие же­лудочного сока на лекарственные вещества, находя­щиеся в виде мелких частиц, по сравнению с истинны­ми растворами, где лекарственные вещества находятся в форме ионов и молекул.

Значение для технологии лекарственных форм об­щих свойств гетерогенных систем заключается в сле­дующем. Растворы защищенных коллоидов, суспензии и эмульсии — мутные системы не только при боковом освещении, но и в проходящем свете. Для них характе­рен конус Тиндаля. Для технологии это свойство важ­но с точки зрения внешнего вида и оценки качества лекарственных форм, которые представляют собой мутные, непрозрачные системы. Осмотическое давле­ние в них отсутствует, вследствие чего колларгол и протаргол применяют в качестве местных антисепти­ческих средств. Броуновское движение выражено сла­бо, диффузия не обнаруживается. От наличия броу­новского движения зависит устойчивость системы. Гетерогенные системы неустойчивы.

1. КИНЕТИЧЕСКАЯ (СЕДИМЕНТАЦИОННАЯ)

И АГРЕГАТИВНАЯ (КОНДЕНСАЦИОННАЯ)

УСТОЙЧИВОСТИ РАСТВОРОВ ЗАЩИЩЕННЫХ

КОЛЛОИДОВ, СУСПЕНЗИЙ И ЭМУЛЬСИЙ

Гетерогенные системы характеризуются кинетиче­ской (седиментационной) и агрегативной (конденса­ционной) неустойчивостью.

Кинетическая (седиментационная) устойчивость —

это способность дисперсной системы сохранять равно­мерное распределение частиц по всему объему (или массе) препарата. Суспензии и эмульсии — кинетиче­ски не устойчивые системы. Частицы вследствие до-

• вольно крупных размеров по сравнению с коллоид­ными растворами под действием силы тяжести опус­каются на дно или всплывают в зависимости от отно­сительных плотностей дисперсинной среды и дисперс­ной фазы.

Кинетическая устойчивость характеризуется фор­мулой Стокса:

2r\d, — d₂)p,

9>l

где v — скорость оседания частиц, м/с; г — радиус частиц, м; d\ — плотность фазы, г/м³; йг — плотность среды, г/м³; г] — вязкость среды, Па-с; g — ускорение свободного падения, м/с².

Закон Стокса применим для монодисперсных сис­тем, в которых частицы сферической формы. В суспен­зиях, где безусловно не все частицы сферические и процесс седиментации более сложный, закон Стокса применим, но описывает скорость оседания частиц в приближенном виде. Исходя из формулы Стокса, скорость седиментации прямо пропорциональна раз­ности плотности фазы и среды. В зависимости от разности плотностей частицы могут оседать или всплы­вать. Если d,>d₂, то происходит оседание частиц, если di~>d\ — всплывание частиц. При d\ — do система наиболее устойчива.

В аптеке подобрать среды, имеющие плотность, близкую к плотности фазы, провизор-технолог не может, так как существует определенная пропись рецепта — среда и фаза. Подбор среды, близкой к плотности фазы, имеет значение при разработке новых лекарственных препаратов, так как одним из основных требований, предъявляемых к ним, является устойчивость. Скорость оседания частиц обратно про­порциональна вязкости среды. Следовательно, для придания устойчивости системе следует в пропись вводить вещества, повышающие вязкость — сироп сахарный, глицерин и др. Однако изменить пропись рецепта может только врач. Как следует из формулы, скорость седиментации зависит прямо пропорцио­нально от размера частиц, чего, как указывалось выше, можно достичь, используя специальные правила и приемы.

Таким образом, чтобы повысить устойчивость системы, следует уменьшить размер частиц. Малый размер частиц обусловливает их большую удельную поверхность, что приводит к увеличению свободной поверхностной энергии.

SF = AS-а,

где Л/*' — изменение свободной поверхностной энергии,

н/м; AS — изменение поверхности, м², о — поверх­ностное натяжение, н/м.

Измельчение частиц до бесконечно малых размеров невозможно (см. главу 8). Из следствия 2-го закона термодинамики свободная поверхностная энергия стре­мится к минимуму. Уменьшение свободной поверхност­ной энергии может происходить за счет агрегации частиц. Задачей технолога является обеспечение мак­симального терапевтического действия лекарственного препарата, т. е. в данном случае сохранение макси­мально большей поверхности контакта лекарственного вещества с тканями организма. Для этого следует оставить наибольшим значение свободной поверхност­ной энергии, сохранив площадь поверхности и умень­шив поверхностное натяжение, что будет препятство- * вать агрегации частиц.

Агрегативная устойчивость — способность частиц дисперсной фазы противостоять слипанию, агрегации. Агрегативная устойчивость обеспечивается наличием заряда на поверхности частиц (диссоциация вещества, адсорбция одноименных ионов), сольватным слоем, оболочкой из ВМС, ПАВ вокруг частиц дисперсной фазы, препятствующей слипанию. Кроме того, вокруг оболочки ПАВ ориентируются молекулы дисперсион­ной среды, т. е. образуется сольватный слой.

При большом запасе свободной поверхностной энергии в суспензиях может происходить процесс флокуляции (от лат. flocke — хлопья). Флокулы способны оседать или всплывать, т. е. нарушение агре- гативной устойчивости приводит к нарушению кинети­ческой устойчивости. Однако систему можно восста­навливать путем взбалтывания. Осадки могут быть различной структуры — плотные, творожистые, хлопье­видные, волокнистые, кристаллоподобные. В последнем случае частицы вещества не сохраняют свою индиви­дуальность, систему нельзя восстановить взбалтыва­нием, происходит образование конденсата — процесс необратимый.

В эмульсиях может наблюдаться явление коалес- ценции. В результате также образуются два слоя.

Классификация и характеристика вспомогательных веществ, в том числе и ПАВ, представлена в главе 5.

В данной главе следует напомнить, что ПАВ — вещества, способные адсорбироваться на границе раз­дела фаз. По Международной номенклатуре такие

Рис. 16.1. Стабилизирующее действие ПАВ в эмульсиях типа масло в воде (а) и вода в масле (б).

вещества называют тензидами (от лат. tension — натяжение), характерной особенностью которых яв­ляется дифильность. Молекулы тензидов в структуре имеют полярные и неполярные группы, сбалансирован­ные определенным образом. О поверхностно-активных свойствах тензидов можно судить по величине гидро- фильно-липофильного баланса (ГЛБ). ГЛБ — это соотношение гидрофильных и гидрофобных групп в молекуле. Значение ГЛБ для каждого тензида выра­жено определенным числом. В фармацевтической тех­нологии эмульсий ориентируются на шкалу ГЛБ от 1 до 20. Полярность эмульгатора увеличивается к 20. Эмульгаторы эмульсии типа вода и мяглр имеют низкий ГЛБ (от 3 до 6), эмульгашры-змудьси*- типа масло в воде Lm^b4-.— от 8 до 18. Максимальное значение ГЛБ имеют солюбилизирующие вещества. По величине ГЛБ нельзя судить об эффективности эмульгирующего действия, а только о типе образую­щейся эмульсии.

Стабилизирующее действие ПАВ на примере эмульсий представлено на рис. 16.1.

Механизм стабилизирующего действия ПАВ и ВМС заключается в том, что они адсорбируются на поверх­ности твердых частиц вещества (суспензии) либо на капельках жидкости (эмульсии). ПАВ ориенти­руются на границе раздела таким образом, что своей полярной частью обращены к полярной фазе, а непо­лярной частью — к неполярной, образуя на поверх-

ности фазы мономолекулярный слой. Ионы ПАВ, адсорбированные на поверхности раздела, обладают поверхностной активностью, при этом возникают силы отталкивания между частицами и снижается их поверхностное натяжение, что, как известно, способ­ствует агрегативной устойчивости, а следовательно, и кинетической. Кроме того, вокруг пленки эмульга­тора, окружающей частицу, ориентируются молекулы сольватного слоя, а в водной среде — диполи воды, в результате чего образуется гидратная оболочка. В не­которых случаях при введении ПАВ повышается вязкость раствора, способствующая стабилизации системы.

Устойчивость коллоидных систем по сравнению с суспензиями и эмульсиями повышена за счет кол­лоидной защиты. Защитный слой (белок) обеспечивает сольватацию частиц, что создает повышенную устой­чивость системы. Вследствие малого размера частиц в растворах защищенных коллоидов в значительно большей степени выражено броуновское движение, что приводит к отталкиванию гибких макромолекул и повышает устойчивость системы.

Однако коллоидные растворы агрегативно неустой­чивы. Частицы дисперсной фазы имеют большую удельную поверхность вследствие малого размера частиц, следовательно, система обладает большим запасом свободной поверхностной энергии, которая стремится к уменьшению (следствие 2-го закона термодинамики).

Растворы защищенных коллоидов способны коагу­лировать. Коагуляции способствуют: добавление ве­ществ, вызывающих десольватацию или понижающих диссоциацию молекул, стабилизирующих коллоиды (электролитов, этанола, глицерина, сиропа сахар­ного); действие физических факторов (нагревание, охлаждение); свет, время хранения.

2. ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ ЗАЩИЩЕННЫХ

КОЛЛОИДОВ

В фармацевтической практике применяют главным образом два вещества — колларгол и протаргол — в качестве вяжущих, антисептических, противовоспа­лительных средств для смазывания слизистой оболоч­ки верхних дыхательных путей, промывания мочевого пузыря, гнойных ран, в глазной практике. Колларгол содержит около 70 % серебра и 30 % белка (натрие­вые соли аминокислот лизальбиновой и протальбино- вой, полученных при щелочном гидролизе яичного белка). Протаргол содержит около 7—8% серебра оксида, остальное количество — продукты гидролиза белка. Раствор протаргола готовят, используя его способность (благодаря большому содержанию белка) набухать и затем самопроизвольно переходить в раствор.

Rp.: Solutionjs Protargoli 1 % 200 ml

D. S. Для промывания полости носа

Насыпают 2,0 г протаргола тонким слоем на по­верхность воды. Происходит набухание протаргола и растворение. При взбалтывании растворов протаргола образуется пена, которая обволакивает комочки про­таргола за счет слипания его частиц.

В связи с малым содержанием белка в колларголе (30%) происходит его медленное набухание при изготовлении растворов. Поэтому растворы колларгола готовят путем его растирания с небольшим коли­чеством воды и последующим разбавлением.

Растворы колларгола и протаргола процеживают через рыхлый тампон из ваты или фильтруют через беззольную бумагу. Зольную бумагу использовать не рекомендуется, так как ионы железа, кальция, магния, содержащиеся в ней, могут образовать с белком нерастворимые соединения, вызвать коагуляцию про­таргола и колларгола и за счет этого — потери лекар­ственных веществ на фильтре. Наиболее целесообраз­но применение для фильтрования стеклянных фильт­ров № 1 и 2.

Кроме протаргола и колларгола, к лекарственным веществам, образующим коллоидные растворы, отно­сится ихтиол, представляющий собой смесь сульфидов, сульфатов и сульфонатов, ролучярмых из продуктов сухой перегонки битуминозных сланцев. Это сиропо­образная жидкость, растворимая в воде и частично в этаноле. При изготовлении растворов ихтиол разме­шивают пестиком в выпарительной чашке с небольшим количеством воды, затем добавляют остальную воду. Раствор процеживают через вату во флакон.

Как отмечалось выше, растворы защищенных кол­лоидов способны коагулировать под действием света, нагревания, охлаждения, при длительном хранении. Поэтому их следует хранить в прохладном, защищен­ном от света месте.

Оценка качества растворов защищенных коллоидов производится так же, как и всех жидких лекарствен­ных форм.

>6.3. СУСПЕНЗИИ. ТЕХНОЛОГИЯ СУСПЕНЗИЙ

Существует два метода изготовления суспензий: дисперсионный и конденсационный. Чаще всего сус­пензии готовят дисперсионным методом, который осно­ван на измельчении частиц лекарственного вещества. При изготовлении суспензий дисперсионным методом следует учитывать, что все лекарственные вещества по отношению к воде разделяют на две группы: гидро­фильные и гидрофобные. Классификация лекарствен­ных веществ представлена на схеме 16.1.

СХЕМА 16.1. Классификация лекарственных веществ по их отношению к воде