- •Глава 1
- •Технология лекарственных форм как наука. Значение лекарственного лечения
- •1.3. Аптечное и промышленное производство
- •Глава 2
- •Изготовление лекарственных препаратов в древности (IV в. До н. Э. — середина 1 в. Н. Э.)
- •Изготовление лекарственных препаратов
- •Влияние алхимии и ятрохимии
- •Изготовление лекарственных препаратов
- •Изготовление лекарственных препаратов
- •Влияние переворота в химии и достижений
- •Изготовление лекарственных препаратов в России
- •Развитие технологии лекарственных форм
- •Глава 3
- •Фармацевтические факторы, влияющие
- •Измельчение
- •Вспомогательные вещества
- •Нормирование состава прописи
- •Нормирование качества лекарственных
- •Нормирование условий изготовления,
- •Условия изготовления
- •Глава 5
- •[С6н702 (он) з-*(осНзЬ] п,
- •Глава 7
- •Глава 8
- •Измельчение (pulveratio)
- •Смешивание (mixtio)
- •Частная технология порошков
- •37 № 10 Приготовил Проверил Отпустил
- •39 № 10 Приготовил Проверил Отпустил
- •1) Кислота аскорбиновая 0,1 2) папаверина гидрохлорид глюкоза 0,25 дибазол поровну
- •3) Цинка оксид 4) димедрол 0,03
- •Глава 10
- •Rp.: Solutionis Hydrargyri dichloridi 1:5000 500 ml d. S. Для дезинфекции (при лишае)
- •Глава 11
- •13.2.2. Нелетучие растворители
- •Глава 14
- •Глава 15
- •Технологические стадии изготовления суспензий
- •Глава 18
- •Глава 19
- •Глава 20
- •3. 1. Частные случаи изготовления пилюль
- •Глава 21
- •1.2. Паровая стерилизация
- •Глава 22
- •1.06 (0,53-0,2-10) Гипертонические растворы
- •Условия изготовления и технология
- •Упаковка
- •Несмешиваемость ингредиентов
- •Коагуляция коллоидных систем
- •Отсыревание и расплавление сложных порошков
- •Адсорбция лекарственных веществ
- •Образование осадков
- •Окислительно-восстановительные реакции
- •Глава 26
- •20 Капель на полстакана кипяченой воды для обмывания раны
- •Суммарные (галеновые) препараты
- •Жидкие лекарственные формы
- •Мягкие лекарственные формы
- •Глава 4. Государственное нормирование производства лекарственных препаратов. — т. С. Кондратьева .... 44 Глава 5. Лекарственные средства и вспомогательные вещества. — т. С. Кондратьева 70
- •Глава 6. Классификация лекарственных форм. — т. С. Кондратьева ... 110
- •Глава 7. Дозирование в технологии лекарственных форм. —
- •Глава 9. Жидкие лекарственные формы, их характеристика.
- •Глава 15. Растворы высокомолекулярных соединений
- •8 Пилюль (гранул)
- •I Цифры обозначают размеры стерилизационной камеры.
- •I гики — Государственный институт керамических изделий.
- •I Введение и 22.1—22,3 написаны т. С. Кондратьевой, 22.4—
Измельчение
Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственные вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т. д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при изменении растворимости лекарственных веществ, скорость которой прямо пропорциональна площади поверхности и обратно пропорциональна величине частиц вещества. Например, при назначении одинаковых доз сульфадимезина микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измельчения выявлено, что в первом случае в плазме крови людей содержание вещества на 40 % выше, максимальная концентрация достигается на 2 ч раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20 % больше, чем во втором случае. При уменьшении размера частиц кислоты ацетилсалициловой до микро- низированных увеличивалось приблизительно в 2 раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие.
Убедительные результаты о влиянии размера частиц лекарственных веществ на высвобождение и всасывание получены при изучении суспензий и мазей. Например, сульфадиметоксин микронизированный (3— 12 мкм), введенный животным в виде 2 % водной суспензии из расчета 500 мг/кг, всасывался в кровь значительно быстрее по сравнению с лекарственным веществом, отвечающим требованиям нормативно-тех- нической документации. Его максимальная концентрация через 1—2 ч составляла от 18,5 до 21,9мг/мл, в то время как в контрольной группе максимальный уровень вещества в крови достигался через 4 ч и составлял лишь 5 мг/мл.
Аналогичные результаты получены при использовании суспензии сульфамонометоксина.
В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правила и приемы технологии (см. главу 8). Технология других лекарственных форм, например суспензий, мазей, где возможно растворение или измельчение лекарственных веществ, также имеет свои особенности. Специфика технологии каждой лекарственной формы рассмотрена в соответствующих разделах курса.
Вспомогательные вещества
Не менее важное значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. Ни один из фармацевтических факторов не оказывает столь сложного и значительного влияния на действующие вещества, как вспомогательные ингредиенты. Это связано не только с тем, что вспомогательные вещества присутствуют в каждом лекарственном препарате. Будучи своеобразным «носителем» лекарственных веществ, постоянно контактируя с ними, вспомогательные вещества сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному. Вспомогательные вещества не являются индифферентными и всегда так или иначе воздействуют на высвобождение лекарственного вещества. Чаще всего в
качестве индифферентного вещества называют сахар молочный. Однако его присутствие, например, ускоряет всасывание тестостерона, но снижает активность изониазида. Поэтому в каждом конкретном случае выбор вспомогательного вещества должен быть индивидуальным по отношению к лекарственному веществу.
В качестве примера рассмотрим влияние вспомогательных веществ на активность лекарственных веществ в мазях и суппозиториях. Среди факторов, влияющих на высвобождение лекарственных веществ, наибольшее внимание уделяют основе, ее типу (гидрофильная, гидрофобная, эмульсионная), вязкости, физико-химическим свойствам и концентрации применяемых эмульгаторов, наличию поверхностно-активных веществ (ПАВ) и других активаторов всасывания.
Влияние типа основы различно в зависимости от способа введения лекарственного вещества. Установлено, например, что кислота борная не оказывает бак- териостатического действия при использовании жировых основ, но эффективна при изготовлении мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты борной. Иод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количестзо воды.
Структурно-механические свойства мазевых основ, в частности вязкость и предельное напряжение сдвига, являются факторами, влияющими на скорость диффузии лекарственных веществ, т. е. на скорость того процесса, который происходит при наложении мази на кожу или слизистую оболочку и от которого в известной мере зависит лечебный эффект. Изменение вязкости мазевых оскоз при введении 5—8 % аэросила приводит к увеличению пластической вязкости и тиксо- тропности систем, в результате высвобождение, например, кислоты салициловой уменьшается.
Изучено влияние реологических свойств желатинно-глицериновых основ по величине модуля упругость (Ei), эластичности (£2) и пластической вязкости (г)) на резорбцию кислоты ацетилсалициловой из суппозиториев. На рис. 3.1 показано, что при концентрации желатина ниже 10 % масса плавится и резорбция лекарственного вещества (R) из таких студней незначительна. При повышении концентрации желатина в
20
-5,0- 50 -
а:
ш ш
10
з,о-зо
5
0- Ю
10 20 30 40 50 С, %
Рис. 3.1. Зависимость модуля упругости (Сi), модуля эластичности (Е2) и резорбции (R) от концентрации (С) желатина в студне при температуре 37 °С.
О
10 20 30 40
от модуля эластичности основ
(£2). Е2 ■ Ю~3дин/ом
студне упругость и пластичность увеличиваются и параллельно повышается резорбция. Одкако при больших концентрациях желатина (более 40%) упругость увеличивается, а эластичность уменьшается. При этом уменьшается также и резорбция лекарственного вещества. Следовательно, процесс резорбции зависит от степени эластичности (рис. 3.2).
Введение в состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и других активаторов всасывания является одним из важных факторов, оказывающих
Время,
ч
Рис.
3.3. Уровень стрептомицина сульфата в
крови кроликов после введения его в
виде суппозиториев с различными ПАВ.
I—без
ПАВ (контроль); 2—с сорбитанолеатом;
3—с натрия лаурил- сульфатом; 4 — с
эмульсионным воском; 5 — с твином-80; 6 —
уровень терапевтической концентрации
стрептомицина в крови.
влияние на активность лекарственных веществ. Натрия лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из гидрофильной основы. Показана способность диметилсуль- фоксида легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролонгировать при этом поступление лекарственных веществ в организм.
Изучено влияние ПАВ на кинетику стрептомицина сульфата, вводимого в суппозиториях, изготовленных на масле какао, к которому добавляли по 5 %: эмульгатор № 1, эмульгатор Т-2, полиоксил-30-олеат, твин- 80, воск эмульсионный, сорбитанолеат, пентол, полиок- сил-40-стеарат или 1 % натрий-лаурилсульфат. Результаты, полученные в эксперименте, представлены на рис. 3.3. Стрептомицина сульфат ограниченно всасывается при ректальном введении суппозиториев, изготовленных на масле какао. Добавление ПАВ (наилуч- ший эффект обеспечивает твин-80) позволяет создать в крови кроликов терапевтические концентрации антибиотиков (выше 15 мкг/мл) в течение 4 ч и обеспечить противотуберкулезное действие.
Особое значение для научного понимания роли вспомогательных веществ имеет изучение их взаимодействия с лекарственными веществами и другими компонентами лекарственного препарата: образование
водородных связей, соединения-включения, ван-дер- ваальсовы силы, ковалентные связи (свободнорадикальные взаимодействия, реакции, связанные с переносом элементарных частиц). Однако независимо от природы связи в подавляющем большинстве случаев конечным результатом в системе лекарственное вещество — вспомогательное вещество являются реакции комплексообразования и адсорбции. Это может быть обнаружено только с помощью специальных исследований. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочными или, наоборот, легко распадаться, характеризоваться высокой поверхностной активностью, могут усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию лекарственного вещества и т. д.
Интенсивность технологических процессов при производстве лекарственных препаратов может существенно влиять на реакцию комплексообразования, ускоряя ее или направляя в соответствующую сторону. Особенно важными в этом отношении являются стадии растворения и фильтрования, плавления, смешивания и другие стадии, при которых происходит изменение агрегатного состояния лекарственного и вспомогательного веществ, интенсификация и рост числа контактов между ними.
Перспективным вспомогательным веществом в технологии мазей, суппозиториев, растворов для инъекций, глазных лекарственных пленок и других лекарственных форм является коллаген (см. главу 5). Предполагается, что лекарственное вещество, попадая в «петли» молекул коллагена, образует соединения- включения типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие. Последнее для ряда лекарственных веществ, имеющих с коллагеном одинаковые функциональные группы, например карбоксила- мидные, объясняется химическим взаимодействием. Перспективность применения коллагена убедительно доказана при изучении анестезирующей активности 5 % пиромекаиновых мазей, которые обеспечивают анестезию в течение 200 мин, в то время как другие основы — от 25 до 115 мин. Это вполне удовлетворяет требованиям практической стоматологии, для нужд которой (прежде всего) разрабатывалась мазь. Концентрация пиромекаина в мази на основе коллагена снижена с 5 до 3 %. Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.
Таким образом, при разработке состава и технологии любого лекарственного препарата особое внимание следует уделять способности высвобождения действующего вещества, которая, как показано на примерах, в значительной степени зависит от фармацевтических факторов, в аптечной практике — прежде всего от размера частиц, правильного выбора вспомогательных веществ, технологии лекарственных форм.
Л
Контрольные вопросы
Какова роль биофармации в разработке терапевтически эффективных лекарственных препаратов?
Какова зависимость между фармацевтическими факторами и эффективностью лекарственных форм?
Как влияет размер частиц лекарственных веществ на кинетику их высвобождения?
Какова взаимосвязь между эффективностью действия лекарственных препаратов и физическим состоянием лекарственных веществ?
От каких условий зависит оптимальное измельчение лекарственных веществ?
Каково влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов?
Какова взаимосвязь факторов, от которых зависит рациональный выбор основ для мазей и суппозиториев, и максимальное высвобождение лекарственных веществ?
Какие факторы, с точки зрения биофармации, обеспечивают в аптечной практике рациональную технологию лекарственных препаратов?
Приведите конкретные примеры.
Гл ав а 4
ГОСУДАРСТВЕННОЕ НОРМИРОВАНИЕ
ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ
Вопросы нормирования качества имеют значение в любой отрасли производства. Установление правил проведения отдельных операций, норм качества и расхода сырьевых материалов, требований к готовому продукту не только способствует получению препаратов высокого качества, но и уменьшает материальные потери, которые особенно возрастают при нарушении технологического режима. Лекарственные препараты — эт® своеобразные предметы потребления, особен
ность которых состоит в том, что в них нуждаются больные люди. Поэтому требования, предъявляемые к лекарственным препаратам, особенно высоки, так как от их качества зависят не только сила лечебного эффекта, но и наличие побочного, нередко токсического действия. Государственное нормирование производства лекарственных препаратов представляет собой комплекс требований (узаконенных соответствующими документами) к качеству лекарственных средств, вспомогательных веществ и материалов, технологическому процессу и лекарственным препаратам.
Регламентация качества лекарственных препаратов в России началась еще в XVIII в. Циркуляры по оценке качества и руководства по изготовлению лекарственных препаратов с течением времени менялись. В настоящее время государственный контроль за производством лекарственных препаратов осуществляется во всех странах.
Необходимость государственного нормирования производства лекарственных препаратов связана также с невозможностью контроля их со стороны самих больных.
В нашей стране нормирование производства лекарственных препаратов проводится в основном по четырем направлениям:
ограничение круга лиц, которым разрешается готовить лекарственные препараты (право на фармацевтическую работу ) ;
нормирование состава прописей лекарственных препаратов;
установление норм качества лекарственных и вспомогательных веществ, используемых для изготовления лекарственных препаратов;
нормирование условий изготовления и технологических процессов производства лекарственных препаратов.
ПРАВО НА ИЗГОТОВЛЕНИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
В нашей стране право изготавливать лекарственные препараты имеют только лица с высшим и средним фармацевтическим образованием. В порядке исключения при отсутствии фармацевтов на медицинском пункте лекарственные препараты могут изготовлять фельдшеры (но не медицинские сестры), при этом используя только лекарственные вещества по специальному списку. На основании приказаI провизор-технолог обязан осуществлять проверку рецептов в отношении правильности написания и оформления, совместимости ингредиентов, разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств. Провизор-технолог также руководит работой фармацевтов при изготовлении лекарственных препаратов и внутриаптечных заготовок, контролирует выполнение всех технологических требований. Он контролирует соблюдение санитарного режима в производственных помещениях, исправность и точность всех весоизмерительных приборов в соответствии с требованиями.
Таким образом, на провизора-технолога возлагаются большие и ответственные обязанности. За ошибки при изготовлении лекарственных препаратов, явившихся причиной отравления, фармацевты несут дисциплинарную и уголовную ответственность.