3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ПРЕПАРАТЫ ИЗ ЖИВОТНОГО СЫРЬЯ. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ

Эффект обычно наступает через 15-20 мин после инъекции, общая продолжитель­ ность действия до 6 часов. Суинсулин реже вызывает аллергические реакции.

Выпускают ряд пролонгированных препаратов инсулина.

Суспензия инсулин-протамина для инъекций (Suspensio insulinprotamini pro injectionibus). Готовят из кристаллического инсулина с добавлени­ ем протамина сульфата и натрия фосфата двузамещенного; консервируется ме­ та-крезолом, фенолом или нипагином с добавлением глицерина. Сахаросни­ жающий эффект наступает через 2-4 часа после инъекции и продолжается 16-18 часов.

Суспензия цинк-инсулина аморфного для инъекций (Suspensio zincinsulini amorphi pro injectionibus). Это стерильная суспензия инсулина с хлори­ дом цинка в буферном (ацетатном) растворе. Готовят из кристаллического ин­ сулина, который находится в суспензии в виде аморфных частиц, нераствори­ мых в воде. Содержит в 1 мл 40 или 80 ЕД инсулина и соответственно 80 или 160 мкг цинка. Консервируется фенолом (0,25-0,3%), рН 7,1-7,5. Сахаросни­ жающий эффект наступает через 1-1,5 часа, продолжается 10-12 часов.

Суспензия цинк-инсулина для инъекций (Suspensio zinc-insulini pro injectionibus). Стерильная суспензия цинк-инсулина аморфного и цинк-инсулина кристаллического в отношении 3:7 в ацетатном буфере. Содержит в 1 мл 40 ЕД инсулина и 80-100 мкг цинка; рН 7,1-7,5. Сахароснижающий эффект наступает через 2-4 часа, умеренно усиливается, достигает максимума через 8-10 часов и продолжается 20-24 часа. По характеру действия суспензия близка к зарубеж­ ному препарату «Insulinum lente».

Протамин цинк-инсулин для инъекций (Protamin zinc-insulinum pro in­ jectionibus). Получают путем прибавления к раствору кристаллического инсули­ на раствора протамина сульфата цинка хлорида и фосфата натрия. Стерильная водная суспензия белого цвета, при встряхивании не должна содержать круп­ ных частиц. При хранении расслаивается с образованием осадка и бесцветной жидкости. Консервируется фенолом (0,25-0,3%); рН 6,9-7,3. В 1 мл содержится 40 ЕД инсулина. Эффект наступает через 3-6 часов после введения и продолжа­ ется 24-36 часов.

Суспензия цинк-инсулина кристаллического для инъекций (Suspensio zinc-insulini pro injectionibus). Стерильная суспензия инсулина с хлоридом цинка в буферном (ацетатном) растворе. Инсулин находится в виде кристаллов, нерас­

ПРЕПАРАТЫ ИЗ ЖИВОТНОГО СЫРЬЯ. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ

товато-серого цвета со слабым запахом характерным для высушенных живот­ ных тканей. Нерастворим в воде, спирте и других растворителях.

Щитовидные железы извлекают немедленно после убоя от нормально развитых и здоровых животных на бойнях или мясокомбинатах. Для производ­ ства препарата их замораживают при температуре (-8-12) °С и доставляют в морозильных камерах для переработки. Перед переработкой отобранные желе­ зы размораживают, быстро моют в воде, очищают от окружающих посторонних тканей: жира, соединительных тканей, мышц, крупных сосудов и т.д. Затем щи­ товидные железы измельчают в мясорубке-волчке, полученную кашицу раскла­ дывают на плоские эмалированные противни и высушивают в вакуум­ сушильном шкафу при температуре, не превышающей 40°С. После бережного высушивания материал обезжиривают в аппарате типа «Сокслет» органически­ ми растворителями с низкой температурой кипения, хорошо извлекающими жиры. Остатки органических растворителей удаляют из сырья просушиванием в вакуум-сушилках при температуре не выше 40°С. Сухую обезжиренную массу измельчают в фарфоровых шаровых мельницах. Препарат стандартизуют по со­ держанию органически связанного йода, которого должно быть 0,17 - 0,23%. При необходимости препарат разбавляют молочным сахаром. Выпускают пре­ парат в виде порошка или таблеток, покрытых оболочкой по 0,05 и 0,1 г. Хра­ нят по списку Б, в сухом, прохладном, защищенном от света месте. Действие тиреоидина связанно с наличием в нем двух гормонов: тироксина и трийодтиронина (в организме оба являются левовращающимися изомерами). Химиче­ ский тироксин отличается от трийодтиронина наличием в молекуле одного до­ полнительного атома йода. Тиреоидин назначают внутрь при недостаточной функции щитовидной железы.

Трийодтиронина гидрохлорид. В настоящее время трийодтиронин полу­ чен синтетическим путем. Синтетический препарат, соответствующий по строению и действую естественному гормону щитовидной железы, выпускается в виде трийодтиронина гидрохлорида. Трийодтиронин в 3-5 раз более эффекти­ вен, чем тироксин, действует быстрее, так как он меньше связывается белками крови, транспортируется преимущественно в свободном виде и быстрее прони­ кает через клеточные мембраны. Дозы применения индивидуализируют с уче­ том возраста больных, характера и течения заболевания. Взрослым назначают,

ПРЕПАРАТЫ ИЗ ЖИВОТНОГО СЫРЬЯ. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ

мональных препаратов (г. Москва) заключается в комплексной переработке сы­ рья, когда последовательно выделяют отдельные гормоны из передней доли ги­ пофиза. Технология выделения адренокортикотропных гормонов постоянно усовершенствуется особенно на стадиях экстракции, а также очистки от балла­ стных белковых веществ.

Из свежезамороженных передних долей гипофизов готовят фарш, кото­ рый экстрагируют подкисленным ацетоном (1% раствор НС1 в 90% ацетоне). Кислая водно-ацетоновая вытяжка центрифугируется. В фильтрате находятся АКТГ и лактогенный гормон, которые осаждаются ацетоном. Концентрация ацетона в смеси достигает 92%. Эта смесь отстаивается на холоду при темпера­ туре -2-5°С в течение 10-12 часов. Получают кислый ацетонированный осадок, который отделяют, промывают на нутч-фильтре охлажденным 98% ацетоном и высушивают на воздухе. Кислый ацетонированный порошок растворяют в воде подкисленной уксусной кислотой, и постепенно добавляют раствор аммиака до значения рН 5,0. В изоэлектрической точке осаждается лактогенный гормон. Осадок отделяют центрифугированием и используют для получения препарата лактина. После отделения лактогенного гормона к оставшемуся добавляют ам­ монийно-ацетатный буферный раствор (рН 5,0) и пропускают через колонку, заполненную катионитом КМ-сефадекс К-25. По завершению сорбции кортикотропина на ионообменой смоле проводят его десорбцию этанольным раствором аммонийно-ацетатного буфера. Из элюата АКТГ осаждают этанолом. Осадок отделяют центрифугированием, промывают этанолом, ацетоном и высушивают на воздухе. Получают суспензию АКТГ активностью 70-90 ЕД/мг. Стандарти­ зуют АКТГ биологическим методом. Оставшийся жмых после получения АКТГ и лактина собирают и используют для получения соматотропного, фоликулостимулирующего, лютенизирущего и тиреотропного гормонов.

Согласно более новым технологическим разработкам очистка АКТГ - сырца осуществляется путем адсорбции АКТГ оксицеллюлозой из раствора в 0,1 М уксусной кислоте. АКТГ элюируют с оксиметилцеллюлозой 0,1 М серной кислотой и осаждают гормон из элюата ацетоном. На этой стадии очистки по­ лучают АКТГ с активностью 25 ЕД/мг.

Предложена очистка путем зонального электрофореза на крахмале, бла­ годаря чему получен препарат АКТГ с более высокой активностью (75 ЕД/мг).

ПРЕПАРАТЫ ИЗ ЖИВОТНОГО СЫРЬЯ. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ

часов при температуре 0 - 5 °С. Выпавший осадок отделяют и выбрасывают. Из оставшейся жидкости отгоняют ацетон под вакуумом. Водную вытяжку второй раз отстаивают на холоду при 5 - 10 °С. Вытяжку отделяют от остатка, а оста­ ток промывают 50% спиртом. Эти спиртовые смывы, а также смыв из куба по­ сле отгонки спирта (см. выше), объединяют и под вакуумом отгоняют спирт. Водный остаток фильтруют, фильтрат обрабатывают охлажденным ацетоном. Осадок отбрасывают, а водную часть концентрируют под вакуумом и соединя­ ют с основной вытяжкой. Эту вытяжку охлаждают и 3-4 раза экстрагируют ди­ хлорэтаном из расчета 3 л дихлорэтана на 10 л вытяжки. В дихлорэтан перехо­ дят кортикостероиды, а в водной фазе остается основная масса адреналина.

Дихлорэтановые извлечения с кортикостероидами взбалтывают с не­ большим количеством воды, после чего смесь помещают на 10-12 ч в холо­ дильную камеру при температуре (-10-15) °С. Отделившийся водный слой, со­ держащий некоторое количество адреналина, замерзает в виде корки, хорошо отделяемой от дихлорэтанового извлечения. Дихлорэтановое извлечение выпа­ ривают под вакуумом до полного удаления дихлорэтана. Остаток растворяют в 70% спирте и оставляют при 0°С на 10 - 12 ч. Спиртовую жидкость фильтруют через бумагу и 3-4 раза обрабатывают петролейным эфиром. Из очищенного спиртового раствора под вакуумом удаляют спирт, а остаток (сиропообразная масса) растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида, консервирован­ ном 10% -ным этиловым спиртом. Этой же жидкостью разбавляют раствор из расчета получения 1 л из 25 кг надпочечников свиней и из 40 кг надпочечников крупного рогатого скота. После этого раствор доводят до рН 4,2-4,5 и послед­ ний раз выдерживают при температуре 2 - 5 °С. После стандартизации фильт­ руют через бактериальный фильтр и с соблюдением правил асептики заполняют ампулы.

Адреналин получают из водной вытяжки, отделенной от дихлрэтана после вымораживания, которую подщелачивают 25% раствором аммиака до значения рН 9,2. Выпадает адреналин-основание. Для полноты его осаждения жидкость отстаивают в течение суток при температуре 10 - 12 °С. Отстоянную жидкость фильтруют и собирают кристаллы адреналина, которые промывают крепким спиртом, а затем эфиром. Полученный адреналин-сырец, с целью дальнейшей

ПРЕПАРАТЫ ИЗ ЖИВОТНОГО СЫРЬЯ. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ

очистки, растворяют в воде, подкисленной хлороводородной кислотой. Осадок собирают на фильтре, промывают последовательно: водой, спиртом, эфиром.

Выпускают в виде адреналина гидрохлорида и адреналина гидротартрата.

Адреналина гидрохлорид (Adrenalini hidrochloridum). Белый или слегка розовый кристаллический порошок. Чистый и подсушенный адреналин раство­ ряют в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты в соотношении 1:1000, кон­ сервируют хлорбутанолом и натрия бисульфитом; рН 3,0 - 3,5. В асептических условиях проводят стерильную фильтрацию. Заполняют обычно или в ампулы в токе инертного газа, или во флаконы темного стекла.

Адреналина гидротартрат (Adrenalini hydrotartras). Белый или белый с сероватым оттенком кристаллический порошок. Легко изменяется под действи­ ем света и кислорода воздуха. Хорошо растворим в воде, в спирте. Водные рас­ творы (рН 3,0 - 4,0) более стойкие, чем растворы адреналина гидрохлорида. Стерилизуют при 100 °С 15 минут.

По действию адреналина гидротартрат не отличается от адреналина гид­ рохлорида. Применяют как местное сосудосуживающее, при простой открыто­ угольной форме глаукомы.

Форма выпуска адреналина гидрохлорида: во флаконах по 10 мл 0,1% раствор для наружного применения и в ампулах по 1 мл 0,1% раствор для инъ­ екций; адреналина гидротартрата: в ампулах по 1 мл 0,18% раствор для инъек­ ций и во флаконах по 10 мл 0,18% раствор для наружного применения. Хране­ ние: в прохладном, защищенном от света месте. Список Б.

Кора надпочечников человека вырабатывает большое количество стеро­ идных гормонов, которые называются кортикостероидами. Они являются про­ изводными прегнана и по химическому строению могут быть разделены на 11дезоксистероиды, 11-оксистероиды и 11, 17-оксистероиды.

Основными представителями первой подгруппы являются альдостерон и дезоксикортикостерона ацетат. Эти гормоны влияют на обмен электролитов и воды в организме.

К представителям второй подгруппы (природных) глюкокортикостерои­ дов относятся кортизол (гидрокортизон) и кортизон, которые активно влияют на углеводный и белковый обмен. Они также способствуют накоплению гликогена в печени, повышают содержание сахара в крови, вызывают увеличение выделе­

ПРЕПАРАТЫ ИЗ ЖИВОТНОГО СЫРЬЯ. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ

ния азота с мочой. Глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее и антиаллергическое действие.

Для их получения корковую часть надпочечников измельчают и экстраги­ руют эфиром, далее гормоны переводят в спирт, а затем в изотонический рас­ твор хлорида натрия.

Кортин (Cortinum) - водный раствор очищенного экстрагента коры над­ почечников. Препарат обладает биологическими свойствами гормонов коры надпочечников (регулирование минерального, белкового и углеводного обме­ на). Выпускается в ампулах по 1 мл, активностью 10 ЕД в 1 мл. Применяется при лечении болезни Аддисона, общей адинамии.

Кортизона ацетат (Cortisoni acetas). Белый порошок, практически нерас­ творим в воде, мало растворим в спирте. Назначают внутрь или внутримышечно (в виде суспензии) при наличии показаний к применению глюкокортикостерои­ дов. Внутрь обычно применяют в первые дни лечения по 0,1 - 0,2 г в сутки (в 3­ 4 приема), затем дозу постепенно уменьшают до минимальной, достаточной для поддержания терапевтического эффекта. Курсовая доза при ревматизме состав­ ляет 3 - 4 г. внутримышечно вводят по 0,025 - 0,05 г 1 раз в сутки или два раза с промежутком в 8 - 12 часов.

Гидрокортизон (Hydrocortisonum). По действию на организм близок к кортизону, но несколько более активен. Дозы при приеме внутрь и введении в

мышцы составляют 2/3 дозы кортизона. В медицинской практике применяют: гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона сукцинат.

Гидрокортизон (свободный спирт) используется в основном для изготов­ ления лекарственных форм: гидрокортизона ацетат (Hydrocortisoni acetas) - на­ ружно применяют в виде 1% мази при аллергических болезнях кожи; микро­ кристаллическая суспензия гидрокортизона, которую вводят внутрисиновиаль­ но по 5 - 25 мг; суспензия гидрокортизона ацетата 2,5% для инъекций (Suspensio Hydrocortisoni acetati 2,5% pro injectionibus) в ампулах по 2 мл и готовят 0,5% глазную мазь (Unguentum hydrocortisoni acetatis 0,5%); мазь гидрокортизоновая 1% (Unguentum hydrocortisoni 1%); мазь «Кортикомицетин» (Unguentum «Corticomycetinum»). Мази применяют при воспалительных и аллергических заболе­ ваниях кожи, в том числе осложненных микробной флорой, чувствительной к левомицетину.

ПРЕПАРАТЫ ИЗ ЖИВОТНОГО СЫРЬЯ. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ

Гидрокортизона гемисукцинат (Hydrocortisoni hemisuccinas). Выпускает­ ся для инъекций в виде натриевой соли в лиофилизированной форме. Препарат применяют при острой недостаточности надпочечников, при бронхоастматиче­ ском статусе, для лечения шока при инфаркте миокарда, для лечения тиреотоксического криза. Выпускается в ампулах по 5 мл, содержащих по 0,025 г препа­ рата или по 10 мл с 0,1 г препарата.

Преднизон (Prednison). Выпускается обычно в виде преднизона ацетата

(Prednisoni acetas). По характеру действия и показаниям к применению близок к кортизону, но в 3-5 раз более активен и меньше влияет на минеральный обмен. Выпускается в виде таблеток по 0,0011 и 0,0056 г.

Преднизолон (Prednisolonum). Это дигидрированный аналог гидрокорти­ зона. По действию и активности близок к преднизону. Применяют при ревма­ тизме, инфекционном неспецифическом полиартрите, бронхиальной астме, ост­ рой лимфатической и миелоидной лейкемии и других показаниях к примене­ нию глюкокортикотероидов. Таблетки выпускают с содержанием 0,001 и 0,005 г преднизолона.

Преднизолон гемисукцинат (Prednisolonhemisuccinas). Выпускается в лиофилизированном виде в ампулах по 0,025 г. Показания к применению такие же, как для преднизолона. Применяют внутривенно или внутримышечно. Со­ держимое ампулы растворяют в 5 мл воды для инъекций, предварительно по­ догретой до 35 - 37 0С.

Для местного применения при кожных заболеваниях выпускают 0,5% преднизолоновую мазь (5 г мази в тубах с содержанием преднизолона 25 мг). Применяют при воспалительных и аллергических заболеваниях кожи немик­ робной этиологии. Способ применения и противопоказания такие же, как для мази гидрокортизоновой.

Метилпреднизолон (Methylprednisolonum). Это аналог преднизолона. По активности близок к преднизону и преднизолону, но не обладает минералокортикоидной активностью, что обеспечивает лучшую переносимость. Выпускает­ ся в таблетках по 0,004 г (4 мг), 0,016 г (16 мг), 0,032 г (32 мг) i 0,1 г (100 мг) и в растворимой форме (в виде натрия сукцината) - сухой порошок в ампулах по 0,002 и 0,04 г для взрослых и по 0,008 г для детей (с приложением ампулы с растворителем - водой для инъекций).