3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

При использовании одного типа эмульгатора подобные стабилизирующие структуры образуются при высоких концентрациях ПАВ (свыше 30-50 %), что технологически не рационально.

Высокий стабилизирующий эффект отмечается при использовании двух типов ПАВ - гидрофильных м/в и гидрофобных - в/м, что соответственно уменьшает суммарный гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) смеси эмуль­ гаторов и повышает вязкость системы на несколько порядков при достаточно невысоком содержании смеси ПАВ (до 10 %).

Вещества высокомолекулярной природы, обладая определенными по­ верхностными свойствами (хотя значительно меньшими, в сравнении с низко­ молекулярными ПАВ) адсорбируются на межфазных поверхностях, создавая пространственную сетчатую систему с выраженными механическими свойст­ вами. Этот механизм физической стабилизации лежит в основе структурно­ механической устойчивости дисперсных систем и известен под названием «коллоидная защита».

Седиментационная неустойчивость эмульсий может быть предупреждена как уменьшением частиц (посредством технологических операций), так и уве­ личением вязкости дисперсной среды. Решить проблему физической стабили­ зации эмульсий посредством повышения вязкости дисперсионной среды воз­ можно как с помощью ПАВ (формирование структурно-механического барьера в объеме дисперсионной среды), так и, как отмечалось выше, с помощью загу­ щающих добавок различной природы, механически препятствующих самопро­ извольной агрегации или осаждению частиц дисперсной фазы.

Таким образом, природа повышения агрегативной устойчивости эмуль­ сионных систем посредством использования ПАВ может быть определена сле­ дующими факторами:

-энергетическим барьером электрической природы, препятствующим слипанию частиц;

-межфазными сольватными слоями, препятствующими слипанию частиц;

-структурно-механическими свойствами ПАВ.

Однако универсального фактора стабилизации не существует и в зависимо­ сти от типа системы и природы эмульгатора механизм стабилизации может суще­ ственно изменяться. Стабилизирующее действие определяется тремя факторами:

1. Молекулы ПАВ должны действовать как барьер, препятствующий сближению частиц менее чем на 0,06 нм, а тип эмульсии определяется геомет­

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

рической структурой молекулы ПАВ.

2.Молекулы ПАВ должны быть жестко закреплены на поверхности раз­ дела фаз и лишь с трудом уходить в ядро фазы (минимальная теплота адсорб­ ции должна превышать 17 кДж/моль).

3.Молекулы ПАВ не могут свободно передвигаться по поверхности раз­

дела фаз.

15.2.КЛАССИФИКАЦИЯ ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Вещества, способные снижать поверхностное натяжение на границе раз­ дела фаз двух несмешивающихся между собой жидкостей, называются поверх­ ностно-активными веществами (ПАВ). Как правило, они содержат в своей молекуле гидрофильные и гидрофобные группы, способные определенным об­ разом ориентироваться на границе раздела фаз.

Общим свойством всех ПАВ является их способность адсорбироваться на поверхности раздела фаз с образованием моноили полимолекулярного слоя ориентированных молекул (ионов), что приводит к изменению молекулярной природы поверхности и снижению межфазной поверхностной энергии.

Гидрофильная часть молекулы ПАВ обладает электрическим дипольным моментом и наиболее часто представлена такими группами, как карбоксильная - СОО-, сульфатная - ОБО3-, сульфонатная - SO 3-, полиоксиэтиленовой це­ пью, а также другими группами, содержащими в своем составе чаще всего азот, реже фосфор или серу.

Липофильная (гидрофобная) часть молекулы представляет собой обычно углеводородный радикал, лишенный заметного дипольного момента, что обу­ славливает сродство молекулы к неполярным или малополярным средам. Он может иметь как ациклическое строение, так и карбоциклическое (преимущест­ венно производные бензола и нафталина).

Гидрофильные (а) и липофильные (б) части молекулы могут быть непо­ средственно соединены между собой, как например, в олеате калия:

CH3 -(CH2 )7 -CH=CH-(CH2)7-COOK

или же разделены.

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

Так, в молекулах оксиэтилированного эфира полипропиленгликоля две гидрофильные группы находятся по краям, а липофильная - посередине:

В дистеарате сахарозы, наоборот, липофильные группы находятся с обеих сторон молекулы:

Поверхностные свойства растворов отличаются от поверхностных свойств чистых жидкостей и сильно зависят от состава поверхностного слоя. При растворении вещества, обладающего меньшим поверхностным натяжени­ ем, чем чистый растворитель, самопроизвольно понижается поверхностное на­ тяжение раствора, так как уменьшается свободная энергия системы. Концен­ трация растворенного вещества в поверхностном слое по сравнению с его кон­ центрацией в объеме раствора увеличивается. Вещества, повышающие поверх­ ностное натяжение раствора, наоборот, содержатся в поверхностном слое в меньшей концентрации, чем в объеме.

Часто вещества, повышающие поверхностное натяжение растворителя сами в чистом виде обладают более высоким поверхностным натяжением, а по­ нижающие - более низким по сравнению с растворителем. Большое поверхно­ стное натяжение означает большую энергетическую ненасыщенность молекул на поверхности. Такие молекулы стремятся покинуть поверхность, так как для снижения свободной поверхностной энергии выгоднее иметь молекулу с малой энергетической ненасыщенностью. Естественно, полному разделению молекул препятствует потеря энтропии образования раствора. В результате действия двух факторов на поверхности раствора возникает изменение состава по срав­ нению с объемом, т.е. возникает адсорбция. Различают адсорбцию положи­ тельную, когда концентрация растворенного вещества в поверхностном слое выше, чем в объеме, и отрицательную - в обратных случаях. Вещества, вызы­

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

вающие положительную адсорбцию, т.е. снижающие поверхностное натяжение растворителя, называются поверхностно-активными веществами.

Вещества, повышающие поверхностное натяжение, называются поверх- ностно-инактивными. В гетерогенной системе водный раствор - воздух по- верхностно-инактивными являются все неорганические электролиты: кислоты, щелочи, соли.

Снижение поверхностного натяжения в растворах ПАВ сопровождается возрастанием их концентрации в поверхностном слое раствора и приводит к резкой смене природы поверхностного раздела. Молекулы многих ПАВ имеют асимметрическое строение, поэтому положение таких молекул в поверхност­ ном слое энергетически наиболее выгодно при условии погружения полярных групп в воду, в углеводородных цепях - в воздух или неполярную фазу. При малой концентрации адсорбированных молекул в поверхностном слое тепловое движение нарушает их ориентацию и молекулы, в основном, лежат в поверхно­ стном слое; при увеличении концентрации усиливается взаимодействие углево­ дородных цепей между собой, что способствует вертикальной ориентации мо­ лекул, и при насыщении адсорбционного слоя образуется возможность образо­ вывать молекулярный частокол из вертикально расположенных молекул. При сольватации одновременно полярной и неполярной фазами молекулы ПАВ об­ разуют адсорбционно-сольватный слой, который имеет определенную механи­ ческую силу. Это позволяет использовать ПАВ для образования более стойких дисперсных систем при изготовлении различных форм: эмульсий, суспензий, мазей, кремов, паст и т.д.

При выборе эмульгаторов для стабилизации эмульсионных систем необ­ ходимо учитывать механизм их стабилизирующего действия, токсичность, ве­ личину рН, химическую совместимость с другими компонентами эмульсии и т.д. Эмульгаторы для стабилизации в эмульсионных препаратах используются в количестве от 0,1 до 25 %. По способности стабилизировать эмульсию в/масло или м/в все эмульгаторы можно разделить на эмульгаторы первого рода (м/в) и эмульгаторы второго рода (в/масло). Как правило, все эмульгаторы представле­ ны поверхностно-активными веществами.

Как бы мало масло не было диспергировано в воде, наступает быстрое рас­ слоение. Для получения стойкой эмульсии необходимо добавлять эмульгатор. По­ следний должен отвечать ряду требований:

Во-первых, молекулы эмульгатора не могут быть неполярными, подобно

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

молекулам алифатических или ароматические углеводородов. Они обязательно должны быть полярными, но с особым строением. Если такие полярные вещества, как кислоты, основания, соли хорошо диссоциируют и растворимы в воде, то по­ верхностно-активные вещества представляют собою дифильные молекулы, со­ стоящие из гидрофильной части, склонной к растворению в воде, и олеофильной или липофильной части, растворяющейся в масле. Попадая в среду, состоящую из воды и масла, молекула расположится таким образом, что гидрофильный ко­ нец молекулы будет погружаться в воду, а гидрофобный - в масло. На поверх­ ности раздела вода-масло выстроится целый частокол таких дифильных молекул, а так как силы притяжения между олеофильной частью эмульгатора и частица­ ми масла, с одной стороны, и гидрофильной частью и водой, с другой стороны, достаточно велики, то образующийся поверхностный слой стабилизирует эмуль­ сию. Если, например, эмульгатор принадлежит к типу м/в, то, при помешивании, каждый шарик масла будет окружен слоем положительно адсорбированного по­ верхностно-активного вещества, молекулы которого ориентированы вышеуказан­ ным образом. Для того, чтобы разбить целостный межфазный слой между дву­ мя жидкостями на большее число малых слоев, окружающих капли масла, нуж­ но затратить энергию. Именно для этого нужно перемешивание, растирание, го­ могенизация. Правильное перемешивание имеет такое же значение, как и пра­ вильный подбор эмульгатора. Если роль последнего сводится к понижению по­ верхностной энергии, то задача перемешивания заключается в том, чтобы обес­ печить вокруг каждой частицы масла достаточный слой защитного эмульгатора.

Во-вторых, ни один из дифильных концов молекулы эмульгатора не дол­ жен в такой мере доминировать над другим концом, чтобы окончательно заглу­ шить его влияние. Если, например, гидрофильная часть молекулы полностью заглушает влияние гидрофобной части, то это вещество будет полностью раство­ ряться в воде и не растворяться в масле. Такое вещество не может быть эмуль­ гатором. Между гидрофильной и гидрофобной частями молекулы поверхностно­ активного вещества должно быть определенное отношение, называемое гидро­ фильно-липофильным балансом (ГЛБ). Рассмотрим в качестве примера два эмульгатора одной и той же химической природы: металлические мыла. Натрие­ вое мыло состоит из гидрофобного углеводородного конца и гидрофильной карбоксигруппы (1). В кальциевом мыле содержатся две углеводородные цепи (2).

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

CH3-(CH2)18-COONa

1

CH3-(CH2)18-COO

Ca

CH3-(CH2)18-COO

2 В натрий стеарате превалирует гидрофобная часть молекулы, вещество рас­

творимо в воде, нерастворимо в масле и дает эмульсию м/в. В кальциевом мыле две гидрофобные группы, превалирующие над гидрофильным остатком. В ре­ зультате кальция стеарат в воде не растворяется, растворяется в масле и способ­ ствует образованию эмульсии в/м.

Пользуясь этими примерами, можно сформулировать приближенное тра­ вило: если в эмульгаторе преобладает гидрофильная группа, его ГЛБ имеет вы­ сокое значение, он растворим в воде, то эмульсия им образуемая будет принад­ лежать к типу м/в. Наоборот, маслорастворимый эмульгатор, с низким значением ГЛБ, образует эмульсии в/м. При близком влиянии гидрофильной и гидрофоб­ ной частей эмульгатор способен давать эмульсии обоих типов.

В-третьих, от эмульгатора требуется стойкость против воздействия бак­ терий и химических реагентов. Если он в процессе хранения разлагается, эмульсия расслоится. Надо эмульсии сохранять от воздействия бактерий при­ бавлением консерванта и выбирать для каждой эмульсии эмульгатор, не реаги­ рующий химически в данной среде. Но и при этих обстоятельствах нет уверен­ ности в том, что эмульсия сохранит стабильность в течение длительного времени. На практике выработан такой прием, что, наряду с первичным эмульгатором, применяется вспомогательный эмульгатор, играющий роль стабилизатора. Как правило, эти 2 эмульгатора противоположного типа.

В-четвертых, важно, чтоб эмульгатор, применяемый для медицинских це­ лей, был нетоксичен.

Наконец, очень желательно, чтоб эмульгатор был без запаха, вкуса и не ок­ рашен. Его стоимость, доступность и возможность получения из отечественного сырья тоже играют немаловажную роль

По химической природе ПАВ делятся на два класса: ионогенные и неио­ ногенные в соответствии с их способностью диссоциировать или не диссоции­ ровать в водной среде на ионы. Ионогенные же ПАВ в свою очередь делятся на

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

катионо- и анионоактивные соединения (в зависимости от того, что является носителем их активности: длинноцепочечный катион или анион) и амфотерные (амфолитные), проявляющие как кислотные, так и основные свойства в зависи­ мости от рН среды.

По способу получения ПАВ могут быть синтетическими, полусинтетиче­ скими и природными (растительного и животного происхождения).

К анионоактивным веществам (АПАВ) относятся кислоты, их соли (мыла), синтетические соединения, в которых алкильный (С ю Н 3) или арильный радикалы соединены с различными полярными группами: SO3", Na+ (алкил­ сульфонаты RSO3 Na; алкиларилсульфонаты RC6 H5 SO3 Na) или OSO3"NA+

(алкилсульфаты RSO4 Na). Отдельные представители этой группы различаются величиной алкильных радикалов, степенью их разветвленности, положением полярной группы в молекуле. Разнообразие свойств различных анионных ПАВ объясняется пространственным строением гидрофобной части и наличием про­ межуточных функциональных групп. Катион в анионных ПАВ может быть не только водородом или металлом, но и органическим основанием. Часто для этих целей применяют ди- и триэтаноламины.

При диссоциации анионные ПАВ образуют в воде поверхностно­ активный анион и гидратированный катион, например, катион щелочного ме­ талла или аммония:

Среди АПАВ многие годы алкилбензолсульфонаты (АБС) являются ос­ новным ПАВ, и не теряют своего главенствующего значения несмотря на раз­ витие производства спиртов, алкилсульфонатов и олефинсульфонатов. По их производству в США и Западной Европе созданы крупные мощности, они де­ шевле. Для разных целей рекомендуют АБС различной молекулярной массы: для жидких моющих средств используют АБС со средней мол. массой порядка 340 (среднее число углеродных атомов в молекуле 11,5), а для порошкообраз­ ных моющих средств - АБС с молекулярной массой до 360 (среднее число уг­ леродных атомов в молекуле 14). С увеличением длины алкильной группы моющее действие АБС увеличивается, улучшаются технологические свойства.

Алкилсульфонаты (АС) представляют большой интерес с точки зрения технологических и экологических свойств. АБС разлагается биохимически на

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

92,4 %, АС - на 99 %. ЛД50 для АС - 2 г на 1 кг живого веса, они хорошо заре­ комендовали себя в дерматологических препаратах. Олефинсульфонаты (ОС) обладают отличным моющим действием и значительно менее чувствительны к жесткости воды. Большое практическое значение имеют сульфаты первичных спиртов и их оксиэтилированные производные. Они обладают высокой скоро­ стью биохимического окисления и 100 % биоокисляемостью. Оксиэтилирован­ ные продукты не чувствительны к жесткости воды.

В настоящее время алкилсульфаты оксиэтилированных спиртов, а также сульфосукцинаты применяются в производстве косметических средств, мыл, шампуней. Натриевая соль лаурилсульфата входит в состав пенных препаратов и многих кремов в зарубежных препаратах.

Анионные ПАВ можно разделить на шесть основных групп:

1.Производные карбоновых кислот - мыла.

2.Первичные и вторичные алкилсульфаты, алкилфенилэтилсульфаты, алкилциклогенсилсульфаты и т.д.

3.Алкил- и алкиларилсульфонаты, сульфонаты сложных эфиров моно- и дикарбоновых кислот, олефинсульфонаты.

4.Сульфоэтоксилаты спиртов, карбоксиэтоксилаты спиртов, сульфоэтоксилаты карбоновых кислот, сульфоэтоксилаты алкилфенилэтиловых спиртов, диметаллические соли сульфоянтарной кислоты, соли сульфатов непредельных кислот.

5.Азотсодержащие ПАВ. Они характеризуются тем, что атом водорода при азоте в амидной группе имеет нейтральную реакцию. К ним относят: ами­ досульфонаты, амиды сульфокарбоновых кислот, амидосульфаты, амидокарбоксилаты, вещества с карбоксильной и сульфогруппой типа:

RCONHR'OOCR"(SO3Me)COOMe.

Вместо амидной группы во многих этих веществах может быть также сульфаниламидная группа, например:

RArSO2NHCH2CH2SO3Me.

6 . Соединения с другими гидрофобными и гидрофильными группами: соли перфторированных карбоновых кислот, перфторированных сульфоацетатов, моно- и диалкилфосфатов и фосфонатов.

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

К катионоактивным веществам (КПАВ) относятся соли длинноцепо­ чечных алифатических первичных, вторичных и тритичных аминов RNH2H+Cl-,

R2NHH+Cl- и RI R2R3 NH+CI", четвертичные аммониевые основания

RI R2R3R4N+CI" и соли алкилпиридиния, в которых могут быть использованы

ионы СГ, Вг", БОз', СНзСОО- и другие анионы.

У катионоактивных ПАВ поверхностно активные свойства обусловлены

К катионным ПАВ в основном относятся азотосодержащие соединения, но в последние годы получили практическое значение КПАВ, не содержащие

X

Азотсодержащие КПАВ можно разделить на шесть основных групп:

1. Соли аминов -

RNR'R"HX

2. Моно- и бисчетвертичные аммониевые основания с алкильными цепя­ ми алифатической структуры -

алкильными цепями алифатической и ароматической структуры