3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

способностью, адсорбируясь на поверхности раздела фаз и образуя агрегаты (мицеллы), понижать поверхностную энергию. ПАВ играют важную роль в диспергировании и растворении, в пенообразовании, в проявлении, например, бактерицидного эффекта, в его усилении либо ингибировании другими вещест­ вами. Кроме того, взаимодействуя с кожей и слизистыми, ПАВ существенно влияют на их состояние и проявление лечебного эффекта фармацевтических и косметических средств. Поэтому чтобы понимать и предсказать их действие, важно знать основные зависимости между структурой и свойствами растворов ПАВ, представлять направление изменения свойств в сложных многокомпо­ нентных смесях (кремы, эмульсии, пены).

15.3. ПОВЕРХНОСТНОЕ НАТЯЖЕНИЕ И КРИТИЧЕСКАЯ КОНЦЕНТРАЦИЯ МИЦЕЛЛООБРАЗОВАНИЯ (ККМ) ПАВ

Определение поверхностного натяжения - наиболее распространенное исследование при работе с ПАВ, так как на основе этих данных рассчитывают­ ся многие характеристики (адсорбция, поверхностная активность, способность к солюбилизации, пенообразование и т.д.).

ПАВ концентрируются на поверхности раздела фаз и вызывают пониже­ ние поверхностного натяжения. При этом молекулы ПАВ образуют мономоле­ кулярные слои («пленки»), главными характеристиками которых являются дав­ ление слоя, температура и поверхность, приходящаяся на одну молекулу. Пред­ варительно принимается, что гидрофобные группы ПАВ расположены парал­ лельно друг другу и направлены наружу, а гидрофильные группы ориентирова­ ны внутрь жидкости. На межфазной поверхности раздела жидкость-жидкость (ж/ж) и жидкость-твердое тело (ж/тв) также адсорбируются молекулы ПАВ. Поверхностное натяжение жидкостей следует рассматривать как прямую связь межмолекулярных сил. Для характеристики ПАВ это свойство основное. Натя­ жение на межфазной поверхности раздела ж/ж составляется из натяжений в обоих граничных слоях.

Поверхностное натяжение измеряется разными способами: тензиометром Дю Нуи, пластинка Вильгельми; поднятие в капилляре (сталагмометр Траубе); лежащая капля; висящая капля; счет, вес, объем капель; максимальное давление пузырька (прибор Ребиндера) и др.

Выбор метода для определения поверхностного натяжения должен быть

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

компромиссом между точностью, легкостью проведения определения и при­ годностью полученных результатов для корреляции. До настоящего времени методы исследования поверхностного натяжения не стандартизованы.

Все методы определения делятся на: статические и динамические. В ра­ ботах в области технологии фармацевтических и косметических препаратов применяется, главным образом, динамический метод максимального давления пузырька (метод Кантора, Ребиндера). Суть его заключается в том, что через капилляр, опущенный в исследуемую жидкость, продуваются пузырьки воздуха или пропускаются капли другой жидкости и замеряется скачок давления при отрыве пузырька.

Следует отметить, что при выборе метода необходимо, в первую очередь, учитывать скорость установления равновесия в определяемой системе. К методам определения поверхностного натяжения однокомпонентных систем предъявля­ ются менее жесткие требования, и поверхностное натяжение может быть опреде­ лено практически любым методом, так же, как поверхностное натяжение раство­ ров поверхностно-инактивных веществ (например, сахара) или веществ с отрица­ тельной поверхностной активностью (растворы неорганических солей в воде).

ПАВ в растворах могут существовать как в молекулярной, так и в колло­ идно-мицеллярной формах. Переход из молекулярного состояния в коллоидное совершается в определенной концентрационной области, характерной для каж­ дого ПАВ и связанной со строением его молекул. На кривых зависимости свой­ ство-состав обычно появляется излом, свидетельствующий об изменениях в системах. При этом одна из ветвей кривой описывает свойства системы в моле­ кулярном состоянии, а другая - в коллоидном. Точку перелома условно счита­ ют соответствующей переходу молекулы ^ мицеллы, т.е. критической кон­ центрацией мицеллообразования (ККМ). Механизм мицеллообразования полностью еще не выяснен. Явление солюбилизации косвенно подтверждает, что мицеллообразование можно рассматривать как фазовый переход. Способ­ ность к мицеллообразованию составляет важнейшую характерную особенность коллоидных ПАВ, с которой связаны многие свойства их растворов.

При мицеллобразовании резко изменяются объемные свойства растворов ПАВ: плотность, электропроводность, коэффициент преломления, осмотиче­ ские эффекты, оптические свойства (мутность) и др. Измерение этих свойств, как и поверхностного натяжения, лежит в основе разнообразных методов опре­ деления ККМ, их более 20.

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

Для определения ККМ готовят 10 растворов ПАВ различной концентра­ ции и измеряют их поверхностное натяжение. Строят график зависимости по­ верхностного натяжения от концентрации ПАВ. По резкому излому кривой оп­ ределяют концентрацию, которая соответствует ККМ.

15.4. ГИДРОФИЛЬНО-ЛИПОФИЛЬНЫЙ БАЛАНС (ГЛБ) ПАВ

Ввиду того, что потребителями эмульгаторов являются самые различные области промышленности, требования, предъявляемые к стабильности эмульсий, различны, выбор наиболее рационального эмульгатора для стабилизации данной эмульсии составляет значительные трудности, особенно в связи с необычайно быстрым ростом числа эмульгаторов, количество которых уже в начале 60-х го­ дов превышало тысячу. Перед потребителем эмульгаторов всегда стоит вопрос о том, стойкость какого типа эмульсии обеспечивается данным эмульгатором и яв­ ляется ли он лучшим в том смысле, чтобы с наименьшим количеством эмульга­ тора получить наиболее стабильную эмульсию. На первую часть вопроса отвеча­ ет правило Банкрофта, гласящее, что гидрофильные эмульгаторы, растворимые или диспергируемые в воде образуют эмульсии типа м/в, маслорастворимые эмульгаторы дают эмульсии типа в/м. Правило Банкрофта можно сформулиро­ вать иначе: фаза, в которой эмульгатор растворим, всегда будет дисперсионной средой. Что же касается второй части вопроса, интересующего изготовителя эмульсии, какой же эмульгатор окажется наилучшим именно для данной эмуль­ сии, то химическая природа эмульгатора, сама по себе имеющая громадное зна­ чение для правильного выбора подходящего эмульгатора, не может служить кри­ терием оценки его качества, так как для стабилизации эмульсии гораздо большее значение имеет так называемый гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ). Этот термин предложен Гриффином, им же разработаны простейшие методы опреде­ ления и вычисления ГЛБ для неионных поверхностно-активных веществ.

Какой смысл вкладывается в понятие ГЛБ? Чтобы ответить на этот во­ прос рассмотрим поведение эмульгатора в эмульсии. Каждый эмульгатор явля­ ется дифильной молекулой, причем в различных эмульгаторах величина гидро­ фильной и гидрофобной части колеблется в широких пределах. Когда с помо­ щью данного эмульгатора удается сильно снизить поверхностное натяжение на границе в/м и тем самым создать длительно стойкую эмульсию, это означает, что гидрофильная часть, погрузившаяся в воду, и гидрофобная часть, погружен­

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

ная в масло, находятся с водной и масляной фазами в гидрофильно-липофильном равновесии, иначе это равновесное состояние принято называть гидрофильно­ липофильным балансом. Если же эмульгатор излишне растворим в масле или слишком растворим в воде, то он втягивается больше в ту фазу, в которой он луч­ ше растворяется, и на поверхности раздела фаз он не накапливается в количестве, обеспечивающем стабильность эмульсии. В этом случае нет гидрофильно­ липофильного равновесия между эмульгатором и масляной и водной фазами.

Большое количество ПАВ, выпускаемых различными отраслями про­ мышленности, и многообразное использование их в различных целях заставило искать для них рациональную классификацию, которая позволяла бы экспери­ ментатору руководствоваться ею в выборе таких веществ и избежать повторе­ ния проделанных ранее работ. Такую классификацию, основанную на ГЛБ, также предложил Гриффин. В основу своей системы он положил линейную шкалу чисел, характеризующих действие ПАВ. В соответствии с этой шкалой каждому веществу приписывается определенное число. Предполагается, что для смеси ПАВ число ГЛБ равно их среднеарифметическому значению. Между числами ГЛБ ПАВ и их растворимостью в воде существует определенная кор­ реляция (табл. 15.2).

Таблица 15.2

Значения чисел ГЛБ и применение НПАВ

Система ГЛБ позволяет количественно оценить и выразить в виде услов­ ных групповых чисел степень взаимодействия с водой отдельных групп, из ко­ торых состоит молекула ПАВ. Групповые числа гидрофильных групп положи­ тельны, а липофильных - отрицательны. Значения ГЛБ ПАВ располагаются в пределах от 1 до 40. Чем больше баланс сдвинут в сторону гидрофильности, тем выше число ГЛБ. Для НПАВ составлена шкала величин ГЛБ от 0 до 20, со­ ответствующая области их применения. Ионоактивные ПАВ характеризуются

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

числами ГЛБ от 18 до 40, неионные полностью липофильные вещества (напри­

мер, стеариновая кислота) ГЛБ равно 0.

Надо отметить, что вещества с одинаковыми значениями ГЛБ не обязательно должны обладать одинаковой водо- и маслорастворимостью. Такой строгой пропорциональности нет. Тем не менее, можно сделать некоторое представле­

ние о величине ГЛБ эмульгатора по его поведению в воде (табл. 15.2).

Система ГЛБ является в известной степени формальной, так как она ис­ ходит из стехиометрического состава соединения и не учитывает геометриче­ ских особенностей строения его молекул, например, изомерии. Она позволяет определить области применения ПАВ, не, характеризуя достаточно полно его эффективность. Тем не менее, система чисел ГЛБ позволяет систематизировать весьма запутанные и порой противоречивые данные по свойствам различных ПАВ и их смесей и способствует эффективной организации поиска оптималь­

ных рецептур фармацевтических и косметических препаратов

Классификация ПАВ и хотя еще полуэмпирический метод их выбора при составлении различных рецептур эмульсионных препаратов, основанные на ГЛБ, явились важным вкладом в теорию и практику использования ПАВ. Зна­ ние величин ГЛБ значительно облегчило и упростило поиск соответствующих ПАВ при решении различных вопросов в технологии эмульсий. Так, в зарубеж­ ных рекламных статьях и бюллетенях по ПАВ величины ГЛБ фигурируют обя­

зательно как основная их характеристика.

Методы определения ГЛБ можно разделить на расчетные по формулам, которые базируются на молекулярной структуре ПАВ, и экспериментальные.

Последние основаны на измерении каких-либо свойств или параметров ПАВ,

связанных с их ГЛБ.

Расчетные методы определения. Метод Griffin. Для НПАВ составлена шкала величин ГЛБ от 0 до 20. Нуль имеют неионные полностью липофильные вещества, например, стеариновая кислота. ГЛБ 20 присуще неионным полно­ стью гидрофильным веществам, таким, как оксиэтилированные производные. ПАВ различной степени оксиэтилирования имеют промежуточные значения ГЛБ, которые могут быть вычислены, если известно содержание оксиэтилено-

где Е - весовое (%) содержание гидрофильной части в молекуле ПАВ.

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

Таким образом, для оксиэтилированных НПАВ величина ГЛБ показывает 1/5 весового процентного содержания гидрофильной части в молекуле. Когда ПАВ имеет ГЛБ 5, 10, 15 - это означает, что молекулярная масса гидрофильной части равна соответственно 25, 50 и 75 от общей молекулярной массы ПАВ. Таким образом, ГЛБ 10 представляет ПАВ, в котором гидрофильная и липо­ фильная части полностью уравновешены. Меньшие значения ГЛБ показывают доминирование липофильной группы, а большие - гидрофильной.

Выведено несколько уравнений для НПАВ, базирующихся на их молеку­ лярной структуре. Уравнения отражают процентное весовое содержание гид­ рофильных и липофильных групп в молекуле ПАВ и лишь несколько видоиз­ меняются от одной химической группы ПАВ к другой.

Для легкоомыляющихся эфиров жирных кислот и полиолов ГЛБ может быть рассчитан по формуле:

ный спирт (глицерин, сорбит и др.)

В случае эфиров, гидрофильная часть которых состоит только из одного полиэтиленоксидного остатка, например оксиэтилированных кислот и одно­

Для неионогенных ПАВ, конденсированных с оксидом пропилена, а так­ же содержащих атомы азота или серы эти формулы неприменимы. ГЛБ указан­ ных ПАВ представляет частные случаи, не связанные с их весовым составом. Здесь надо применять экспериментальные методы определения. Кроме того, ГЛБ ионогенных ПАВ также не следует весовой основе. Эти ПАВ чаще всего имеют гидрофильную группу с очень маленькой молекулярной массой и высо­

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

кие значения ГЛБ. Их гидрофильность очень велика за счет диссоциации моле­ кул на ионы.

Метод Kawakami. Kawakami без объяснения природы коэффициентов предлагает следующую формулу:

МI

(15.7)

МII

где М1молекулярная масса гидрофильной части ПАВ, М11молекулярная масса ПАВ.

Это уравнение практически применяется редко.

Метод Мооге-Bell. Эти авторы вводят новое понятие «гидрофильно­ липофильное число» (ГЛЧ). По их мнению, молекулы оксиэтилированных ПАВ хорошо сбалансированы, когда гидрофильная часть, выраженная в единицах оксида этилена, соответствует приблизительно 2/3 липофильной части, выра­ женной в углеродных единицах. Отсюда ГЛЧ находится по формуле:

число единиц окиси этилена х 100

(15.8)

число углеродных единиц липофильной части Например, для цетилового спирта, оксиэтилированного 10 молями оксида

этилена, ГЛЧ равно:

Недостаток этого метода заключается в том, что он применим только к оксиэтилированным продуктам. ГЛЧ ПАВ сильно отличаются от их ГЛБ, одна­ ко между ними имеется экспоненциальная зависимость.

Метод Davies. Различным функциональным группам и сочетаниям атомов,

ЭМУЛЬСИИИСУСПЕНЗИИ

входящих в молекулы ПАВ, автор приписывает определенные гидрофильные

коэффициенты, которые называет «групповыми числами». Они положительны

для гидрофильных групп и отрицательны для липофильных. Для ряда функцио­

нальных групп величины гидрофильных коэффициентов зависят от места, кото­

рое они занимают в молекуле ПАВ. У групп, имеющих заряд, групповое число

зависит от потенциала диспергированных частиц и их доли поверхности, покры­

той адсорбировавшимися молекулами эмульгатора. Поэтому ГЛЧ ионных ПАВ

не является постоянным и его невозможно подсчитать (табл. 15.4).

X (групповое число липофильной части)

По методу Davies, ГЛБ является линейной функцией суммы групповых

чисел оксиэтильных звеньев в молекуле ПАВ. Для ПАВ небольшой степени ок-

сиэтилирования значения ГЛБ, вычисленные согласно методам Griffin и Davies,

достаточно близки между собой. Для ПАВ с высоким содержанием оксиэтиль-

ной части величины ГЛБ, рассчитанные по Davies, будут значительно меньше.

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

Суммирование вкладов всех групп ведется с учетом знака группового числа. Он положителен для лиофильных групп и отрицателен для липофильных и некоторых сложных групп. Например, для олеата натрия Ci7H33COONa, имеющего лиофильную группу -COONa с групповым числом 19,1 и 17 липо­ фильных групп с групповым числом -0,475, получается ГЛБ = 19,1 - 0,475 х 17 + 7 = 18,025. По данным Девиса, расчетные и экспериментальные значения ГЛБ удовлетворительно совпадают (табл. 15.5).

Описанный способ расчета ГЛБ по групповым числам имеет целый ряд недостатков. Он не учитывает полярность различных молекул ПАВ, которая способствует увеличению гидрофильности соединений. Метод Davies приме­ ним лишь в том случае, когда молекулярная структура ПАВ хорошо известна.

Griffin предположил, что тип образующейся эмульсии и, следовательно, понятие ГЛБ можно объяснить через относительные скорости коалесценции эмульсии м/в и в/м и распределение эмульгатора между масляной и водной фаза­ ми. Теория Davies весьма логично объясняет систему ГЛБ, однако в ее основе лежит предположение, что при диспергировании двух жидкостей образуется множественная эмульсия и сохраняются только капли более устойчивой эмуль­ сии. Это предположение не подтверждается при диспергировании многих систем.

В табл. 15.5 приведены величины ГЛБ, рассчитанные двумя методами. Таблица 15.5

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

Метод Rimlinger. Этот автор, как и Davies, вводит различные групповые числа или гидрофильные коэффициенты, которые представлены в табл. 15.4. Они были определены, с одной стороны, на основании результатов Griffin, а с другой, по этанольному показателю ПАВ. Этанольным показателем считалось количество этанола, необходимое, чтобы сделать изотропной эмульсию, обра­ зованную толуолом, водой и ПАВ.

Гидрофильные коэффициенты положительны для гидрофильных групп и отрицательны для липофильных. Для одной и той же группы их величина мо­ жет быть различной и зависеть, например, от ее локализации в молекуле.

Для ПАВ данной структуры величина ГЛБ рассчитывается по формуле:

ГЛБ = 10 + Z (групповое число гидрофильной части) +

(15.11)

Z (групповое число липофильной части)

ГЛБ в системе Rimlinger является линейной функцией числа звеньев ок­ сида этилена в молекуле ПАВ.

Цифры ГЛБ, рассчитанные по методу Davies, в ряде случаев значительно ниже, чем по методу Rimlinger. Это объясняется разными групповыми числами оксэтильных групп в этих системах.

Экспериментальные методы определения. Они распределены по сле­ дующим группам:

1.Методы, основанные на растворимости ПАВ: по растворимости ПАВ

вводе, по водному титрованию, по определению теплоты растворения ПАВ.

2.Хроматографические методы: хроматография на бумаге, газо- и жид­ костная хроматография (по коэффициентам распределения, по индексам поляр­ ности ПАВ).

3.Методы, основанные на определении некоторых поверхностно­ активных и коллоидно-мицеллярных свойств ПАВ: по коэффициентам межфаз­ ного натяжения, по коэффициентам растекания, по ККМ, по работе адсорбции.

4.По температуре помутнения растворов ПАВ.

5.По тестам эмульгирования и инверсии фаз эмульсий.

6.По диэлектрической константе.

7.По спектрам ЯМР.

8.Другие методы: титриметрический метод, основанный на миграции индикатора, мультирегрессиональный метод и др.

Система чисел ГЛБ дает возможность оценить область применения ПАВ