3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Функциональными группами аэросила являются силоксановые (—Si—О—Si—)

исилановые (—Si—ОН) группы.

Вводе и спирте в концентрациях 1-3 % аэросил образует мутные взвеси. Частицы аэросила заряжены отрицательно. Показатель преломления равен 1,45. В глицерине, жирных маслах и вазелиновом масле аэросил образует прозрачные студнеобразные системы.

Аэросил химически, фармакологически и микробиологически индифферентен, совместим с большим количеством лекарственных веществ. При введении аэросила в мази в количестве от 8 до 16 % образуются тиксотропные гели, приводящие к увеличению пластической вязкости и замедлению высвобождения лекарственных веществ. Он используется как стабилизатор и загуститель в линименте бальзамическом по Вишневскому в количестве 5 %, в эсилон-аэросильной основе (гель, состоящий из эсилона-5 с добавлением 16 % аэросила).

16.6.2. Гидрофильные основы Гидрофильные основы - отдельные вещества или композиции веществ,

способные смешиваться с водой или растворяться в ней. Мазевые основы этой группы характеризуются отсутствием в их составе жировых и жироподобных компонентов.

К гидрофильным основам относятся водные и водно-глицериновые гели на основе пектина (4-8 %), трагаканта (2 %), натрия альгината (4-6 %), агар­ агара (2-3 %), крахмала (4-7 %), коллагена, производных целлюлозы, микробных полисахаридов декстрана, аубазидана (1-2 %), модифицированные крахмалы с улучшенными вязкостными и адгезионными характеристиками (растворимые, окисленные), декстрины.

Достоинства гидрофильных основ: хорошо высвобождают лекарственные вещества; в основы можно вводить большое количество водных растворов; не оставляют жирных следов на белье; хорошо смываются с белья и кожи; совместимы со многими лекарственными веществами.

Недостатки гидрофильных основ: многие основы мало устойчивы к микроорганизмам, быстро подвергаются микробной порче и готовятся на непродолжительный срок. Для увеличения срока хранения мазей добавляют консерванты (кислоты: борную - 0,2 %; салициловую - 0,2 %; сорбиновую - 0,2 %; бензиловый спирт - 0,9 %; нипагин и нипазол в соотношении 1:3 - 0,2 %); химически не индифферентны.

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Мазевые основы природных полисахаридов.

Метилцеллюлоза (Methylcellulosum) [СбН702(ОН)3-х(ОСН3)х]п является

простым эфиром целлюлозы и метилового спирта и представляет собой порошкообразное, гранулированное или волокнистое вещество белого цвета без запаха и вкуса, имеющее плотность 1,29-1,31 г/см . Степень полимеризации может быть от 150 до 700, молекулярная масса от 3 до 140 кД.

Метилцеллюлоза (МЦ) используется различных марок: МЦ-3 - МЦ-100. (Число характеризует вязкость 1% раствора). МЦ растворима в холодной воде, горячем глицерине, смесях низших спиртов с водой, нерастворима в горячей воде. Несовместима с солями тяжелых металлов, фенолами, препаратами йода,

аммиаком, танином.

Используется в виде 3-6 % гелей с добавлением 20 % глицерина (для уменьшения высыхаемости основы). Гели устойчивы в широком интервале рН. Основы индифферентны, не токсичны, хорошо смешиваются с выделениями слизистой, в них хорошо распределяются лекарственные вещества. При высыхании образуют пленки на коже. Используется в защитных мазях, можно применять для получения сухих мазей-концентратов. Гель 3 % - как основа для

глазных мазей. Пример основы с МЦ:

Воды очищенной 74,0

Гель МЦ входит в состав мазей «Ундецин», «Цинкундан», рекомендован для мазей с цинка оксидом, ихтиолом, кислотой салициловой и др.

Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (натрий-КМЦ). [С6Н702х(ОН)х (ОСН2СОО)7]п (п = 100-2000) - натриевая соль эфира целлюлозы и гликолевой кислоты. Представляет собой порошкообразное или волокнистое вещество белого цвета без запаха и вкуса, имеющее плотность 1,59 г/см . Молекулярная масса от 21 до 500 кД.

Натрий-КМЦ растворяется в холодной и горячей воде с образованием растворов с большой вязкостью. В водных растворах является полиэлектролитом. Устойчива при нагревании и стерилизации. Взаимодействует с солями азотистых оснований, кислореагирующими соединениями, солями металлов с образованием труднорастворимых осадков.

При изготовлении гелей порошок натрий-КМЦ предварительно заливают половинным объемом холодной воды, через 60 мин добавляют остальную воду

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

и нагревают до 50-70 °С (до полного растворения). Пример основы с натрий-

В концентрации 2 % натрий-КМЦ входит в состав фурацилиновой пасты,

рекомендована для мази с пиромекаином:

Воды очищенной до 100,0

Мазевые основы природных белков.

Желатиновые глицерогели (1-3 % желатина, 1-30 % глицерина, 70-80 % воды) применяются для изготовления защитных мазей, застывающих на коже в виде прозрачной упругой пленки (паста Унна, ХИОТ-5, ХИОТ-6). Кожные клеи наносят на руки в разогретом виде кисточкой перед началом работы. Хорошо удаляются смыванием водой. Свойства глицерогелей зависят от количества желатина. Гели неустойчивы к микробной порче, синерезису и высыханию.

Желатиновые гели в концентрации до 3 % представляют собой нежные, легкоплавкие студни, разжижающиеся при втирании в кожу, медленно всасываются. Широко применяются при изготовлении различных кремов.

Коллаген (Collagenum) является белком соединительной ткани. Его получают из кожи крупного рогатого скота. Полностью абсорбируется и утилизируется при введении в организм, стимулирует процессы регенерации поврежденных тканей, обладает большой сорбционной способностью, слабой антигенностью. У него отсутствуют токсические и канцерогенные свойства.

В воде набухает с образованием гелей. Коллаген способен к солю­ билизации лекарственных веществ, имеющих в своем составе амино­ карбоксильные группы. Используют 2 % и 3 % (для глазных мазей) гели для лечения раневого процесса.

Полиэтиленоксидные основы.

Полиэтиленоксиды (ПЭО) (Polyaethylenoxydum) получают полимеризацией этилена оксида или поликонденсацией этиленгликоля. Выпускаются с молекулярной массой от 400 до 4000, имеют консистенцию от жидкой до твердой. ПЭО без запаха и вкуса, хорошо смешиваются с водой,

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

глицерином, органическими растворителями, нерастворимы в эфире, маслах. ПЭО совместимы с большинством лекарственных веществ, несовместимы

с фенолами, тяжелыми металлами, танином. При сочетании с лекарственными веществами, содержащими окси- и карбоксильные группы возможно протекание взаимодействия по водородным связям с образованием высокоструктурированных систем ПЭО, потерей терапевтической активности.

В качестве основ для мазей используют как сплавы твердых и жидких ПЭО (марок 400, 1500, 4000), так и композиции ПЭО различной молекулярной массы с глицерином и другими вспомогательными веществами. Являются наиболее широко используемой основой для промышленных мазей.

ПЭО-основы нейтральны, гигроскопичны, физиологически индифферентны, при длительном применении не мацерируют кожу, легко высвобождают лекарственные вещества, не являются средой для развития микрофлоры. Хорошо растворяют гидрофильные вещества. Не подвергаются воздействию электролитов, спирта. Имеют слабые бактерицидные свойства (в присутствии ПЭО повышается антимикробная активность антибиотиков, сульфаниламидов, антисептиков), осмотически активны (обладают выраженным дегидратирующим действием). Не нарушают газообмен кожи, мало токсичны, не оказывают раздражающего действия на ткани, легко смываются, устойчивы к действию света, влаги. Входят в фармакопеи большинства стран мира.

Для ректальных мазей рекомендована основа состава:

ПЭО-400 70,0 ПЭО-1500 30,0

Для вагинальных мазей рекомендована основа состава:

ПЭО-400 80,0 ПЭО-1500 20,0

Гели поливинилпирролидона (ПВП).

ПВП (Polyvinylpyrrolidonum) - бесцветный, прозрачный, аморфный, гигроскопичный порошок, растворимый в воде, глицерине, ПЭО, хлороформе.

Смешивается с ланолином, эфирами, амидами, маслом касторовым, производными целлюлозы, силиконами. Образует растворимые комплексы с витаминами, антибиотиками, дубильными веществами, красителями.

Растворы ПВП в концентрации 3-20 % используются для изготовления основ. ПВП широко используются также в косметике.

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

мазей, суппозиторных основ, в качестве суспендирующего и эмульгирующего агента (в суспензиях серы, крахмала, анестезина, ацетилсалициловой кислоты).

Применение данных полимеров в медицине обусловлено тем, что мази на основах РАП при нанесении на кожу образуют тончайшие гладкие пленки, обеспечивая пролонгированный эффект, более полно и равномерно высвобождают лекарственные вещества, поглощают кожные экскреторные и секреторные продукты, хорошо распределяются по слизистым и кожной поверхности, оказывают охлаждающее действие, не обладают токсичностью и раздражающим действием, хорошо удаляются водой, не загрязняют одежду. Гелевые и эмульсионные основы с использованием РАП инкорпорируют лекарственные вещества гидрофильной и липофильной природы.

Технология гелей РАП: порошок насыпают тонким слоем на поверхность рассчитанного количества очищенной воды и оставляют для набухания в течение определенного времени (в зависимости от марки карбомера). Затем нейтрализуют и перемешивают с помощью механической мешалки со скоростью 100 об./мин до получения гомогенного геля.

Растворы олигоэфиров.

Олигоэфиры (ОЭ) представляют собой эфиры многоатомных спиртов (глицерина, сорбита, диэтиленгликоля и др.) с многоосновными кислотами (винной, лимонной, янтарной и др.). Впервые в фармации предложены в 1972 г. В зависимости от соотношения исходных компонентов и степени их конденсации получают продукты различной вязкости.

Основы с ОЭ получают несколькими способами:

•смешиванием ОЭ различной вязкости;

•загущением ОЭ (например, винилином);

•разбавлением другими компонентами (например, этиловым спиртом);

•смешиванием с ПАВ;

•эмульгированием ОЭ.

Основы с ОЭ предложены для гормональных мазей. Блок-сополимеры окиси этилена и пропилена.

Проксанолы (Proxanolum) - полимеры, в которых средняя часть макромолекулы состоит из полиоксипропиленовой (ОП, гидрофобной) части, а на концах - из полиоксиэтиленовых (ОЭ, гидрофильных) цепей:

В Великобритании они известны как плюроники, в США - полокшмеры

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

и полоксалены, в странах СНГ - проксанолы, гидрополы. Молекулярная масса полимеров от 1000 до 16000, получают олимеры различной консистенции: от гидрофобных жидкостей, не мешивающихся с водой, до твердых, хорошо растворимых веществ. Растворимы в спиртах, не растворимы в глицерине, минеральных маслах. Свойства зависят от соотношения ОЭ:ОП и их длины. Совместимы со всеми лекарственными веществами, кроме фенов, аминокислотных соединений; мало гигроскопичны, не вызыва коррозию.

Малотоксичны, не раздражают кожу, не обладают сенсибилизиющим действием. По абсорбционным свойствам не уступают ПЭО, оказывают подсушивающего действия на ткани и слизистые оболочки. В обычных концентрациях безвкусны. За рубежом используются в технологии лекарственных форм с антибиотиками и витаминами; в качестве йодофоров (проксанолы растворяют йод с образованием концентрированных растворов, которые можно разбавлять).

Полоксамер-188 входит в состав препаратов для лечения запоров, плюроник F-68 - в состав жировых эмульсий для внутривенного введения, полоксален - в состав антивспенивателей крови. В Украине и России используются проксанол-268 - воскообразное, проксанол-168 - мазеобразное вещества, гидропол-200 - вязкая жидкость.

Гели глинистых минералов.

В состав глинистых минералов входят каолинит (основной минерал белой глины), монтмориллонит (основной минерал бентонита), гидрослюда,

галлуизит и др. Глинистые минералы состоят из кремния оксида, алюминия оксида и воды. Алюминий может быть частично замещен железом или магнием. В незначительных количествах могут присутствовать кальций, калий, натрий, титан.

Глинистые минералы являются высокодисперсными системами, микрокристаллические частицы которых имеют размеры 0,1-1 мкм, чешуйчатую или пластинчатую форму. Характерной особенностью их является способность вступать в ионообменные реакции как в водной, так и в неводной средах. Путем обработки минералов электролитами и органическими основаниями можно получать водородные, аммониевые, магниевые и другие формы с заданными свойствами.

Количество удерживаемой воды зависит от типа глинистого минерала, его катионной формы, химического состава, структуры. При добавлении воды

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

глинистые минералы набухают в 13-17 раз.

Минералы используются в виде 10-12 % суспензий для получения мазевых основ и сухих мазей-концентратов. В концентрации 10 % образуют студнеобразные массы. Биологически безвредны. Гели легко распределяются по коже, быстро высыхают, химически инертны, обладают эмульгирующими

свойствами, поглощают кожные выделения.

Гели могут быть использованы для изготовления мазей с серой, ксероформом, дерматолом, борной кислотой и др. Пример мази, широко

используемой в Болгарии:

Воды очищенной до 100,0 Фитостериновые основы.

Фитостерин (Phytosterinum) представляет собой белый или слегка желтоватый порошок, жирный на ощупь. Не растворим в воде, но адсорбирует большое количество воды (до 1200 %). Для мазей используют основу из 12-15 % фитостерина и 88-85 % воды. Основа легко намазывается, при длительном хранении высыхает, но восстанавливает свойства при смешивании с водой. Хорошо высвобождает лекарственные вещества, не раздражает кожу. Можно готовить сухие мази-концентраты, применяемые в косметологии.

16.6.3. Дифильные мазевые основы Это искусственно создаваемые композиции, обладающие как

гидфильными, так и гидрофобными свойствами. Могут воспринимать и эмульгировать различные жидкости (за счет наличия ПАВ), солюбилизируют нерастворимые лекарственные вещества, и способствуют их распределянию в основе. Основы уменьшают поверхностное натяжение между кожей и мазью, что способствует всасыванию лекарственных веществ, не препятствуют газо- и теплообмену кожи, имеют хорошие консистентные свойства. Терапевтический эффект мазей на этих основах выше, чем на гидрофобных.

Различают две группы дифильных основ:

1.Абсорбционные: гидрофильные и гидрофобные.

2.Эмульсионные: типа вода/масло и типа масло/вода.

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Абсорбционные гидрофобные основы - это безводные композиции гидрофобных компонентов в сочетании с безводным ланолином или другими ПАВ, способные инкорпорировать воду с образованием эмульсии (вода/масло). Их применяют для приготовления мазей с лекарственными веществами, которые подвергаются гидролизу в присутствии воды (мази с антибиотиками групп пенициллина, тетрациклина и др.). Присутствие ПАВ в абсорбционных основах оказывает положительное влияние на проявление терапевтической активности мазей.

Абсорбционные гидрофильные основы - безводные композиции гидрофильных веществ с ПАВ (ПЭО + цетиловый спирт, бентониты + ЦМ и др.).

Эмульсионные основы - многокомпонентные основы, содержащие воду. Повышают всасывание лекарственных веществ, обеспечивают ягкость, эластичность кожи, уменьшают воспалительные процессы. Лекарственные вещества можно ввести в обе фазы основы (и гидрофильную и гидрофобную). Основы менее вязкие, чем абсорбционные.

Эмульсионные основы типа масло/вода - наиболее эффективны, но применяются реже. Они поглощают раневые выделения, не оставляют жирного следа, обладают хорошей консистенцией, но при хранении теряют воду и меняют консистенцию (в качестве эмульгаторов в таких основах используют натриевые, калиевые, триэтаноламиновые соли жирных кислот, твин-80.)

Примеры таких основ: лаурилсульфат натрия + цетиловый спирт + холестерин + вазелин + вода; ПЭО-4000 + спирт стеариновый + глицерин + лаурилсульфат натрия + вода (США).

Эмульсионные основы типа вода/масло - способствуют проявлению активности лекарственных веществ в несколько меньшей степени, чем эмульсионные основы типа масло/вода, но более эффективны, чем гидрофобные и абсорбционные основы. Могут вызывать набухание кожи и повысить всасывание лекарственных веществ. Сохраняются лучше, маловязки, обладают хорошими адгезионными свойствами, легко удаляются с кожи, придают хороший товарный вид, экономически доступны.

Примеры таких основ: эмульсионная консистентная основа (основа Кутумовой: вазелин + вода + эмульгатор Т-2); вода + эмульсионный воск + вазелин; вазелин + вода + сорбитан олеат.

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Поверхностно-активные вещества, применяемые для изготовления

дифилъных основ мазей.

По способности к ионизации в полярной среде поверхностно-активные

вещества (ПАВ) делят на два класса:

•ионогенные - мыла; синтетические вещества, имеющие полярные группы (карбоксильные, сульфатные, сульфонатные и др.);

•неионогенные - не образуют ионов в водном растворе - оксиэтилированные спирты, кислоты, фенолы, жиросахара.

По типу образующихся при диссоциации в водных растворах ионов ПАВ делят на:

•анионактивные - содержат полярные группы и диссоциируют в воде с образованием отрицательно заряженных длинноцепочных органических ионов, определяющих их поверхностную активность (мыла, алкилсульфаты, алкилсульфонаты, натрия лаурилсульфат);

•катионактивные - соли четвертичных аммониевых и пиридиниевых соединений;

•амфолитные (амфотерные) - вещества с несколькими полярными группами, которые в воде в зависимости от условий (рН) могут быть ионизированы с образованием длинноцепочных анионов или катионов. При определенных рН молекулы этих ПАВ не диссоциируют и ведут себя как неионогенные вещества.

Анионактивные ПАВ.

Мыла - химические соединения или смесь соединений, образующихся при взаимодействии анионов жирных кислот RCOO- с катионами органических или неорганических оснований X+.

Поверхностно-активными свойствами обладают соединения высших жирных кислот вследствие образования поверхностно-адсорбционных слоев:

•натрия стеарат СН3(СН2)1бСООКа;

•аммония олеат СН3(СН2)7СН=СЩСН2)7СООКН4;

•магния олеат (СН3(СН2)7СН=СЩСН2)7СОО)2М£;

•триэтаноламмония пальмитат СН3(СН2)14СООКН(СН2СН2ОН)3. Натриевые, калиевые мыла и мыла органических оснований образуют

эмульсии прямого типа масло/вода.

Мыла щелочно-земельных и поливалентных металлов образуют эмульсии