3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

многих эмульгаторов известна оптимальная температура, выше которой может наступить расслоение, особенно когда речь идет о таких эмульгаторах, как гид­ рофильные коллоиды, эмульгирующая способность которых сильно зависит от вязкости водной фазы. Повышение температуры для таких эмульсий связано с ее разрушением. Поэтому в жаркую погоду надо охлаждать реактор, когда в ка­ честве эмульгатора применяется аравийская камедь, в противном случае полу­

чится грубозернистая эмульсия.

Воски или воскоподобные вещества, входящие в эмульсию, должны предварительно расплавляться, но ни в коем случае не допустим перегрев бо­ лее, чем на несколько градусов выше температуры плавления твердого воска. Поэтому плавить надо только на водяной или паровой бане. Воск затем прогре­ вают с остатком масла и смешивают с нагретой до той же температуры водной

фазой. Несоблюдение этого приема является частой причиной ошибок.

Для получения однородных эмульсий в заводских условиях часто используют ва­ куумные турбоэмульсификаторы серии AXOMIX (фирмы «Axomatic», Италия), смесители-гомогенизаторы фирм «OLSA», «Pietro Pellegrini S.r.l», Италия, проточно­ кавитационный смеситель-гомогенизатор производства НПО «Техэнергохимпром», Украина и др.

м еш алка т урбинная; 6 - лю к

к гидролизу при повышенных температурах.

15.6. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЭМУЛЬСИЙ

Оценку качества эмульсий проводят на основании требований ДФУ по следующим показателям: содержание действующих веществ, однородность

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

частиц дисперсной фазы, стабильность, тип эмульсии, консистенция, рН.

Стабильность - один из основных показателей, характеризующих качест­ во эмульсионных систем. В них не должна отделяться масляная или водная фа­ за в течение гарантийного срока хранения, а также при изменении температуры окружающей среды в интервале минус 10 °С до плюс 40 °С.

Устойчивость эмульсий как коллоидных дисперсных систем является пре­ имущественно кинетическим понятием, так как в термодинамическом смысле все дисперсные системы, как правило, неустойчивы. Это объясняется значитель­ ным избытком свободной энергии в поверхностных межфазных слоях.

В эмульсиях могут протекать два основных процесса, ведущих к наруше­ нию стабильности: коагуляция или коалесценция. При коагуляции частицы дисперсной фазы слипаются без разрыва межфазных слоев и образуют агрега­ ты, которые всплывают на поверхность в виде слоя, обогащенного дисперсной фазой (так называемые сливки). Во время встряхивания агрегаты разрушаются и эмульсия вновь становится однородной. При коалесценции частицы сливают­ ся друг с другом в результате разрыва межфазных слоев и происходит выделе­ ние одной из фаз. При встряхивании стабильность эмульсии в этом случае не восстанавливается.

Оба процесса протекают в течение определенного времени, поэтому о стабильности можно судить после продолжительного срока хранения.

Методы определения устойчивости эмульсий делят на длительные (испы­ танные в условиях, в которых они хранятся) и ускоренные. Первые имеют большое значение для исследования стабильности новых препаратов.

Для установления стабильности эмульсий в отечественной промышлен­ ности используют два метода. Первый заключается в определении коллоидной стабильности путем центрифугирования, второй - в определении термоста­ бильности при различных температурах.

Определение коллоидной стабильности эмульсий методом центрифу­ гирования. Крем считается устойчивым, если после центрифугирования в про­ бирках не наблюдается выделения масляной или водной (расслоение и выделе­ ние осадка). Если даже в одной пробирке наблюдается расслоение или выделе­ ние осадка, то повторяют испытание с новыми порциями. Образец считается нестабильным, если при повторном анализе будет замечено расслоение его или выделение осадка хотя бы в одной из пробирок.

Определение термостабильности. При определении 5-6 пробирок на­

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

полняют 6-10 мл исследуемого образца и помещают их в термостат температу­ рой 40-45 °С на 7 суток. Затем эти образцы переносят на 7 суток в холодильник температурой 10-12 °С, после чего крем в течение 3 суток выдерживают при комнатной температуре. Стабильность определяют визуально: если в одной из пробирок не наблюдается расслоения, то считается термостабильным.

Дисперсионный анализ. При определении свойств эмульсионных систем дисперсность является основной характеристикой. Дисперсность эмульсий из­ меряется величиной диаметра частиц дисперсной фазы. Диаметр частиц (гло­ бул) в эмульсиях обычно составляет 0,1-10 мкм. Задача дисперсионного анали­ за состоит в том, чтобы установить размеры частиц, имеющихся в данной эмульсии, и их фракционный состав. Степень дисперсности эмульсий служит важным показателем, так как определяет их стабильность и консистенцию.

В настоящее время наибольшее распространение находит микроскопиче­ ский метод. Под микроскоп с помощью окуляр микрометра устанавливают диаметр не менее 100 частиц и затем вычисляют содержание каждой фракции в эмульсиях. Для облегчения подсчета применяют окрашивание дисперсной фазы с помощью водорастворимых красителей (метиловый голубой или метиловый оранжевый). Этим методом можно определить дисперсионный состав эмульси­ онных кремов типа м/в. Для эмульсионных кремов типа вода/масло, обладаю­ щих сложной коллоидной структурой, этот способ непригоден.

Определение степени дисперсности эмульсий типа м/в. Для облегчения процесса микроскопирования при дисперсном анализе снижают концентрацию дисперсной фазы. Эмульсии, содержащие 15 % масляной фазы, разводят очи­ щенной водой в соотношении 1:100, 20 %-вые - в соотношении 1:200, 30 %-ные - в соотношении 1:300 и т.д. В камеру Горяева с плотно притертым покровным стеклом пипеткой вводят исследуемый образец и помещают ее под объективом микроскопа и определяют размер частиц.

Метод разбавления и окрашивания. Метод разбавления заключается в следующем: несколько капель исследуемого образца эмульсии вносится в воду. Если крупные капли быстро превращаются в мелкие и последние распростра­ няются по поверхности воды или вокруг капель образуется мутный слой, то ис­ следуемая система считается эмульсией I типа.

Если эмульсия прилипает к шпателю и с трудом или совсем не распро­ страняется в воде, образуя не смачиваемые глобулы, то она относится к системе II типа. Данный метод не надежен: эмульсии II типа могут частично распреде­

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

ляться в воде, если они содержат поверхностно-активные вещества, например натрий лаурилсульфат. Вблизи критической точки обращения фаз или в случае множественных эмульсий такой метод не дает точного результата.

Метод окрашивания, широко используемый на практике, основан на том, что капля раствора малорастворимого красителя (например, судан III) осторож­ но наносится на поверхность исследуемой эмульсии. Если внешней фазой эмульсии служит масло, то капля растекается по поверхности и происходит достаточно быстрое окрашивание фазы. Отсутствие растекания и окрашивания указывает на то, что эмульсия принадлежит к системам I типа. Аналогичное ок­ рашивание проводят с водорастворимым красителем (метиловый голубой или метиленовый оранжевый).

В последнее время перечисленные методы определения типа эмульсии вытесняются кондуктометрическим методом, основанным на различной элек­ тропроводности фаз. Масляная фаза обладает малой электропроводностью, в то время как вода является хорошим проводником электричества. Поэтому эмуль­ сии типа вода/масло имеют значительно более низкую электропроводность (10-9 - 10-10 см-1см-1) по сравнению с эмульсиями I типа (10-3 - 10-4 см-1см-1).

Определение рН. Для определения рН в эмульсионных системах приме­ няют индикаторный и потенциометрический методы. Последний позволяет ус­ тановить рН с точностью до сотых долей.

Вэмульсионных системах типа м/в рН устанавливают непосредственно в исследуемых образцах.

Вэмульсиях типа в/м определяют рН водной вытяжки. К 20 г исследуе­ мого образца приливают 80 мл очищенной воды и смесь при тщательном пере­ мешивании нагревают до 80 °С, пока не наступит полное разрушение эмульсии.

Вохлажденной до 25 °С и декантированной водной вытяжке рН измеряют по методике, приведенной выше.

Определение консистенции. Помимо основного назначения - оказывать благоприятное действие на кожу, эмульсионные системы должны легко на нее наносится, быстро впитываться, свободно выдавливаться из туб. Эти свойства во многом зависят от консистенции, которая является одним из наиболее важ­ ных показателей, определяющих их потребительское достоинство. По данным дерматологов, от консистенции зависит скорость проникновения в кожу биоло- гически-активных веществ.

Особое значение имеет консистенция для эмульсионных систем типа в/м,

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

содержащих значительное количество структурообразующих веществ, а также для жидких эмульсий. Очень плотные структуры типа в/м с трудом выдавлива­ ются из туб, требуют значительных усилий при нанесении на кожу и вызывают ее растяжение.

15.7. ХАРАКТЕРИСТИКА И СВОЙСТВА СУСПЕНЗИЙ

Суспензионные лекарственные формы в дисперсологической классифи­ кации лекарственных форм относят к свободнодисперсным системам с жидкой дисперсионной средой.

В коллоидной химии понятие дисперсности включает широкую область размеров частиц: от больших, чем молекулы, до видимых невооруженным гла­ зом, т.е. от 10 до 10 см. Системы с размерами частиц менее 10 см не отно­

сятся к коллоидным системам и образуют истинные растворы. Высокодисперс-

7

ные или собственно коллоидные системы включают частицы размером от 10 до 10"4 см (от 1 мкм до 1 нм). В общем случае, высокодисперсные системы на­ зывают золями (от лат. Solutio - раствор). Грубодисперсные системы носят на­ звание суспензий и эмульсий, в зависимости от характера дисперсной фазы - размер их частиц более 1 мкм.

Суспензии представляют собой микрогетерогенные дисперсные системы с твердой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой. Граница раздела фаз в таких системах видна невооруженным глазом. Размеры частиц в суспен­ зиях не превышают 100 мкм. В фармацевтических суспензиях размер частиц колеблется в пределах 30-50 мкм.

Суспензии классифицируют для внутреннего, наружного и парентераль­ ного применения. Последние вводятся в организм только внутримышечно. Не допускается изготовление суспензий, содержащих сильнодействующие и ядо­ витые вещества, из-за неточного дозирования данной лекарственной формы.

С точки зрения биофармации, суспензии как лекарственная форма, имеют преимущества по сравнению с другими лекарственными формами, вследствие реализации ряда фармацевтических факторов, таких как: физическое состояние лекарственного вещества, вспомогательные вещества и другие. Физическое со­ стояние лекарственного вещества, в частности, степень его измельчения и вспомогательные вещества влияют на скорость растворения, биодоступность, метаболизм лекарственных веществ.

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

В лекарственных веществах в форме суспензий лекарственные вещества находятся в тонко измельченном виде и в присутствии ряда вспомогательных веществ, что дает суспензиям ряд преимуществ по сравнению с другими лекар­ ственными формами (порошками и таблетками):

•Введение нерастворимых веществ в мелкодисперсном состоянии в жидкую дисперсионную среду дает возможность получить большую поверх­ ность твердой фазы и обеспечить тем самым лучший терапевтический эффект. Например, сульфадиметоксин микронизированный (3-12 мкм), вводимый жи­ вотным в виде 2% водной суспензии из расчета 500 мг/кг, всасывался в кровь значительно быстрее по сравнению с лекарственным веществом, отвечающем требованиям нормативно-технической документации. Его максимальная кон­ центрация через 1-2 ч составляла 18,5-21,9 мг/л, в то время как в контрольной группе максимальный уровень сульфадиметоксина в крови достигался через 4 ч

исоставлял 5 мг/л.

•Лекарственные вещества в форме суспензий обладают, как правило, пролонгированным действием по сравнению с растворами. В качестве примера можно привести такой лекарственный препарат, как суспензия цинк-инсулина. Этот препарат оказывает фармакологический эффект в течение 24-36 ч по срав­ нению с растворами инсулина, действие которых заметно только в течение не более 6 ч.

•В некоторых случаях при назначении лекарственных веществ в форме суспензий снижается отрицательное воздействие желудочного сока на лекарст­ венные вещества.

Суспензии, как и другие гетерогенные системы, характеризуются кине­ тической (седиментационной) и агрегативной (конденсационной) неустойчи­ востью.

Кинетическая (седиментационная) устойчивость - это способность дисперсной системы сохранять равномерное распределение частиц по всему объему дисперсной фазы. Суспензии являются кинетически неустойчивыми системами. Частицы суспензий по сравнению с истинными и коллоидными рас­ творами имеют довольно крупные размеры, которые под воздействием силы тяжести обладают способностью к седиментации, т.е. опускаются на дно или всплывают, в зависимости от относительной плотности дисперсной фазы и дисперсионной среды.

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

Кинетическая устойчивость в дисперсных системах характеризуется за­ коном Стокса:

где х - скорость оседания частиц, м/с; r - радиус частиц, м;

di - плотность дисперсной фазы, г/м ; d2 - плотность среды, г/м3;

П - вязкость среды, Пас;

g - ускорение свободного падения, м/с2.

Закон Стокса применим для монодисперсных систем, в которых частицы имеют сферическую форму. В суспензиях, где частицы не имеют сферической формы и процесс седиментации более сложен, закон Стокса описывает процесс седиментации лишь в приближенном виде. Исходя из формулы Стокса, скорость седиментации прямо пропорциональна квадрату радиуса частиц, разности плот­ ностей фазы и среды, а также обратно пропорциональна вязкости среды. Следо­ вательно, для уменьшения скорости седиментации, т.е. для повышения седиментационной устойчивости суспензии можно использовать следующие методы:

1.Выбор дисперсионной среды с плотностью, равной или близкой к плотности лекарственного вещества;

2.Уменьшение размеров частиц за счет более тонкого измельчения ле­ карственного вещества;

3.Выбор дисперсионной среды с высокой вязкостью.

Вусловиях заводского производства выбор дисперсионной среды, близ­ кой по плотности к плотности лекарственного вещества, выбор среды с высо­ кой вязкостью зачастую невозможен, так как состав лекарственного препарата строго регламентирован соответствующими нормативными документами (Го­ сударственная Фармакопея, фарм. статьи, временные фарм. статьи, технические условия). Обычно для повышения седиментационной устойчивости суспензий используется второй метод - уменьшение размеров частиц лекарственного ве­ щества за счет более тонкого его измельчения.

Малый размер частиц лекарственного вещества обусловливает их боль­ шую удельную поверхность, что приводит к увеличению свободной поверхност­ ной энергии. Измельчение частиц до бесконечно малых размеров невозможно (2­ ой закон термодинамики). Из следствия этого закона, свободная поверхностная

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

энергия частицы стремится к минимуму. Уменьшение свободной поверхностной энергии может происходить за счет агрегации (слипания, объединения) частиц.

Агрегативная (конденсационная) устойчивость - это способность час­ тиц дисперсной фазы противостоять агрегации (слипанию). Агрегационная ус­ тойчивость частиц обеспечивается наличием на их поверхности электрического заряда (вследствие диссоциации, адсорбции ионов и пр.). Препятствуют агрега­ ции также наличие на частицах оболочки из ВМС, ПАВ, сольватной оболочки.

При большом запасе поверхностной энергии в суспензиях может проис­ ходить процесс флокуляции (осаждения дисперсной фазы в виде конгломератов - флокул), при котором вследствие уменьшения агрегативной устойчивости уменьшается кинетическая устойчивость суспензии. Восстановить дисперсную систему в таком случае удается путем взбалтывания. Флокулы по своей физи­ ко-химической структуре могут быть аморфные (плотные, творожистые, хлопь­ евидные, волокнистые) и кристаллические. В последнем случае восстановить дисперсную систему взбалтыванием не удается.

Для повышения агрегативной устойчивости суспензий необходимо обес­ печить наличие на поверхности частиц лекарственного вещества электрических зарядов, что достигается добавлением в суспензию вспомогательных веществ. В качестве вспомогательных веществ (стабилизаторов) при получении суспен­ зий используются ВМС, ПАВ и др.

Механизм стабилизирующего действия ПАВ и ВМС заключается в том, что они адсорбируются на поверхности твердых частиц лекарственного веще­ ства и, вследствие дифильности ПАВ (т.е. наличия полярной и неполярной час­ тей в молекуле) и наличия диполей (положительного и отрицательного заряда) в молекуле ВМС. Молекулы стабилизатора ориентируются на границе раздела фаз таким образом, что своей полярной (или заряженной) частью они обращены к полярной фазе, а неполярной частью - к неполярной, образуя, таким образом, на границе раздела фаз мономолекулярный слой. Вокруг этого слоя ориенти­ руются молекулы воды, образуя гидратную оболочку, при этом снижаются си­ лы поверхностного натяжения на границе раздела фаз, что ведет к повышению агрегативной устойчивости суспензии.

Для повышения устойчивости при хранении изготавливаемых в условиях заводского производства суспензий, таким образом, можно использовать два способа: максимальное измельчение лекарственного вещества и введение спе­ циально подобранных вспомогательных веществ (стабилизаторов).

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

15.8. ТЕХНОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВА СУСПЕНЗИЙ

Существует два метода получения суспензий: дисперсионный и конден­ сационный. Дисперсионный способ получения суспензий основан на измельче­ нии частиц лекарственного вещества механическими способами, с помощью ультразвука и другими. При получении суспензии дисперсионным методом учитывают степень гидрофильности или гидрофобности лекарственного веще­ ства, вводимого в состав суспензии. Конденсационный способ получения сус­ пензий основан на замене растворителя; при этом к дисперсионной среде, в ко­ торой лекарственное вещество нерастворимо, добавляют раствор лекарственно­ го вещества в растворителе, который смешивается с дисперсионной средой.

Получение суспензий на крупных фармацевтических предприятиях осу­ ществляется различными способами.

1.Интенсивным механическим перемешиванием с помощью быстро­ ходных мешалок и роторно-пульсационных аппаратов.

2.Размолом твердой фазы в жидкой среде на коллоидных мельницах.

3.Ультразвуковым диспергированием с использованием магнитострикционных и электрострикционных излучателей.

4.Конденсационным способом.

Конденсационный метод получения суспензий в условиях заводского производства обычно используется редко; этим способом пользуются, в основ­ ном, в условиях аптечного производства.

15.8.1. Технология изготовления суспензий дисперсионным методом При получении суспензий дисперсионным методом наиболее присталь­

ное внимание относят к измельчению лекарственного вещества, так как именно этот фактор в наибольшей степени влияет на устойчивость образующейся сус­ пензии.

При изготовлении суспензии этим методом лекарственное вещество (твердая фаза) предварительно измельчают до мелкодисперсного состояния на специальных машинах, готовят концентрированную суспензию перемешивани­ ем в смесителях, затем многократно диспергируют на коллоидных мельницах или ультразвуковых установках. Для «сухих» суспензий, представляющих со­ бой смесь лекарственного и вспомогательных веществ, образующих суспензию после добавления воды (в аптечных или домашних условиях), каждый ингреди­