3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

и возможные его свойства, позволяет систематизировать весьма путанные дан­ ные по эмульгирующим свойствам различных ПАВ и их смесей и способствует эффективной организации поиска оптимальных эмульгирующих составов. При

этом суммарный ГЛБ смеси ПАВ можно рассчитать по формуле:

(Х.ГЛБ + Х0ГЛБ0 ) ГЛБ смеси ПАВ = ^Л----- 1------2------(15.12)

100

где Х1и Х2 - процентное содержание первого и второго ПАВ в смеси;

ГЛБ1 и ГЛБ2 - гидрофильно-липофильный баланс первого и второго

эмульгатора.

Величина ГЛБ характеризует не только поверхностно-активное вещество, но и «требуемое» значение ГЛБ для масляной фазы, фактически то значение ГЛБ эмульгатора, который образует максимально устойчивую эмульсию с этой фазой. Это значение наиболее часто определяют по аддитивной схеме с помо­ щью двух ПАВ, значения ГЛБ которых известны и которые обеспечивают наи­ высшую стабильность эмульсионной системы. Для каждой масляной фазы ха­ рактерно определенное значение числа ГЛБ. При этом значении образуется наиболее стабильная эмульсия, но так как имеется 2 типа эмульсий, в/м, м/в, то таких значений ГЛБ тоже должно быть два. В табл. 15.6 приведены полученные Гриффиным числа ГЛБ для некоторых масел, являющихся внешней или внутрен­

ней фазой эмульсий.

Таблица 15.6

Числа ГЛБ, при которых происходит эмульгирование липофильных веществ

Из таблицы видно, что если в эмульсии с участием легкого минерального масла применен маслорастворимый эмульгатор с числом ГЛБ, равным 4, то по­ лучится стойкая эмульсия типа в/м. При участии же эмульгатора с числом ГЛБ 10-12 образуется тоже стойкая эмульсия, но обратного типа, м/в. Такая эмуль­ сия может быть разбавлена водой без расслоения.

Когда речь идет о ГЛБ масла, прибавляется термин «требуемый» или «необ­ ходимый», так как «необходимое значение ГЛБ» означает, что необходимо соз­ дать определенный ГЛБ, присущий смеси эмульгаторов, при котором данное масло дает стабильную эмульсию.

Хотя по числам ГЛБ можно судить о том, является ли данное вещество эмульгатором, однако подходит ли он для стабилизации данной эмульсии еще неизвестно. Это еще зависит от химической природы эмульгатора, и помимо этого надо учитывать ряд технических и экономических соображений.

Зная величины ГЛБ отдельных компонентов эмульсии, можно рассчитать общее значение ГЛБ для данной системы. Величина ГЛБ, полученная в резуль­ тате вычисления, показывает, что для эмульгирования данной системы необхо­ дим эмульгатор (или смесь эмульгаторов) с такой же величиной ГЛБ.

При нагревании растворов ПАВ прочность водородных связей оказывает­ ся недостаточной, чтобы удерживать молекулы воды у эфирных кислородный атомов эмульгаторов. Кроме того, с увеличением температуры происходит рост мицелл неправильной формы, что ограничивает их подвижность. Выше некото­ рой температуры наступает помутнение раствора и разделение фаз. Помутне­ ние и разделение фаз является обратимыми процессами. При охлаждении эти явления исчезают. Растворимость оксиэтилированных соединений в воде свя­

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

зана с образованием водородных связей между водой и оксиэтильной цепочкой. Энергия водородной связи, составляющая около 7 ккал/моль, недостаточно ве­ лика, чтобы удерживать присоединившуюся к оксиэтилированным веществам воду при нагревании. Поэтому при повышении температуры агрегаты ПАВ становятся все более крупными, пока при определенной температуре не появ­

ляется помутнение.

Температура помутнения является индивидуальной для каждого ПАВ и называется «точкой помутнения». Она зависит от длины оксиэтильной цепи и соотношения гидрофильной и гидрофобной частей в молекуле ПАВ. Найдена зависимость между температурой помутнения раствора и ГЛБ ПАВ (табл. 15.7).

Таблица 15.7

Зависимость между температурой помутнения и ГЛБ ПАВ

Недостатком этого метода является то, что не все ПАВ имеют точку по­ мутнения. Кроме того, доказано, что соотношение между ГЛБ и температурой помутнения не всегда линейно.

Внастоящее время многие эмульгаторы, обеспечивающие высокую ста­ бильность эмульсионных систем, отнесены к нежелательным и даже опасным компонентам современной номенклатуры фармацевтических и косметических препаратов. В значительной мере это относится к ПАВ, применение которых приводит к повреждению рогового слоя и раздражению слизистых оболочек.

Катионные ПАВ и мыла (анионные ПАВ природного происхождения) редко используются в качестве эмульгаторов, так как они являются самой час­ той причиной возникновения контактных дерматитов. К наиболее щадящим и безопасным относятся неионогенные ПАВ.

Всовременных рецептурах эмульсионных фармацевтических и космети­ ческих средств широко используют в качестве эмульгирующих добавок ПАВ неионогенного характера - производные жирных кислот и полимерных спир­ тов, жирные спирты, спирты ланолина и т.д. Оксиэтилирование таких произ­ водных придает им свойства гидрофильности и позволяет использовать в каче­

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

стве гидрофильных ПАВ: оксиэтилированные эфиры жирных кислот и сорбитана (твины), оксиэтилированные эфиры жирных кислот и глицерина, оксиэти­ лированные ланолины и т.д.

Рациональное сочетание ПАВ с преобладанием гидрофильных и гидро­ фобных свойств лежит в основе создания т.н. эмульгирующих смесей, стабили­ зирующий эффект которых в отношении гетерогенных систем превышает эмульгирующую способность ПАВ одного вида. Это связано, прежде всего, с тем, что сочетание ПАВ различных типов дает возможность получить суммар­ ное значение ГЛБ смеси ПАВ близкое к значению критического ГЛБ масляной фазы эмульсии, что в свою очередь повышает толщину адсорбционного слоя и соответственно повышает устойчивость эмульсий.

Вотличие от мазей, густых и собственно кремов, жидкие эмульсии ха­ рактеризуются большей чувствительностью в плане физической стабильности, которая может быть обеспечена созданием в объеме дисперсионной водной среды формирующих консистенцию гелевых структур. Трехмерная простран­ ственная сетка, способствующая стабилизации диспергированной масляной фа­ зы в объеме водной среды, обеспечивается посредством введения полиморфных водорастворимых соединений и стабилизируется ПАВ.

Впрактике приготовления эмульсий использование системы ГЛБ оказывается весьма плодотворным, так как обеспечивается аргументированный выбор инди­ видуального эмульгатора или смеси эмульгатора и стабилизатора.

Для правильного использования системы ГЛБ необходимо проделать сле­ дующие этапы работы:

1.Определить «требуемое» значение ГЛБ для масляной фазы. Чаще всего это легко сделать простым расчетом, так как эти значения для тривиальных ма­ сел хорошо известны. Например, требуется приготовить эмульсию типа м/в следующего состава:

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

«Требуемое» значение ГЛБ масляной фазы равно 11,1 (10,4+0,3+0,4). Следова­ тельно, для приготовления стабильного лекарственного средства нужен эмульгатор с числомГЛБ около 11.

Если для одного или несколько компонентов масляной фазы «требуемое» ГЛБ неизвестно, можно найти его одним из вышеописанных методов. Проще всего с помощью пары эмульгаторов, для этого достаточно испытать их действие на 6-7 образцах испытуемого масла с прибавлением к нему эмульгаторов в раз­ личных соотношениях, чем создается разное значение ГЛБ. Может оказаться, что все 6-7 эмульсий оказались стабильными или, наоборот, расслоившимися. В первом случае уменьшается общее количество прибавляемых эмульгаторов, во втором увеличивается.

2.После нахождения «требуемого» для масла ГЛБ и подбора эмульгатора с близким значением ГЛБ, необходимо еще подобрать эмульгатор по химическому типу. Из практики известно, что эмульгаторы различной химической природы, имеющие одинаковые значения ГЛБ, неодинаково пригодны для приготовления данной эмульсии. Однако нет правил, по которым можно было бы сразу подоб­ рать эмульгатор нужной химической природы.

Скорее известны ограничения, когда тот или иной эмульгатор непригоден для стабилизации данной эмульсии. Например, известно, что мыла не примени­ мы в кислой среде, эфиры омыляются в щелочной среде, ионогенные эмульгато­ ры непригодны при наличии веществ противоположного ионного заряда и т. д.

3.Очень часто для стабилизации эмульсии применяют не индивидуальный эмульгатор, с подходящим значением ГЛБ, а смесь эмульгаторов 1-го и 2-го рода. С первого взгляда может показаться странным, для какой цели в одну и ту же эмуль­ сию вводят два эмульгатора противоположного типа. Не приведёт ли это к обраще­ нию фаз и распаду эмульсии? Антагонистическое действие эмульгаторов, конечно, может проявиться, если применяются такие количества эмульгаторов, три которых возможна инверсия, или полная взаимная нейтрализация эмульгирующего действия. Если же подобрать смесь эмульгаторов по принципу аддитивного сложения их зна­ чений ГЛБ, то можно с большой точностью найти два значения ГЛБ, одно из кото­ рых отвечает эмульсии м/в, а другое - эмульсии в/м. Применяя смеси эмульгаторов разного типа, при значении ГЛБ, равном 4,8, получают стойкую эмульсию типа в/м. Стойкую эмульсию типа м/в получают при ГЛБ, равном 10.

Пользуясь аддитивностью значений ГЛБ, нетрудно рассчитать необходимые количества каждого эмульгатора. Еще проще применять для расчета вспомогатель­

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

ные карты. На прямой линии, соединяющей значения ГЛБ двух намеченных для ис­ пользования эмульгаторов, опускают перпендикуляр на ось состава и через точку пе­ ресечения перпендикуляра с соединительной линией проводят прямую, параллель­ ную оси абсцисс до пересечения с ординатой. Значение ГЛБ смеси данного состава указано на ординате.

В применении смеси эмульгаторов есть еще два преимущества: во-первых, можно влиять на консистенцию эмульсии и, во-вторых, по мнению Шульмана и Кокбейна, эмульсии потому стабилизируются смесями эмульгаторов, что на межфазной поверхности образуются внутримолекулярные комплексы между обоими эмульгато­ рами, один из которых растворен в воде, а другой - в масле. Они полагают, что в этом случае поверхностное натяжение понижается в большей мере, чем при использо­ вании одного эмульгатора.

4. Перечисленных трех этапов обычно достаточно для правильного выбора од­ ного дли двух эмульгаторов, но иногда необходимо учесть некоторые возможные ос­ ложнения. Дело в том, что в эмульсии, помимо фаз и эмульгатора, часто помещают различные вещества в качестве загустителей, корригентов и др. Некоторые из этих веществ, если они растворимы в воде, как, например, глицерин, сорбит, гликоли практически не оказывают влияния на «требуемое» значение ГЛБ, так как в рецеп­ туре находится много воды. Другие же вещества могут играть двойную роль: эмуль­ гатора и масляной фазы. Например, стеариновая кислота, ланолин, холестерин, пче­ линый воск, глицеринмоностеарат, цетиловый спирт и многие другие вещества од­ новременно являются масляной фазой и стабилизатором эмульсии. В этих случаях расчет «требуемого» ГЛБ по масляной фазе, без учета внесенного второго эмульгато­ ра, становится неточным. Учесть же участие второго эмульгатора в суммарном зна­ чении ГЛБ масляной 'фазы невозможно, так как неизвестно, какая часть его действует в качестве эмульгатора, и какая служит масляной фазой. Значения ГЛБ для спенов и твинов, оксиэтилированных кислот и спиртов, глицеридов и других классов поверх­ ностно-активных веществ приведены нами в разделе неионных ПАВ.

Помимо системы Гриффина существует иная система ГЛБ, предложенная Гринвалдом, Брауном и Финеманом и названная ими «водными индексами». Смысл этой системы сводится к тому, что ряд ПАВ растворяется в смеси гидрофильного и липофильного растворителей, растворы титруются водою до наступления плот­ ной мутности. Чем гидрофильнее ПАВ, тем больше его водный индекс. Левитская, Трунова и Глузман нашли линейную зависимость водных индексов от значе­ ний ГЛБ по Гриффину для оисиэтилированных спиртов шерстного воска.

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

15.5. ТЕХНОЛОГИЯ ЭМУЛЬСИЙ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕДПРИЯТИЯХ

Независимо от того, готовится ли эмульсия в лабораторных условиях встряхиванием в колбе, растиранием в ступке, на эмульгаторе лабораторного типа или в масштабе промышленного производства с применением различных аппаратов для эмульгирования, во всех случаях на создание эмульсии требуется затрата энергии, необходимой для разбивки жидкости на мелкие капельки и диспергирования их в среде другой жидкой фазы. В большей мере величина этой энергии зависит от поверхностного натяжения, чем оно больше, тем боль­ ше энергии нужно затратить для эмульгирования. При очень низких значениях поверхностной энергии возможно самопроизвольное эмульгирование.

Тип образуемой эмульсии, т.е. образуется ли в данных условиях эмульсия м/в или в/м, зависит от состава прописи, подлежащей эмульгированию: количе­ ственного соотношения объемов масляной и водной фаз, природы эмульгатора и т. д. Обычно, природа эмульгатора сказывается в том смысле, что водорас­ творимые эмульгаторы с высоким значением ГЛБ служат эмульгаторами пер­ вого рода, образуя эмульсии типа м/в; маслорастворимые эмульгаторы с низ­ ким значением ГЛБ способны образовать эмульсии второго рода, типа в/м. Не­ которые эмульгаторы умеренной растворимости в воде и масле с промежуточ­ ным значением ГЛБ могут образовать эмульсии обоих типов. Кроме того, в за­ висимости от условий, в первую очередь, от способа смешивания фаз, эмульга­ тор одного рода может образовать эмульсию противоположного типа. Хорошо известным примером может служить молоко и масло, эмульгируемые одним и тем же эмульгатором, но молоко это эмульсия м/в, а масло - в/м.

На стабильность эмульсий значительное влияние оказывает способ их приготовления, особенно порядок смешивания фаз. Имеется несколько мето­ дов смешивания масляной и водной фаз.

Метод 1. Добавление внутренней фазы к внешней

Наиболее удовлетворительный метод приготовления эмульсий заключа­ ется в постепенном прибавлении внутренней фазы к внешней. Если внешняя фаза вода, а внутренняя - масло, то водорастворимые вещества растворяют в воде, а маслорастворимые в масле, и масляный раствор малыми порциями при сильном перемешивании вливается в водный раствор. Можно внутреннюю фа­ зу прибавлять не малыми порциями, а тонкой беспрерывной струей. В обоих

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

случаях внешняя фаза будет все время в избытке, что обеспечивает получение желаемого типа эмульсии.

Часто поступают иначе: в водную фазу вливают не всю требуемую по расчету воду, а половину или большую часть. В этом случае получается эмуль­ сия с высокой вязкостью и при диспергировании достигается больший эффект измельчения. После этого добавляется остаточное количество воды для разбав­ ления эмульсии до нужной консистенции.

Важно проследить за тем, чтобы все маслорастворимые продукты и мас­ ляная фаза были диспергированы до однородности всех ингредиентов. Если это не будет достигнуто, то, помимо низкого качества неоднородной эмульсии, к ней трудно будет что-либо прибавлять. С внешней фазой в этом смысле встре­ чается меньше затруднений: к готовой эмульсии можно при необходимости до­ бавлять водорастворимые компоненты. Надо, помнить, что если в эмульсии уже распределены сильные электролиты, прибавление новых порций может вы­ звать разделение фаз, иногда частичное. Поэтому всегда желательно все водо­ растворимые ингредиенты растворить в воде до образования эмульсии.

Если процесс эмульгирования надо вести при повышенной температуре, а некоторые ингредиенты термолабильны или летучи, то нет иного выхода, по­ мимо растворения этих веществ в небольшом количестве воды и добавления раствора к уже остывшей эмульсии.

Для приготовления эмульсии типа в/м поступают таким же образом: во­ дорастворимые вещества растворяют в воде, маслорастворимые в масле и до­ бавляют постепенно при перемешивании водный раствор к масляной фазе.

Если эмульсия готовится простым встряхиванием, важно, чтобы ее стен­ ки были смочены внешней фазой, в противном случае может наступить обра­ щение фаз эмульсии. Поэтому, при приготовлении эмульсии типа м/в надо про­ следить, чтобы стенка была смочена водой, а при изготовлении эмульсии в/м - маслом. Надо также избегать смачивания стенок каплями внутренней фазы.

Метод 2. Добавление внешней фазы к внутренней

Если для получения эмульсии м/в внешнюю водную фазу прибавлять к внутренней масляной, последняя будет в избытке, что, как уже говорилось, способствует образованию эмульсии в/м. Со многими эмульгаторами это дей­ ствительно имеет место, но при дальнейшем прибавлении воды произойдет об­ ращение фаз и образуется эмульсия м/в.

Недостаток этого метода заключается в том, что в некоторых случаях об­

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

ращения фаз может не наступить, тем не менее, метод широко используется в фармации и косметологии для получения эмульсии м/в, особенно когда приме­ няются такие сильные гидрофильные эмульгаторы, как аравийская камедь, тра­ гакант, метилцеллюлоза или альгинаты. При смешивании этих эмульгаторов с маслом они хорошо диспергируются без набухания. По мере прибавления воды образуется однородная водная слизь без хлопьев, которая и является эмульсией м/в. Этот способ под названием «метод сухой камеди» рекомендуется Британ­ ской фармакопеей и Британским фармацевтическим кодексом для приготовле­ ния эмульсий с аравийской камедью. Благодаря большой гидрофильности ка­ меди опасности обращения фаз нет, и для приготовления малых количеств эмульсий это удобный и быстрый метод. Надо только избегать наиболее частых ошибок: большой продолжительности перемешивания камеди с маслом и рабо­ ты во влажном реакторе.

Этот же метод пригоден для получения эмульсий типа в/м, но для этого нужно диспергировать в воде сильно гидрофобный эмульгатор.

Метод 3. Смешивание обеих нагретых фаз

Этот метод обычно применяется для эмульсий, содержащих воски или другие вещества, требующие предварительного плавления. Воски и масла сплавляются с эмульгатором, если он маслорастворимый и должен быть пере­ веден в жидкое состояние. Вода вместе с растворенными в ней ингредиентами нагревается на несколько градусов выше температуры масляной фазы, обе фазы смешиваются и диспергировании до полного охлаждения. Имеет малое значе­ ние, добавляется ли водная фаза к масляной или, наоборот. На практике обычно прибавляют теплый водный раствор к расплаву масел. Очень существенно, чтобы температура обеих фаз была приблизительно одинакова во избежание кристаллизации воска или других продуктов, начинающейся при контактирова­ нии с холодной водой. По этой причине водный раствор нагревают несколько выше температуры фазы. Полученную эмульсию нужно оставить для медлен­ ного охлаждения во избежание образования чешуйчатости. Сильного диспер­ гирования на этой стадии следует избегать для предотвращения аэрации.

Метод 4. Попеременное прибавление обеих фаз к эмульгатору

По этому способу, если желают получить эмульсию м/в, добавляется не­ которое количество масла к раствору эмульгатора, тщательно диспергируется и прибавляется равное количество воды. После растирания до нужной конси­ стенции продолжают попеременное прибавление масла и воды в течение 3-4-х

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

приемов, пока образуется хорошая эмульсия. Достоинство этого метода заклю­ чается в том, что три таком попеременном добавлении отдельных фаз образу­ ются мелкодисперсные эмульсии, так как эмульсия все время остается концен­ трированной, особенно поддерживается высокая концентрация эмульгатора. Метод часто употребляется, когда эмульгатором служит мыло, в частности, триэтаноламиновое мыло, но все же он уступает вышеизложенным методам.

Метод 5. Эмульгирование осаждением

При выливании раствора масла в спирте в большой объем воды может образоваться эмульсия, так как масло выделяется в виде мелких шариков, лег­ коэмульгируемых в воде. Если в исходном спиртовом растворе или в воде еще содержится эмульгатор, это создает добавочные преимущества для стабилиза­ ции эмульсии.

Этот способ эмульгирования находит применение для специальных це­ лей, например, для экстемпорального разбавления антисептиков и дезинфек­ тантов. Раствор хлороксиленола, описанный в Британской фармакопее, содер­ жит хлорксиленол и терпинеол, растворенный в разбавленном спирте, и рицинолеат калия. Если этот раствор вылить в 20-и кратный объем воды образуется белая эмульсия, из которой в течение 24 часов не выделяются ни капли масла, ни кристаллы. Рицинолеат калия образуется при взаимодействии рицинолевой кислоты с точно рассчитанным количеством едкого кали.

Эмульгирование осаждением используется для получения водного рас­ твора ароматных вод. При выливании раствора эфирного масла в большой объ­ ем воды масло растворяется на большой поверхности, образуя эмульсию, не нуждающуюся в стабилизации с помощью эмульгаторов.

Влияние температуры на стабильность эмульсий. Температура оказыва­ ет влияние на стабильность эмульсий в противоположных направлениях: с од­ ной стороны, при повышении температуры уменьшается вязкость смеси и уве­ личивается подвижность дисперсных частиц. Оба эти фактора способствуют расслоению эмульсии и коалесценции частиц. Повышение температуры вызы­ вает потерю летучих компонентов и разложение термолабильных веществ. С другой стороны, повышение температуры снижает поверхностное натяжение и вызывает увеличение растворимости эмульгатора, что ведёт к повышению ста­ бильности. Для некоторых систем существует критическая температура, при которой эмульгатор, имевший при обыкновенной температуре достаточную гидрофильность, становятся гидрофобным, что ведет к обращению фаз. Для