3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

обратного типа вода/масло. Для образования эмульсионных основ типа

вода/масло используют магния олеат (СНз(СН2)7 СН=СЩСН2)7 СОО)2 М^.

Алкилсульфаты - сернокислые эфиры высших спиртов с общей

формулой СНз(СН2)пО8ОзХ, n=9-18. Алкилсульфаты могут быть олями одновалентных и поливалентных металлов:

CH3 (CH2)ioCH2OSO3Na - натрия лаурилсульфат; СН3(СН2)12СН2OSO3Na - натрия миристилсульфат; СН3(СН 2)14QH2OSO3Na - натрия цетилсульфат; СН3(СН 2)16CH2OSONa - натрия стеарилсульфат.

СН3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2OSO3Na - натрия олеилсульфат. Алкилсульфаты натрия стабилизируют эмульсии прямого типа

масло/вода. С удлинением алифатической цепи растворимость соединений и их

эмульгирующая активность уменьшается.

Натрия лаурилсульфат (Natrii laurylsulfas) - эфир серной кислоты и

лаурилового спирта. Входит во многие фармакопеи мира. Белый слегка желтоватый порошок, растворим в воде, обладает большой эмульгирующей

Эмульгатор № 1 (Emulgens № 1) состоит из смеси натриевых солей сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов с числом углеродных атомов от 16 до 18 (15 %) и чистых спиртов (85 %). В состав эмульгатора входят цетиловый, октадециловый и другие спирты. Представляет собой твердую массу, напоминающую стеарин, со слабо-желтым оттенком и

температурой плавления 50-60 °С.Хорошо смешивается с маслами,

нерастворим в воде, легко растворим в хлороформе. Одна часть эмульгатора № 1 способна заэмульгировать до 9 частей воды. Образует эмульсию типа масло/вода. Эмульгатор можно применять с другими ПАВ: натрий-КМЦ, эмульгатором Т-2 и др. Применяется для стабилизациилиниментов

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

синтомицина, стрептоцида, колхамина, адиурекрина. Входит в состав мазей «Ундецин», «Цинкундан», «Апилак».

Катионактивные ПАВ.

Для этих соединений характерна слабая поверхностная активность с образованием эмульсий прямого типа (масло/вода). Многие из катионактивных ПАВ обладают бактерицидными свойствами и применяются как консерванты и дезинфицирующие вещества. Для изготовления мазевых основ не используются.

Амфолитные (амфотерные) ПАВ.

Данные соединения характеризуются наличием в молекуле групп кислой и основной функции, изменяющейся в зависимости от величины рН. В кислой среде эти соединения проявляют катионактивные свойства, в щелочной - анионактивные. Являются хорошими эмульгаторами, устойчивыми в кислых и щелочных средах.

Неионогенные ПАВ.

Неионогенные ПАВ проявляют свои свойства в небольших концентрациях, мало чувствительны к изменениям температуры, рН среды и присутствию сильных электролитов. Дифильные молекулы неионогенных ПАВ состоят из длинной углеводородной цепочки с несколькими полярными, но неионогенными (гидроксильные, эфирные) группами.

Высшие жирные спирты практически не растворяются в воде, сплавляются с жирами, углеводородами.

Цетиловый спирт (Spiritus cetylicus, С16Н3 3 ОН) - продукт омыления спермацета. Твердое, жирное на ощупь кристаллическое вещество белого цвета с температурой плавления 50 °С. Сплавы жиров и углеводородов с 5 % цетилового спирта образуют стабильные эмульсии с 50% воды.

Стеариловый спирт (Spiritus stearinkus, С^Н^ОИ) - белое кристаллическое вещество с температурой плавления 59 °С. По эмульгирующей способности близок к цетиловому спирту.

Иногда используют смесь цетилового и стеарилового спиртов, называемую цетостеариловым спиртом.

Эмульсионные воски (Cera emulsificans) - сплав 70 % высокомолекулярных предельных спиртов кашалотового жира с 30 % эмульгатора - калиевой соли диэфира фосфорной кислоты и высокомолекулярных предельных спиртов. Твердая однородная масса, от

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

белого до светло-кремового цвета, хорошо сплавляется с жирами, маслами, углеводородами, рН 5,8-7,0. Используется в эмульсионной основе, представляющей собой сплав вазелина с 5 % эмульсионного воска и 28,5 % воды. Основа устойчива, совместима со многими лекарственными веществами,

хорошо переносится. Входит в косметические кремы.

Пример основы с эмульсионным воском, которая продлевает действие

местных анестетиков (анестезина, новокаина, дикаина):

Брии (Brij-35) - простые эфиры полиэтиленоксидов, высших жирных спиртов и спиртов шерстного воска НО—(СН2—СН2—0)п—О—R (п=23), образуют эмульсии прямого типа масло/вода.

Высокомолекулярные циклические спирты. Основным продуктом, содержащим циклические спирты, является ланолин, получаемый из промывных вод овечьей шерсти.

Ланолин (Adeps Lanae, Lanolinum anhydricum) - представляет собой смесь жидких и воскообразных эфиров высших жирных кислот с алифатическими и циклическими спиртами (70-80 %) со свободными высокомолекулярными спиртами, кислотами. Основными компонентами ланолина являются стеролы - холестерин и изохолестерин (в свободном и в связанном до 20 % виде), эргостерин, холестанол, спирты цери-ловый (С27Н55ОН), карнаубиловый (С24Н49ОН) и сложные эфиры этих спиртов с кислотами: пальмитиновой (С15Н31СООН), миристиновой (СГ1Н27СООН), карнаубовой (С23Н47СООН), церотиновой (С25Н51СООН).

Ланолин безводный представляет собой вязкую массу буро-желтого цвета слабого своеобразного запаха с температурой плавления 36-42 °С. Легко растворим в эфире, хлороформе, ацетоне, нерастворим в воде. Легко сплавляется с гидрофобными веществами. Поглощает до 150 % воды, до 40 % спирта этилового в концентрации 70 %, 40 % глицерина. Дает эмульсию типа вода/масло. Химически индифферентен, трудно окисляется и омыляется, нейтрален.

Ланолин хорошо впитывается в кожу, стоек к окислению кислородом,

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

влаге, свету, обладает высокой вязкостью, прилипаемостью к коже. Добавляется в мазевые основы к жирам и углеводородам в качестве гидрофилизирующего компонента, способного увеличивать всасываемость лекарственных веществ.

Ланолин водный представляет собой эмульсию. Расплавлять его не рекомендуется вследствие разрушения эмульсии. Ланолин водный при длительном хранении менее стабилен, чем ланолин безводный. Может окисляться. Для изготовления мазей с окислителями (пергидролем) рекомендуется использовать ланолин безводный.

При приготовлении мази на безводной основе водорастворимые лекарственные вещества растворяют в минимальном количестве воды, эмульгируют равной массой безводного ланолина и смешивают с основой.

Недостатки ланолина как основы:

•высокая вязкость и клейкость (трудно размазывается);

•хуже всасывается по сравнению со свиным жиром. Поэтому как самостоятельная основа не используется. Используется как добавка к гидрофобным основам для их гидрофилизации;

•неприятный запах;

•аллергические реакции;

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

•при длительном контакте с тяжелыми металлами омыляется с образованием металлических мыл и повышением токсичности.

В связи с имеющимися недостатками для улучшения свойств ланолина его подвергли различной обработке:

•омылению (продукт - спирты шерстного воска);

•ацетилированию (продукт - ацетилированный ланолин);

•гидрированию (продукт - гидролин);

•оксиэтилированию (продукт - водлан, водорастворимый ланолин).

Спирты шерстного воска - получают омылением ланолина растворами

щелочей с цедью увеличения количества спиртов ланолина. Содержат 30 % холестеринов, 25 % тритерпенов, 15 % ациклических диолов, 30 % неомыляемых веществ. Представляют собой твердую массу желто-коричневого цвета со слабым своеобразным запахом. Температура плавления 58-60 °С. Обладают высокой эмульгирующей способностью (могут воспринимать до 180 частей водных растворов, образуют эмульсионные мази типа масло/вода), не вызывают аллергии, раздражающего действия. Совместимы со многими лекарственными, веществами. Пример абсорбционной основы:

Основа может быть использована для изготовления мазей с серой, цинка

оксидом, кислотами (салициловой, борной), дегтем, стрептоцидом, йодом, калия йодидом. Срок годности мазей 2 года.

Ацетилированный ланолин - получают путем обработки ланолина уксусным ангидридом. Имеет низкую величину когезии (липкости), лишен неприятного запаха, растворяется в вазелиновом масле. В эмульсионные основы его добавляют от 1 до 5 %. Основы устойчивы при низких температурах.

Полиоксиэтилированный ланолин - получают путем присоединенияэтилена оксида (продукты «Водлан-45» с рН 8 и «Водлан-60» с рН 7,1). Растворим в воде, разбавленном спирте. В количестве до 3 % с водой образует мягкие основы (кремы). Дает эмульсию типа вода/масло.

Гидрированный ланолин - гидролин - получают путем гидрирования ланолина. Не имеет неприятного запаха и липкости, имеет плотную

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

консистенцию, обладает высокой эмульгирующей способностью.

Стероидные спирты - ланолин, холестерин, изохолестерин и др. - в концентрации до 1 0 % обладают выраженной гидрофилизирующей способностью, т.е. могут эмульгировать в 2-2,5 раза больше воды, чем жировые основы. Хорошие эмульгирующие свойства имеют смеси холестерина и его эфиров с высшими жирными кислотами.

Фитостерин - продукт щелочного гидролиза древесины хвойных пород. Представляет собой смесь 40 % в-ситостерина, 30 % лигноцеринового спирта С2 4 Н4 9 ОН, 20 % лигноцериновой кислоты С23 Н4 7 СООН, 5 % неорганических веществ и 5 % воды. Образует гидрофильные основы.

в-ситостерин представляет собой белый или слегка желтоватый порошок, жирный на ощупь. Хорошо растворяется в органических растворителях, способен абсорбировать до 1 2 0 0 % воды с образованием гидрофильных основ.

Неполные сложные эфиры высших жирных кислот с одно- и многоатомными спиртами. В качестве многоатомных спиртов используют: этиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и др. Стабилизируют эмульсии второго рода. Большой эмульгирующей способностью обладают моноглицериды высших жирных кислот: олеат, стеарат. Для основ мазей применяют пропиленгликольмоностеарат, этилен- и диэтиленгликольмоно стеарат (олеат), полиэтиленгликольмоностеарат (олеат), ацетилированные моноглицериды.

Мири (Myri) - полиоксиэтилстеараты, образуют эмульсии прямого типа масло/вода. Включены в фармакопею США.

Моноглицериды дистиллированные (МГД) - моноэфиры глицерина и высших жирных кислот, полученные методом молекулярной дистилляции. МГД предназначены для использования в пищевой (производство маргаринов), пищеконцентратной и косметической промышленности в качестве ПАВ. Являются продуктом переработки саломаса. Вырабатывают 4 марки МГД. Представляют собой твердые таблетки от белого до кремового цвета без запаха. Температура плавления 56-68 °С. Образуют эмульсию второго рода вода/масло.

За рубежом производят аналоги: Димодан (S), Dimodan (PV) фирмы «Food Industries» (Англия); МГД фирмы «Riken Vitamin Oil Co» (Япония); фирмы «Aromatic Nordblakels» (Швеция).

Эмульгатор Т-1 (Emulgens T-1) является смесью моно- и диэфиров диглицерина и стеариновой кислоты. Представляет собой твердый продукт.

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Температура плавления 50-58 °С. Используется для получения основ мазей и в

пищевой промышленности.

Эмульгатор Т-2 (Emulgens Т-2) является смесью моно- и диэфиров триглицерина пальмитиновой и стеариновой кислоты. Представляет собой твердую воскоподобную массу от желтого до коричневого цвета с температурой плавления 46-50 °С. Используется для приготовления мази

анальгина и натрия цитрата, мази теофилиновой 1 0 %, консистентной

эмульсионной основы (Основа Е.Н. Кутумовой, 1956), используемой в качестве заменителя свиного жира. Консистентная эмульсионная основа типа

сплавляют Т-2 с вазелином и добавляют горячую воду (90-95 °С) с энергичным перемешиванием и охлаждением до получения белой пышной массы. Основа входит в состав мази «Сунорэф».

Пентол (Pentolum) - смесь моно- и диэфиров четырехатомного спирта пентаэритрита и олеиновой кислоты. Представляет собой маслянистую жидкость золотисто-желтого цвета. Смешивается неограниченно с водой,

углеводородами, жирами, маслами. Основа типа вода/масло (В.М. Грецкого):

Используется как основа для мазей с калия йодидом, серной, камфарной, дерматоло-скипидарной.

Жиросахара (жирные эфиры сахарозы) - сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кислотами (стеариновой, пальмитиновой, олеиновой). Получают этерификацией сахара метиловым эфиром соответствующей высшей жирной кислоты в присутствии катализатора - калия карбоната. Представляют собой кристаллические вещества. Обладают различной эмульгирующей способностью, стабилизируют основы типа масло/вода.

Спены (Span) - сложные эфиры спирта сорбитана с высшими жирными кислотами. Получают дегидратацией гексаола сорбита, в результате чего

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

эмульсий типа масло/вода.

В лекарственных препаратах твины снижают антимикробное действие лекарственных веществ. Недостатком их в эмульсиях для внутреннего применения является привкус мыла.

Таблица 16.3

Характеристика торговых марок твинов

Наиболее распространен твин-80 (полисорбат-80) - ярко-желтая жидкость, растворима в воде, спирте, маслах. Используется как компонент

16.7. ТЕХНОЛОГИЯ МЛС НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕДПРИЯТИЯХ

Производство МЛС сконцентрировано на фармацевтических фабриках или крупных химико-фармацевтических заводах (крупнотоннажное производ­ ство). Отличительными особенностями производства мазей в заводских усло­ виях является то, что их готовят в специальных цехах с применением сложного оборудования по технологиям, обеспечивающим их стабильность не менее 2 -х лет, в соответствии с разработанной и утвержденной документацией.

Изготовление нестерильных МЛС осуществляется в производственных помещениях, соответствующих D классу чистоты, а стерильные мази - в поме­ щениях С или А класса чистоты.

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

В фармацевтическом производстве чаще приходится приготавливать комбинированные мази, содержащие компоненты, растворимые и нераствори­ мые в основе или воде. Все это определяет технологию получения мазей и при­ меняемую аппаратуру. В технологии МЛС очень важными являются следую­ щие факторы: степень дисперсности лекарственных веществ, способ введения лекарственных веществ в основу, время, скорость и порядок смешивания ком­ понентов, температурный режим и другие параметры. Они влияют на конси­ стенцию, реологические свойства, однородность, стабильность при хранении и фармакотерапевтическую эффективность мазей.

Лекарственные вещества находятся в окружении вязкой основы, высво­ бождение из которой затруднено. С увеличением дисперсности лекарственных веществ возрастает их удельная поверхность, что увеличивает поверхность контакта с кожей и слизистыми оболочками организма и увеличивает биологи­ ческую доступность. Поэтому при изготовлении мази требуется достичь мак­ симальной дисперсности лекарственных веществ и равномерного распределе­ ния их в основе. Мази готовят на основе, указанной в частных статьях.

Лекарственные вещества вводят в основу в соответствии с их физико­ химическими свойствами:

-жирорастворимые лекарственные вещества предварительно растворяют

врасплаве гидрофобной основы или гидрофобных компонентах сложных основ;

-водорастворимые лекарственные вещества растворяют в воде, являю­ щейся составной частью мази, а затем смешивают с основой;

-нерастворимые ни в воде, ни в основе лекарственные вещества предва­ рительно измельчают в наимельчайший порошок, растирая с половинным ко­ личеством (от массы лекарственных веществ) предварительно расплавленной основы, получая концентрат;

-летучие вещества вводят в состав мазей в последнюю очередь при тем­ пературе не выше 40 °С.

16.7.1. Технология гомогенных мазей Гомогенные мази характеризуются отсутствием межфазной поверхности

раздела между лекарственными веществами и основой. Лекарственное вещест­ во распределено в основе по типу раствора, т. е. находится в молекулярной или мицеллярной степени дисперсности.

Мази-растворы готовят, когда лекарственные вещества растворимы в ос­