3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ

ПРОМЫШЛЕННАЯ БИОТЕХНОЛОГИЯ

Физические способы разрушения более экономичны, чем химические и химико-ферментативные. Они осуществляются без применения дорогостоящих и дефицитных реактивов и ферментных препаратов. В то же время этим спосо­ бам дезинтеграции клеток присуща определенная неизбирательность: обработ­ ка может отрицательно влиять на качество получаемого продукта. При такой регулировке условий дезинтеграции некоторые из физических методов позво­ ляют целенаправленно выделить какую-либо одну фракцию внутриклеточного содержимого.

За дезинтергацией клеток следует этап отделения клеточных стенок. Ис­ пользуют те же методы, что и при сепарации клеток: центрифугирование или фильтрация. Однако, сообразуясь с размерами субклеточных частиц, применя­ ют более высокоскоростные центрифуги и фильтры с меньшим диаметром пор (часто мембранные), чем при сепарации клеток. В большинстве биотехнологи­ ческих процессов клеточные стенки отбрасывают как балласт, но возможно и промышленное получение компонентов клеточных стенок как целевого про­ дукта. В крупномасштабном производстве для разрушения клеток используют гомогенизаторы высокого давления, которые проводят одно и двухступенчатую гомогенизацию и асептическую обработку полупродукта. Включают гомогени­ затор - трехпоршневой насос высокого давления со встроенным устройством для гомогенизации. Принцип работы гомогенизатора: концентрированная кле­ точная суспензия перекачивается под высоким давлением через узкое сопло. Резкое падение давления, сопровождаемое сильным ускорением жидкой массы, вызывает разрушение клеток. Короткое время пути в зоне кавитации гаранти­ рует разрушение только стенок клетки.

Разрушение клеток также проводят в стеклянных или фарфоровых шаро­ вых мельницах.

ПРОМЫШЛЕННАЯ БИОТЕХНОЛОГИЯ

Представленные методы выделения и очистки позволяют получать очи­ щенные биотехнологические препараты высокого качества.

14.4. ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ БИОТЕХНОЛОГИИ

Сегодня биотехнология стремительно выдвинулась на передний край на­ учно-технического прогресса. Этому, с одной стороны, способствует бурное развитие современной молекулярной биологии и генетики, опирающихся на достижения химии и биофизики, а с другой стороны - острая необходимость в новых технологиях, способных улучшить состояние здравоохранения и охраны окружающей среды, а главное - решить вопросы с нехваткой продовольствия, энергии и минеральных ресурсов.

По оценкам специалистов мировой рынок биотехнологической продук­ ции составляет более 200 млрд. долларов. По объему выпускаемой продукции и числу зарегистрированных патентов Япония занимает первое место среди стран, преуспевающих в области биотехнологии, и второе - по производству фармацевтической продукции на основе биотехнологии. Второе место после Японии по объему продуктов биотехнологии и первое место по производству фармацевтической продукции принадлежит США. Определенные успехи в об­ ласти биотехнологии имеются и в других странах мира.

Вкачестве первоочередной задачи перед биотехнологией стоит создание

иосвоение производства лекарственных препаратов: интерферонов, интерлей­ кинов, инсулинов высокой степени чистоты, гормонов, антибиотиков, вакцин, иммобилизованных ферментов, моноклональных антител и других средств, по­ зволяющих осуществлять раннюю диагностику и лечение сердечно­ сосудистых, злокачественных, метаболических, инфекционных, вирусных и на­ следственных заболеваний. Остро необходимы фармацевтические препараты в виде терапевтических лекарственных систем и биопродуктов, содержащих пеп­ тиды и пробелки, которые невозможно получить синтетически.

ПРОМЫШЛЕННАЯ БИОТЕХНОЛОГИЯ

Биологические технологии позволили совершить прорыв в сферу иммун­ ной диагностики. Отдельные диагностикумы позволяют прогнозировать разви­ тие патологий задолго до субъективных проявлений. Моноклональные антите­ ла, полученные путем генной инженерии, позволяют диагностировать беремен­ ность, предрасположенность к диабету, опухолям, ревматоидному артриту, идентифицировать наследственные заболевания, сопровождающиеся отсутст­ вием определенных ферментов или других белковых компонентов.

В последние годы большие успехи достигнуты в синтезе пептидных гор­ монов, которые ранее получали из органов и тканей животных и человека (кро­ ви доноров, удаленных при операциях органов, трупного материала и т.д.). Для получения незначительных количеств требовалось переработать много сырья, что отражалось на высокой стоимости препарата. Например, человеческий гор­ мон роста - соматотропин - получали из гипофиза человека. Гипофиз содержит не более 4 мг гормона, а для лечения одного ребенка, страдающего карликово­ стью, требовалось около 7 мг соматотропина в неделю, а курс лечения продол­ жается годами. Сейчас применяют гормон, полученный биотехнологическими методами, который обладает большим специфическим эффектом при более низкой стоимости лечения.

Большое экономическое и социальное значение имеют биотехнологиче­ ские разработки современных вакцин, которые предусматривают создание ре­ комбинантных вакцин, вакцин-антигенов (для профилактики гриппа, герпеса, гепатитов и др.), поливалентной вакцины на основе объединения участков ДНК различных патогенов. Поэтому становится понятным возрастающее значение биотехнологии для медицины и фармацевтической промышленности.

Отмечая несомненные успехи биотехнологии в области фармации и ме­ дицины, нельзя не упомянуть об успехах в пищевой промышленности, где ее интересы тесно переплетены с медициной и связаны с поиском низкокалорий­ ных, не опасных для больных заменителей сахара, применением эффективных корригентов, использованием «микробной пищи» и др.

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

ГЛАВА 15. ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

15.1.ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ ЭМУЛЬСИЙ

Внастоящее время фармацевтическим эмульсиям уделяется более при­ стальное внимание, поскольку они нашли широкое применение в медицинской практике. Кроме перорального применения, эмульсионные системы интенсивно используются для местного применения в форме мазей, линиментов, кремов, пенообразующих аэрозолей, а также парентерального введения для полноцен­ ного питания больных. Это стало возможным в связи с качественно новым уровнем научных исследований и достижений в области создания эмульсион­ ных систем, а также расширением ассортимента вспомогательных веществ и применением нового современного оборудования.

Эмульсии представляют собой гетерогенные дисперсные системы, со­ стоящие из мелких капель одной жидкости (дисперсной фазы) равномерно рас­ пределенных в другой жидкости (дисперсионной среды). Как правило, одна из жидкостей - вода, а другая - водонерастворимая жидкость, условно называемая маслом. В зависимости от того, какая из названных жидкостей образует дис­ персионную среду, существует два типа эмульсий: дисперсия масла в воде или эмульсия первого рода или прямая эмульсия (м/в, 1 -го рода) и дисперсия воды в масле или эмульсия второго рода или обратная эмульсия (в/м, 2 -го рода). Эмульсии 1-го рода водосмываемые, эмульсии 2-го рода - несмываемые водой. Кроме того, существуют еще и множественные эмульсии, в которых в каплях дисперсной фазы диспергирована жидкость, являющаяся дисперсионной сре­ дой. Множественные эмульсии бывают в/м/в и м/в/м. На рис. 15.1 представле­ ны типы эмульсий. Размер частиц дисперсной фазы в эмульсиях колеблется в

пределах 1 0 3- 1 0 5см.

Взависимости от содержания дисперсной фазы в системе различают раз­ бавленные эмульсии, содержащие до 0 , 1 % дисперсной фазы; концентрирован­ ные эмульсии, содержащие до 74 % дисперсной фазы и высококонцентриро­ ванные эмульсии с содержанием дисперсной фазы более 74 %.

Вфармацевтических и косметических эмульсиях масляная фаза чаще все­ го состоит из растительных масел (касторовое, кукурузное, оливковое, мин­ дальное, хлопковое и др.), или минерального масла (вазелиновое, парфюмер­

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

Коалесценция. Как дисперсным системам с развитой поверхностью разде­ ла фаз, обладающей избытком свободной поверхностной энергии, им свойст­ венна термодинамическая неустойчивость. Она проявляется в виде коалесценции, когда выделяются отдельные фазы эмульсии. При этом можно выделить две стадии. В первой, называемой флокуляцией, капли дисперсной фазы обра­ зуют агрегаты, во второй - собственно коалесценции, агрегировавшие капли соединяются в одну большую.

Кинетическая неустойчивость, появляется вследствие осаждения (седи­ ментации) или всплытия (кремаж) частиц дисперсной фазы под влиянием силы тяжести согласно закона Стокса.

Обращение (инверсия) фаз. Это нестабильное состояние эмульсии, когда происходит изменение типа от в/м к м/в или наоборот. На обращение фаз влияют их объемное соотношение, природа, концентрация и ГЛБ эмульгаторов, а также способ приготовления эмульсии.

При условии сохранения постоянного значения поверхностное натяжение СТ, диспергированные частицы стремятся к спонтанному уменьшению суммар­ ной поверхности S, т.е. к укреплению посредством образования агрегатов - флокуляция или полному слиянию - коалесценция - так называемая агрега­ тивная неустойчивость (рис. 15.2).

В разбавленных эмульсиях возможность коалесценции слабо выражена из-за малой вероятности и эффективности столкновения частиц размером не более 1 0 -5 см, вследствие чего данные системы практически устойчивы и не требуют дополнительной стабилизации.

Для концентрированных эмульсий с размером частиц более 10-5 см харак­ терна седиментационная (кинетическая) неустойчивость, обусловленная само­ произвольным оседанием частиц дисперсной фазы под действием силы тяжести.

Согласно закону Стокса, скорость седиментации может быть рассчитана по формуле:

где V - скорость седиментации, м/с;

d - диаметр частиц дисперсной фазы, м;

2

g_ускорение свободного падения, равное 9,81 м/с ;

d,^ и d^ - плотность дисперсионной среды и дисперсной фазы соответст-

ЭМУЛЬСИИ И СУСПЕНЗИИ

мики процессы, при которых энтропия системы возрастает, могут идти само­ произвольно.

Существует некоторое граничное значение межфазного натяжения, обо­ значаемое символом CTm, ниже которого повышение межфазной энергии, про­ исходящее при диспергировании капель, полностью компенсируется повыше­ нием энтропии системы. Такие эмульсии термодинамически устойчивы, эмуль­ гирование в них происходит самопроизвольно, без внешних механических сил за счет теплового движения молекул. При комнатной температуре Оmприбли­ зительно равна 10 Дж/м . Эти эмульсии относятся к лиофильным.

В соответствии с этим все дисперсные системы были разделены на две группы: лиофильные, для которых межфазное натяжение О меньше От и ста­ билизируемые за счет термодинамической устойчивости, и лиофобные для ко­ торых О значительно больше От и которые можно стабилизировать за счет структурно-механического барьера.

Структурно-механический барьер. Лиофобные эмульсии агрегативно не­ устойчивы. Их стабильность следует понимать, как время существования. Не­ устойчивость систем возрастает с уменьшением размера частиц дисперсной фа­ зы и с увеличением их числа в единице объема. Лиофобные эмульсии для дос­ таточной агрегативной устойчивости требуют дополнительного стабилизи­ рующего фактора. Значительная стабилизация, предотвращающая флокуляцию, коалесценцию и кинетическую неустойчивость, может быть достигнута, если в объеме дисперсионной среды и на границе раздела фаз возникает структурно­ механический барьер, характеризующийся высокими значениями структурной вязкости. Практически создать такой барьер можно за счет применения высо­ комолекулярных веществ, сильно повышающих вязкость дисперсионной среды, например различных производных целлюлозы, натрия альгината, а также по­ средством введения ПАВ. Стабилизирующее действие ПАВ на примере эмуль­ сий представлено на рис. 15.3.

ПАВ накапливаются на межфазной поверхности и уменьшают поверхно­ стное натяжение до тех пор, пока поверхность не будет полностью покрыта ад­ сорбционным слоем ПАВ. Концентрация ПАВ, после которой не происходит дальнейшего уменьшения поверхностного натяжения, известна как критиче­ ская концентрация мицеллообразования (ККМ). При превышении этого зна­ чения избыток ПАВ образует мицеллы, представляющие собой новую (колло­ идную) фазу.