1.6. Некоторые «парадоксальные» феномены при старении

Незнание истинного механизма старения или не учёт тонкостей его при-водят иногда к тому, что отдельные, казалось бы, очевидные факты могут трак-товаться по-разному, и это в глазах некоторых исследователей снижает их значимость при обосновании соответствующей теории старения, вносит сом-нения в достоверность последней. В таких случаях необходимы какие-то дополнительные аргументы в пользу «не вписывающихся» фактов, если, конечно, они не противоречат принципиальным положениям отстаиваемой концепции старения.

1.6.1. На фоне закономерной связи биологического действия радиации с процессами старения организма не получили должного объяснения факты сти-муляции жизненных процессов и продления жизни малыми дозами радиации, к которым относится и хроническое облучение в дозе 1 рад в неделю (Зедгенидзе, 1982). В этом плане интересна заметка о том, что «прививка» мини-радиацией затормаживала накопление старческих изменений в наследственном материале клеток мышей, и в итоге облученные особи имели в 1,5 раза меньше дефектных клеток, чем необлученные, и они жили на 5 мес. (или на 30 %) дольше контрольных (Гольдман, 2000). Для понимания этих феноменов обратимся к существу окислительного митогенеза в норме. В п. 1.1. уже отмечалось, что в стимулированной к пролиферации клетке активируется ПОЛ как естественный биохимический компонент в составе этого сложного фундаментального процесса. При старении организма значительная часть его клеток постепенно может оказаться в состоянии гипоксии вследствие возникающих в сосудистой системе, внешнем дыхании нарушений и недостаточного поступления О₂ в клетки. Последние в большинстве своём приспосабливаются к дефициту О₂, сокращая количество митохондрий – основных потребителей О₂ (см. п. 1.3.1), причём заново устанавливающийся баланс между доставкой и утилизацией О₂ будет соответствовать другому, теперь уже несколько сниженному уровню интенсивности пероксигеназных процессов. Поэтому такие клетки должны обладать ограниченными возможностями для возбуждения в них окислительного митогенеза.

В создавшейся ситуации длительное воздействие малыми, неразрушаю-щими дозами облучения как средства умеренной инициации свободнорадикального окисления липидов играет, по-видимому, роль стимулятора пролиферативных потенций и клеточного самообновления тканей. Действительно, хроническое ионизирующее излучение с низкой мощностью дозы активирует сигнальный путь с участием PKC и полифосфоинозитидную систему (Uckun et al., 1993; Prasad et al., 1995), что обычно происходит при митогенной стиму-ляции (см. п. 3.1-3.2). Клетки, экспонированные при низкой или природной дозе ионизирующей радиации, передают потомству по неизвестному пока механизму нестабильность генома. За этот эффект, судя по биохимическим доказательствам (Clutton et al., 1996), ответственны свободные радикалы. Вообще же, вне связи со старением, хроническое воздействие радиации на клетки как фактор, стимулирующий митогенез, одновременно может быть опухолевым промотором (Mitchel, Trivedi, 1992). С другой стороны, способность малых доз радиации (0,05 –0,1 Гр) усиливать пролиферацию предложено использовать в качестве предварительно радиосенсибилизирующего фактора для повышения эффективности лучевой терапии опухолей (Календо, 2000).

С изложенных позиций представляется возможным и логичным рассмотреть и некоторые другие пока неразгаданные феномены онтогенеза. Так, о долгожительстве населения высокогорных районов нашей планеты известно давно, однако, единого мнения относительно причин «высотного» долголетия до сих пор нет. В качестве причинных факторов здесь обсуждаются в основном особенности питания горцев и чистый высокогорный воздух. С нашей же точки зрения, высокая продолжительность жизни обитателей гор определяется самими природными условиями, характерными для высокогорных местностей. Прежде всего, это низкое рО₂ в атмосферном воздухе, которое соответственно снижено на всех этапах транспорта О₂ по организму, включая и рО₂ внутри клеток. Из этого следует, что прооксидантная часть дисбаланса ∆ (ПО – АО) в клетках и тканях, являющаяся основной движущей силой процессов старения, также уменьшена. По этой причине возрастные изменения у горцев должны происходить с замедленной скоростью. Кроме того, здесь проявляется, очевидно, действие и другого естественного фактора высокогорья – повышенного радиационного фона. Находясь под его непрерывным, хроническим воздей-ствием, клетки и ткани организма, неспособные в условиях гипоксии к окислительному митогенезу, могут быть стимулированы за счёт радиационной активации свободнорадикальных процессов окисления, которые в норме нужны для реализации клеточной пролиферации и клеточного самообновления тканей. Не исключено также, что в горных условиях эти процессы стимулируются естественным радиационным фоном не только в стареющих организмах, но и в живых организмах всех других возрастов, если в них присутствуют клетки, удовлетворяющие указанным условиям.

Повышенный радиационный фон в высокогорье можно рассматривать также как фактор естественной аэроионотерапии – профилактики и лечения ионизированным воздухом, прежде всего, отрицательно заряженными ионами, среди которых основным компонентом в чистом природном воздухе является анион-радикал О (Charry, Kvet, 1987). В горных условиях концентрация таких аэроионов, очевидно, заметно выше, чем в воздухе равнинных местностей и особенно в загрязнённом воздухе больших городов. В этой связи привлекает внимание работа, в которой показана физиологическая активация процесса ПОЛ отрицательными аэроионами (Саакян и др., 1998). Опуская подробности методики эксперимента авторов, отметим, что исследованием действия указан-ных аэроионов (источник их – люстра Чижевского, генерирующая супероксид) на физиологические процессы ПОЛ в митохондриях в гомогенате печени крыс были установлены факты принципиального значения. В частности, при продол-жительном воздействии отрицательных аэроионов на исследуемые объекты обнаружено «нарастание уровня продуктов ПОЛ при исходно низком содер-жании и снижение при исходно высоком уровне. Диапазон изменений сущест-венно ниже, чем при патогенном увеличении ПОЛ».

Обнаруженная в данном исследовании мягкая активация процессов ПОЛ в физиологическом диапазоне концентрации продуктов ПОЛ рассматривается как первичный физико-химический механизм благотворного биологического действия отрицательных аэроионов. По всей вероятности, данный механизм реализуется и в организме жителей горных районов. Постоянное пребывание на местности с чистым воздухом, ионизированным УФ-излучением и косми-ческими лучами и являющимся объективным омолаживающим фактором, может считаться одной из возможных причин долголетия горцев. Объяснение полезного действия на организм отрицательных аэроионов привёл недавно и Скулачев (2001), исходя из факта существования у млекопитающих О₂/Н₂О₂-сенсоров. Один из них расположен в нейроэндотелиальных тельцах лёгкого и отвечает за сужение дыхательных путей при повышении концентрации О₂ и (или) Н₂О₂. По этим данным было высказано предположение: увеличение во вдыхаемом воздухе уровня аэроионов воспринимается как сигнал к умень-шению лёгочной вентиляции, что должно вести к снижению образования в тканях вызывающих старение АФК. Биофизические аспекты физиологического действия отрицательных аэроионов на животных, прежде всего как стиму-ляторов пролиферации клеток, подробно рассмотрены в работах Гольдштейна (2002), и экзогенные О признаны жизненно необходимыми компонентами воздушной среды.

Наряду с приведённым выше чисто «гипоксическим» обоснованием долго-жительства горцев возможен ещё один подход, основанный на длительной адаптации организма человека к той же высокогорной гипоксии. Как известно, на больших высотах усиливается лёгочная вентиляция, вызванная потреб- ностью в большем количестве О₂. Стимулируется также активность костного мозга по выработке эритроцитов, что, естественно, увеличивает способность крови переносить О₂ и тем самым компенсировать неполное её насыщение кислородом в условиях пониженного рО₂. На клеточном же уровне, в ответ на указанные действия по усилению поступления О₂ в организм, адаптация может сводиться к стимуляции новообразования митохондрий и повышению в них количества ферментов дыхательной цепи (Лепков, Ткачук, 1995). Но, скорее всего, наращивание митохондриальной базы происходит в органах и тканях, относительно хорошо снабжаемых О₂ (например, в сердечной мышце).

Все названные адаптивные изменения направлены на то, чтобы увеличить поступление О₂ в единицу времени в ткани организма человека, обитающего в гипоксической среде, удовлетворить в достаточной степени его энергетические и связанные с ними иные потребности. Как видно, эффект здесь достигается в основном за счёт увеличения «мощности» внешней и внутренней дыхательной систем. Значения же рО₂ и их перепады на смежных ступенях транспорта О₂ по организму, в том числе меж- и внутриклеточного рО₂, определяемые, главным образом, объективно существующей высокогорной гипоксией, остаются по-прежнему низкими. С этой точки зрения, при длительной адаптации организма к высокогорью происходящие в нём изменения в принципе не могут устранить или ослабить действие постулируемых нами главного причинного фактора и механизма замедления «пероксидативного» старения клеток, тканей и систем организма жителей горных областей.

Частичное обновление тканей и омоложение организма в позднем онтоге-незе в принципе возможно и в случае возникновения следующих условий. Определённая часть клеток, оказавшись при слабом поступлении к ним О₂ в состоянии гипоксии, как отмечалось выше, «сбрасывает» кислородную нагруз-ку путём сокращения количества полноценно функционирующих митохондрий. Снижение расхода О₂ при той же скорости его поступления должно привести к повышению внутриклеточного рО₂. В тех клетках и тканях, где этот параметр устойчиво возрастает до уровня, соответствующего «пролиферативным» значе-ниям дисбаланса ∆ (ПО – АО), создаются условия для окислительного митогенеза и клеточного самообновления тканей даже без стимуляции естественным радиационным фоном, о котором шла речь выше. Очевидно, эти процессы могут быть реализованы лишь в том случае, когда основные контролирующие их механизмы не подверглись существенным повреждениям на предшествующих этапах онтогенеза. Кстати, присутствие в клетках тканей долгожителей высокогорья липофусциновых гранул (Карнаухов, 1988) косвенно свидетельствует о возникновении в них гипероксии и повышенного уровня ПОЛ, пос-кольку для образования указанных пигментов необходимы перекиси, эпоксиды, низкомолекулярные продукты окисления типа MDA и последующая реакция их с белками (см. п. 1.2.2).

Рассмотренный вариант омоложения при старении не имеет пока экспериментальных подтверждений, а известные единичные публикации по данной проблеме не раскрывают механизм эффекта омоложения. Однако они интересны сами по себе как свидетельства существования такого эффекта. Например, в одной из подобных работ приведены биофизические характеристики кожи долгожителей Абхазии и Нагорного Карабаха (Маленков и др., 1987). В результате обследования более 25 человек в возрасте от 92 до 122 лет, а также их потомков установлено: у половины лиц старше 90 лет кожа по механическим свойствам подобна таковым у 30-40-летних лиц, а у половины по упругости и сдвиговой вязкости отличается в 5 раз; у долгожителей и у 2/3 их потомков скорость падения рО₂ в коже при локальной ишемии в 2 раза медленнее, чем у 1/3 их потомков и лиц, проживающих в Москве. Считают, что приведённые характеристики кожи долгожителей удовлетворяют гипотезе Маленкова, предложенной им на 5-й школе по надёжности биосистем и постулирующей у части лиц старше 85-90 лет возникновение стадии метаморфоза с резким омоложением многих систем организма.

1.6.2. Представления, изложенные в данном и предыдущих параграфах, можно попытаться обобщить путём условного графического изображения эта-пов и вариантов возрастного изменения дисбаланса ∆ (ПО – АО) в клетках ј-й ткани и связанных с ними эффектов (см. рис. 7). Независимо от конкретных значений (∆_П)_ј в начале I, постнатального этапа онтогенеза (точки А и В) рост и развитие здесь протекают интенсивно, которые на II, основном, половозрелом этапе замедляются и сменяются началом старения ввиду постепенного повышения ∆_ј (ПО – АО). Этап III, с нашей точки зрения, – критический. Тенденция к дальнейшему возрастанию ∆_ј (ПО – АО) на данном этапе приводит к различным исходам в зависимости от степени повышения этого дисбаланса. Наиболее благоприятным из них и нормальным для большинства индивидуальных организмов является просто увеличение интенсивности «пероксидативного» старения клеток и тканей в пределах интервала (∆_П)_ј, без серьёзных негативных последствий (точка С). Однако в каких-то клетках ј-ткани значения (∆_П)_ј могут возрасти до соответствующих диапазону (∆_К)_ј и в случае устойчивого поддержания такой ситуации инициировать канцерогенез (точка D), т.е. указанные клетки, согласно кислородно-перекисной модели канцерогенеза, могут на этой стадии трансформироваться в неопластические (см. главу 2).

С другой стороны, определённый процент клеток данной ткани непременно погибает при возрастании в них (∆_П)_ј до значений (Δ_Ц)_ј, приводящих к окислительному цитолизу (точка F). Между этими двумя вариантами исхода возможен промежуточный случай, когда возросшее значение ∆_ј (ПО – АО) «не дотягивает» до цитолизного и в то же время выходит за пределы (∆_К)_ј, оказывая повреждающее действие на механизм пролиферации соответствующих клеток (точка Е). Предположительно, в этом же промежутке значений дисбаланса реализуется постулируемый нами апоптоз типа А2 опухолевых клеток (подробнее о кислородно-перекисной концепции апоптоза см. главу 7).

IV этап характеризуется началом снижения значений ∆_ј (ПО – АО) в клетках вследствие заметного в данном периоде возрастного нарушения сосудистой системы и внешнего дыхания. На следующем, V этапе нарушения такого рода продолжаются и даже усиливаются, что заметно ограничивает поступление О₂ в клетки и определяет в них состояние фактической гипоксии (точка G). На VI этапе онтогенеза судьба этих гипоксических клеток может сложиться пораз-ному. Часть из них в условиях острого энергетического и субстратного дефицита гибнет. Другая часть начинает адаптироваться к гипоксии прежде всего путём приведения «мощности» митохондриального дыхания в соответствие с низким уровнем рО₂. В результате такой адаптации внутриклеточное рО₂ постепенно возрастает (точка Н), и на VII условном этапе в соответствующих клетках

Гибель клеток

Гипоксия

Канцерогенез

Рис.7. Условные этапы и варианты возрастного изменения дисбаланса _J (ПО-АО) в клетках j-й ткани

_J (ПО-АО)

Омоложение

Гибель клеток

Этапы

F

(ц)_j

J

E

D

(k)_j

A

C

B

(п)_j

I

K

H

G

0

I

II

III

IV

V

VI

VII

VIII

ј-й ткани могут вновь установиться значения (∆_П)_ј из «пролиферативного» диапазона (точка I). Это означает, что на последующем, VIII этапе позднего онтогенеза возможны клеточное обновление тканей, омоложение систем организма, о чём было изложено выше. В то же время повторное возникновение (∆_П)_ј, хотя и более низкого уровня, одновременно стимулирует «вторичное» и несколько замедленное старение клеток и тканей.

Следует ещё раз отметить, что в обобщённом представлении динамика изменения дисбаланса Δ (ПО – АО) в клетках в процессе их старения показана нами через последовательность весьма условных безмасштабных этапов. Последние для конкретного вида животных могут иметь какие-то особенности, например, по своей длительности и степени изменения в их пределах значений Δ (ПО – АО). Поэтому для, скажем, человека и крысы приведённые графики будут чем-то различаться, но «принципиальные» изменения Δ (ПО – АО) на некоторых возрастных этапах должны быть сходными. В этой связи кажутся понятными данные о характере изменения в сыворотке крови крыс в процессе их старения уровня гидроперекисей липидов и активности GPX – показателей, отражающих ключевую роль свободнорадикального окисления липидов в механизме старения. В частности, содержание перекисей было максимальным у молодых (1-месячных) крыс, снижалось у взрослых (12-месячных) и вновь существенно возрастало у очень старых (32-месячных) животных, активность же GPX во всех случаях коррелировала с уровнем гидроперекисей строго отрицательно (Никитченко, Лемешко, 1997).

В целом постулированная выше картина возрастного изменения значений Δ_j (ПО – АО) при рассмотрении её в аспекте канцерогенеза вполне согласуется с данными о том, что показатели заболеваемости раком незначительны до 30 лет, после чего они резко возрастают. Скорость этого увеличения, однако, постепенно падает в процессе старения (Бенсон и др., 1996). Кроме того, скорость роста неоплазм, возникших ближе к началу V условного этапа, по мере старения организма-опухоленосителя должна замедляться, ввиду, как отмечалось выше, постепенно устанавливающейcя в клетках этого организма гипоксии (стрелка в направлении точки К). Вероятно, в этом состоит одна из причин того, что в ряде исследований констатируется факт: рак в пожилом возрасте развивается медленнее, более доброкачественно, чем у молодых больных (Zajicek, 1996).

Что касается излечимости развивающихся и обнаруженных на IV этапе неоплазм, то она в принципе возможна естественными, с точки зрения кислородно-перекисной концепции, двумя прямо противоположными способами (Лю, Шайхутдинов, 1991): повышением уровня пероксидации в опухолевых клетках до значений, приводящих их к цитолизу (точка J), или антиоксидантной терапией для подавления в этих клетках избыточного перекисного окисления и выведения значений дисбаланса (∆_П)_ј в них за нижний предел диапазона их изменений (точка К). Понимание этого момента объясняет парадоксальную, казалось бы, роль свободных радикалов О₂ и пероксидации липидов, причастных как к различным этапам канцерогенеза и опухолевого роста (инициации, промоции, прогрессии), так и к торможению этих процессов (см. главу 2). Оставаясь лишь на уровне констатации этого феномена, некоторые исследователи (Gonzalez, Riordan, 1996) сравнивают пероксидацию липидов с «обоюдоострым мечом».

1.6.3. Представления о существовании в клетках различных уровней дисбаланса Δ (ПО – АО), детерминирующих соответственно и разные функциональные их состояния, можно привлечь для обсуждения некоторых биологических феноменов. Важно, например, понять причины большой вариабельности продолжительности жизни и числа делений разных типов клеток. Как отмечает Kanungo (1982), клетки типа нейронов или скелетных и сердечных мышц прекращают деление in vivo на ранних стадиях развития, становятся постмитотическими и затем спустя некоторое время стареют и погибают. Клетки же костного мозга, эпителия и печени в течение всей жизни сохраняют пролифера-тивную активность, которая в старческом возрасте постепенно падает. Логично предположить, что эти факты являются отражением определённой этапности развития, специфичной для каждого типа клеток.

На ранних стадиях онтогенеза окислительный митогенез нейронов и клеток скелетной и сердечной мышц поддерживается значениями (∆_П)_ј из их «про-лиферативного» диапазона. Эти значения, уменьшаясь, по-видимому, в ходе начального развития и дифференцировки клеток, выходят из данного диапа-зона, что через зависимые от дисбаланса Δ (ПО – АО) регуляторные системы прекращает их деление. В таком состоянии клетки нормально функциониру-ют достаточно долго и, ввиду снижения уровня пероксидации, стареют срав-нительно медленно. Со временем всеобщий «митохондриальный» механизм старения клеток всё-таки затрагивает часть, скажем, нейронов. Более того, не-которые из них могут подвергаться апоптозу, если в результате ощутимого накопления нарушений в функционировании митохондрий в этих нейронах возникает окислительный стресс. В данном случае имеется в виду апоптоз типа А1, реализуемый, по нашим представлениям, в интервале между дисбалансами (∆_П)_ј и (∆_К)_ј (см. п. 7.1.1).

Клетки костного мозга, эпителия и печени развиваются по иному «сце-нарию». Изначала они ориентированы на проявление ими пролиферативной активности в течение длительного времени. В связи с этим в них должен постоянно поддерживаться необходимый для окислительного митогенеза дис-баланс (∆_П)_ј. Одновременно, чтобы замедлить действие последнего на старение указанных клеток и длительно удерживать их в состоянии пролиферативной активности, по-видимому, обеспечивается и соответствующая антиоксидантная защита. Тем не менее, рассматриваемые клетки представляют потенциальную повышенную онкологическую опасность. Небольшое повышение ПО-составля-ющей в (∆_П)_ј за счёт прооксидантных воздействий внешней среды (радиации, повышенной температуры и др.) и (или) снижение АО-части в (∆_П)_ј вследствие падения при старении эффективности антиоксидантной системы может привести к возрастанию этого дисбаланса и переходу его в «канцерогенный» диапазон (∆_К)_ј. Постулированные выше этапы и режимы могут быть итогом длительной адаптации клеток к выполнению ими определённых функций.

Не очень удивляет и тот факт, что экспрессия проапоптозного онкогена Вак высока у плодов человека и в старческом возрасте, но низка у молодых людей (Obonai et al., 1998). Корреляция такого возрастного распределения белка Вак с обозначенным нами характером изменения дисбаланса Δ (ПО – АО) в тканях в ходе онтогенеза не представляется случайной. Создаётся впечатление, что развитие центральной нервной системы на ранних этапах и даже её состояние в старости, когда в каком-то проценте клеток устанавливается близкий к «патологическому» уровень окислительного стресса, уберегаются от повреждений упреждающими мерами. Одной из таковых и является, по-видимому, повышенная на ранних и поздних этапах онтогенеза экспрессия Вак в клетках головного мозга. В данном случае вполне логичным кажется решение природы поддерживать этот главный в организме управляющий орган в нормальном состоянии, заранее, энергично и адресно принуждая к апоптозу «ненадёжные» клетки, в которых приближенные к токсическим значения Δ (ПО – АО) могут возрасти до соответствующих пероксигеназным патологиям. Однако эти меры предосторожности всё-таки относительны. В старости, например, они не всегда предотвращают возникновение болезней Альцгеймера и Паркинсона, опухолей головного мозга, развивающихся, по многочисленным данным, на основе оки-слительного стресса (см. п. 1.7.3 и главу 2).

Теоретическому осмыслению поддаётся также феномен бимодального рас-пределения частоты возникновения некоторых неоплазм, первый пик которого, как известно, приходится на ранний постнатальный период. В этом плане интересна такая статистика. За 1980-1990 годы заболеваемость раком детей США в возрасте до 10 лет увеличилась на 37 %. Между ростом показателей заболеваемости и возрастом детей к моменту подтверждения диагноза отмечена обратная корреляция, т.е. наибольший рост (на 54 %) отмечен у детей до 1 года. Очевидных объяснений этому феномену, по мнению автора статьи (Mangano, 1999), пока нет. Действительно, причины, обусловливающие повышенный риск заболевания определённого процента детей раком, в частности лейкозом, точ-но не выявлены. Пониманию данного феномена могут способствовать развиваемые нами представления о том, что на I, постнатальном этапе онтогенеза в тканях относительно высоки (по сравнению с поздними этапами) дисбалансы Δ (ПО – АО) и, следовательно, уровни пероксигеназных процессов. Например, повышенные показатели ПОЛ крови (показано измерением спонтанной хемилюминесценции её сыворотки) характерны не только для стареющих, но и для молодых растущих организмов человека и животных (Барабой и др., 1988).

Временно такое состояние на раннем этапе онтогенеза, по крайней мере, у некоторых детей, возможно, определяется запаздыванием процесса становления антиоксидантной защиты в клетках различных органов, тканей и систем, в частности, кроветворной системы. Существенной причиной проявления указанного феномена может быть наследственная или возникающая под влиянием экопатогенных факторов митохондриальная недостаточность у некоторых детей. Биохимическими проявлениями её являются, например, «изменения в спектре липидов в крови, увеличение в плазме крови уровня продуктов ПОЛ, снижение антиоксилительной активности плазмы крови» (Клембовский, Сухоруков, 1997). Из-за митохондриальной недостаточности поражаются различные органы и ткани, а также кроветворная система (Kapsa et al., 1994; Тчерния и др., 1995). Важно, что в этот период чувствительность кроветворных и, вероятно, некоторых других клеток к различным дополнительным экзогенным факторам, стимулирующим пероксидативный стресс, у таких детей увеличена (см. п.2.5). В подобной ситуации повышенные радиационный и тепловой фоны, избыточные солнечные ванны или какие-либо химические агенты с прооксидантным свойством, так или иначе оказавшиеся в таком детском организме, сравнительно легко могут вывести значения Δ_П (ПО – АО) за верхний предел «пролиферативного» интервала их изменений и установить в наиболее чувствительных клетках «канцерогенные» значения Δ_К (ПО – АО).

В числе кажущихся парадоксальными отмечен также следующий феномен (см. Анисимов, 1981). Достаточно большие, но не летальные дозы облучения сокращают продолжительность жизни у старых животных меньше, чем у молодых, хотя по некоторым сообщениям в литературе с возрастом в соматических клетках нарастают хромосомные абберации, а радиочувствительность старых клеток in vivo и in vitro повышена. Указанное несоответствие, как представ-ляется нам, может быть связано с тем, что полученные в различных исследова-ниях эффекты относятся, по-видимому, к разным тканям и этапам их старения, и сравнение без учёта этого аспекта как раз и может приводить к «парадок-сальным» и, по существу, неправильным выводам. В общем случае (см. рис. 7), если для анализа берутся клетки, находящиеся на III и IV этапах возрастного изменения Δ (ПО – АО), то они и должны быть более радиочувствительными, а облучение этих клеток указанными выше дозами – приводить к ускорению их гибели. Но если облучаемыми являются клетки на этапах V-VII процесса старения, тогда повреждающее действие облучения из-за низкого уровня ПО-сос-тавляющей дисбаланса Δ (ПО – АО) действительно будет слабым по сравнению с эффектом его действия на этапах I и II онтогенеза.

Аналогично могут интерпретироваться данные о той или иной степени чувствительности старых клеток и, в частности, гепатоцитов животных разного возраста к окислению (Stege et al., 1982). Эти представления в какой-то мере коррелируют с закономерностями изменения интенсивности дыхания на раз-ных стадиях онтогенеза рыб, амфибий и млекопитающих: она резко возрастает на ранних стадиях индивидуального развития, существенно уменьшается на более поздних этапах и незначительно снижается на самых поздних стадиях онтогенеза (Озернюк, Демин, 1988). Поскольку в нашем понимании уровень тканевого дыхания является основным антиоксидантным фактором, уменьша-ющим прооксидантную компоненту дисбаланса Δ (ПО – АО), указанные закономерности, по-видимому, и детерминируют разную чувствительность клеток к перекисному окислению: сравнительно невысокую на этапах I-II (за исключением определённого процента детей – см. выше), высокую на этапах III-IV и незначительную на этапах VI-VIII (с учётом снижения здесь скорости поступления О₂ в клетки).

Наконец, привлекает внимание известное в литературе утверждение о том, что существуют нестареющие организмы, к числу которых обычно относят некоторые виды рыб (Михельсон, 1986; Klapper et al., 1998). С нашей точки зрения, среди обитающих на суше живых организмов в принципе не может быть таких, которые не подвержены старению. Окружающая гипероксическая воздушная среда действует токсически на все существа без исключения. Но появление отдельных видов с ничтожно малыми темпами старения и неопре-делённо высокой продолжительностью жизни, хорошо адаптировавшихся к избыточности О₂, всё же не исключалось.

Что касается водных организмов и, в частности, рыб, то они находились и находятся в иных более благоприятных в указанном выше смысле условиях обитания. Жаберная система рыб как О₂-улавливающий орган значительно уступает лёгочной по мощности, будучи приспособленной лишь для усвоения О₂, растворённого в воде. Ведь в процессе эволюции животного мира водное дыхание возникло раньше воздушного и могло рассчитывать только на небольшие концентрации свободного О₂ в атмосфере и, следовательно, в воде морей и океанов на ранних этапах развития жизни на Земле. К тому же содержание О₂ в воде быстро убывает с возрастанием глубины водного пространства, поэтому рыбы, особенно глубоководные, изначала адаптированы к низким значениям рО₂ на всех уровнях их биологической организации. Дыхательная и кровеносная системы в этих условиях вряд ли подвергаются заметным окислительным повреждениям, а в клетках какой-нибудь j-й ткани устанавливается невысокий дисбаланс Δ_j (ПО – АО), достаточный, однако, для реализации окислительного митогенеза указанных рыбьих клеток. При ограниченной концентрации О₂ в воде это фундаментальное, на наш взгляд, условие поддержи-ется долго и устойчиво, приводя одновременно в двум эффектам: значительному снижению скорости старения клеток, с одной стороны, и сохранению ими пролиферативных потенций в течение длительного времени, с другой.

Полагая, что высокий потенциал пролиферации у некоторых видов рыб может быть связан с повышенной теломеразной активностью во всех клетках, в одной из работ (Klapper et al., 1998) проверили эту гипотезу на модели радужной форели Oncorhynchus mykiss. Оказалось, за исключением мышц и мозга, где отметили определённое снижение уровня активности теломеразы с возрастом (1-30-42 мес.), для клеток почки, печени, кожи и сердца эта активность в том же интервале жизни не менялась и оставалась высокой. Таким образом, указанное выше фактически растянутое во времени состояние, по-видимому, и воспринимается как неподверженность некоторых видов рыб старению и способность их расти на протяжении всей жизни. К разряду таковых не относятся те, которые в ходе эволюции дополнительно приобрели и воздушное дыхание.

Между прочим, известно, что рыбы, обитающие в неблагоприятных для дыхания водных условиях, приспособились к ним путём накопления в организме каротиноидов. Последние, как считают (Карнаухов, 1988), способны обратимо запасать молекулы О₂, высвобождая их в гипоксической ситуации, т.е. выполняют функцию своего рода «устройства», сглаживающего неравномерность поступления и расхода О₂ в разное время, в разных местах водного пространства и в состоянии различной активности рыбьего организма. Любопытно, что указанный феномен в принципе идентичен тому, что имеет место у человека и других животных в процессе адаптации к гипоксии: в клетках накапливаются каротиноксисомы, представляющие систему внутриклеточного депонирования О₂ и в период метаболической активности клеток обеспечивающие их кислородом (см. п. 1.2.2; Карнаухов, 1988).