Гетерогенность старения

разных тканей

(Iст)_{J = 1, 2,…,n}

Дисгармонии между целым

и его частями, центром и

периферией и т.п.

Теории накопления повреждений и изнашивания (Segal, 1988; Ricklefs, 1998) легко вписываются в кислородно-перекисную концепцию старения, представляя очевидные следствия последней. Действительно, возрастающий со временем дисбаланс  (ПО –АО) в клетках и тканях приводит соответственно и к увеличению степени окислительного повреждения макромолекул, причём по мере количественного роста такого рода дефектов, например в ДНК, часть из них не репарируется и потому накапливается. Клетки и ткани, в которых происходят подобные постепенно нарастающие изменения, ухудшают свои качественно-количественные показатели, снижают специфичность, что вполне можно рассматривать как процесс их изнашивания. В ходе окислительной модификации биополимеров могут образоваться также внутри- и межмолекулярные поперечные связи, существенно изменяющие, обычно в сторону нарушения, функциональные свойства этих макромолекул. Образование в клетках таких «жестких» трёхмерных сетчатых структур при старении – факт известный в онтофизиологии, и он положен в основу теории «сшивок» (Bjorksten, 1974). Формирование устойчивых к деградации белков (прионов) путём модификации на посттрансляционном уровне является общим для старения организма и некоторых хронических заболеваний человека и животных. Как полагают (Axelsson, 1998), такое «преобразование приводит к превращению обычных мембранных белков во внутриклеточные связанные с цитоскелетом термостабильные и устойчивые к действию протеаз изоформы».

1.1.4. Вообще, суть и название большинства известных теорий старения фактически увязаны с тем, какие конкретно внутриклеточные структуры (мито-хондрии, яДНК и др.) или клетки специализированных систем (иммунной, нервной, эндокрийной и др.) рассматриваются в качестве «базовых» для протекания в них вышеуказанных патологических изменений на молекулярном уровне. Если, например, основным первичным объектом таких изменений признаются компоненты иммунной, нервной или эндокрийной систем, то они составляют основу различных вариантов соответственно иммунной и нейро-эндокрийной теорий старения (см. п.1.5.3). В действительности же старение – процесс всеобщий, затрагивающий клетки всех тканей, органов и сформированных из них систем организма. В этом аспекте наиболее чувствительные к старению структуры должны присутствовать практически во всех клетках организма, и таковыми, реальнее всего, представляются митохондрии (см. п.1.3).

В свете современных данных о биохимизме внутриклеточных регуляций теории, связывающие старение с различными нарушениями этих регуляций, вполне естественны и также могут быть представлены как составляющие или частные случаи кислородно-перекисной концепции онтогенеза. Как уже отмечалось в п.1.1.1, низкие уровни ПОЛ выполняют в норме роль физиологического регулятора состояния биомембран, активности мембраносвязанных и липидозависимых ферментов и ряда других метаболических процессов. В частности, легко окисляемые фосфолипиды в микроокружении зависимых от них ферментов могут осуществлять функции своего рода «плавкого предохранителя» или двухпозиционного регулятора типа «включено – выключено». При возникновении условий для временной активации ПОЛ эти фосфолипиды как наиболее слабое в пероксидативном смысле звено в системе регуляции «перегорают», и активность соответствующих ферментов изменяется – снижается или, наоборот, повышается в зависимости от приспособленности их к выполнению конкретных логически непротиворечивых функций. После восстановления указанных нарушенных звеньев и возвращения их в исходное состояние эти системы могут срабатывать повторно. Регуляция активности некоторых мембраносвязанных ферментов путём «ассоциации – диссоциации» их с мембраной в принципе сходна с предыдущим механизмом. Очевидно, при старении в условиях нарастающего пероксидантного стресса нормальная регуляция во всех подобных случаях будет нарушаться, так как при постоянно избыточном уровне ПОЛ действие систем будет лишь односторонним (однонаправленным).

Нарушение регуляции происходит также вследствие изменения структуры самих белков-ферментов при старении. Процессы окислительной модификации многих из них, протекающие уже в нормально функционирующем организме за счёт металлокатализируемого окисления (Дубинина, Шугалей, 1993), усиливаются в процессе старения организма, и в тканях накапливаются их окисленные неактивные формы (Stadman, Oliver, 1991). Возрастное развитие организма сопровождается и заметными изменениями в составе и содержании липидов структур ядра, а также активности ферментов липидного обмена (сфингомиелиназы и др.), непосредственно участвующих в процессах репликации и транскрипции (см. Романенко и др., 1998). Переоксиленные фосфолипиды хроматина влияют на его функцию (Никитин, 1988), нарушают регуляцию процессов репликации и транскрипции (Воскресенский, 1986).

Согласно гено-регуляторной гипотезе старения (Фролькис, 1999), первичные механизмы старения связаны не с изменениями содержания генетической информации, а с нарушением её реализации, с изменением механизмов регуляции генов. Это положение согласуется с приведёнными выше другими соображениями о нарушении регуляции в процессе онтогенеза, однако, следует иметь в виду, что по мере возрастания интенсивности свободнорадикальных пероксигеназных процессов повреждению подвергаются и нуклеиновые кислоты. Взаимодействие перекисных соединений с ДНК, протекающее, вероятно, по свободнорадикальному механизму, приводит к деструкции ДНК и модификации её оснований. Подобные материалы лежат в основе одной из «геномных» теорий старения – теории соматических мутаций, уровень репарации которых снижается по мере увеличения возраста организма. Несмотря на свою давность, эта теория привлекает внимание исследователей и в последние годы (Morley, 1995; Анисимов, 1997; Secerbegovic, 1997; Pollycove, Feinendegen, 1999; Kirkwood, Austad, 2000), особенно в связи с многочисленными данными о накоплении с возрастом окислительных повреждений митохондриальной и ядерной ДНК (мтДНК, яДНК). К числу геномных относится также широко известная ныне теория теломерного старения соматических клеток (Olovnikov, 1996), отдельные положения которой тоже могут быть интерпретированы в рамках кислородно-перекисной модели старения (см. п.1.4.2).

Среди немногих эволюционных теорий старения отметим так называемую теорию соматического резерва, которая рассматривает процесс старения как оптимальный баланс между ресурсом репродуктивной функции и активностью процессов соматического восстановления. Эта теория, в отличие от других, даёт эволюционное объяснение закона Гомперца об экспоненциальном росте смертности по мере увеличения возраста – закона, отражающего лишь одну из множества возможных взаимосвязей между воспроизводством и старением (Abrams, Ludwig, 1995). А сторонников термодинамической теории старения наиболее последовательно представляет Гладышев (1998). По его справедливому мнению, большинство других известных теорий ограничивается изучением отдельных изменений при старении организма, которые не могут рассматриваться в качестве движущей силы онтогенеза (эволюционного развития организма). Согласно же термодинамической теории такой движущей силой является стремление удельной надмолекулярной составляющей функции Гиббса биомассы (биоткани) к минимуму. Эта тенденция служит причиной изменения надмолекулярного и химического состава, а также морфологической структуры тканей при старении. Вместе с тем, Гладышев отмечает, что «многие детали термодинамической направленности старения не известны» и что «термодинамическая теория, как и все физические теории, имеет ограничения», связанные, прежде всего, «с затруднениями выявления самопроизвольной направленности процессов в квазизакрытых системах…»

Привлекает внимание также негэнтропийная теория, отрицающая термодинамические аспекты в индивидуальном развитии организмов. Автор её (Аршавский, 1995) после критического анализа многих известных теорий онто- и геронтогенеза обосновал своё непринятие идеи изначальности старения, первичности его возникновения на уровне субклеточных структур, клетки, отдельных органов и функциональных систем организма.

Развивая и обобщая свои взгляды на связь эволюции с видовой продолжительностью жизни и на сдвиги в саморегуляции живых систем, Фролькис (1998) привёл ёмкие определения этапов индивидуального развития: 1) этагенез – возрастное развитие от зиготы до смерти организма; 2) онтогенез – период реализации генетической программы развития организма, период роста и становления репродуктивной функции; 3) мезогенез – период относительно стабильного состояния, характеризующегося балансом процессов старения и витаукта; 4) геронтогенез – преобладание разрушительных процессов над витаук-том. Эти определения достаточно логичны, однако, следовало бы расширить содержание понятия «витаукт» как антистарения. С точки зрения развиваемых нами представлений, основным компонентом вектора антистарения должны быть антиоксидантные системы, действующие на разных уровнях построения живых организмов и совершенствующихся в ходе эволюции с целью минимизации избыточного дисбаланса  (ПО – АО).

Современные концепции старения относительно подробно анализируются в ряде обзорных работ последних лет. Высокоинформативна, например, работа, в которой с точки зрения молекулярной биологии обсуждаются различные концептуальные вопросы, затрагивающие повреждение белков и липидов в результате перекисного окисления, аккумуляцию повреждений ДНК с возрас-том, деметилирование, делеции мтДНК, укорочение теломер, а также их связь с развитием заболеваний. Ключевым механизмом удаления всех повреждённых клеток здесь постулируется апоптоз (Tomei et al., 1994). В не менее солидном обзоре (авторы: La Torre et al., 1997) также особое внимание уделено исследованиям, объясняющим старение суммой молекулярных повреждений ДНК и потерей теломер под влиянием свободных радикалов. Результаты этих и некоторых других фундаментальных исследований, выполненных, в основном, в течение последнего десятилетия и посвящённых выяснению природы и механизма старения, отражены также в недавних обзорах Джонсона с соавт. (Johnson F. B. et al., 1999) и Анисимова (2000). В какой-то мере указанные выше представления объединены в теории участия (Kvitko, 2000), рассматривающей старение как результат истощения огрнаниченных регуляторных ресурсов упра-вления и развития (укорочения теломер, снижения содержания 5-метилцито-зина в яДНК, делеций в мтДНК, падения уровня гормонов в крови и др.).

Упомянутая выше лишь часть весьма разных воззрений сама по себе уже нацеливает на поиск общих для них структурно-функциональных сдвигов на всех уровнях построения стареющего организма. Но в любом случае, результаты многих исследований в области старения человека и животных не смогут быть объяснены исключительно законами Менделя, так как гены – не единственная генетическая детерминанта старения (Macieira-Coelho, 1997). Это мнение представляется верным, по крайней мере, до тех пор, пока функционирование большей части генома остаётся неясным.

1.1.5. Обсудить сейчас все известные теории старения с какой-то единой точки зрения не представляется возможным, учитывая весьма сильное «идейное» их различие. Кроме того, многие из них отрывочно и недостаточно систематично обобщают фактический материал, не имеют чётко выраженные определяющие факторы и ведущие связи, слабо или вовсе не отражают и не увязывают между собой возрастные изменения биохимизма и микроструктуры внутриклеточных образований, систем регуляции разного уровня. Вместе с тем значительная часть из этих теорий так или иначе может быть интерпретирована с позиций кислородно-перекисной концепции старения. На этом основании последняя может, по нашему мнению, рассматриваться как более общая, естественным образом включающая в себя другие частные гипотезы. Некоторые из них будут по ходу изложения затрагиваться в соответствующих разделах данной монографии.

Важно отметить ещё, что к традиционному объяснению старения организма через старение составляющих его структур (подсистем) отдельные исследователи относятся негативно. Например, Гаврилов и Гаврилова (1991) полагают, что такое объяснение «неизбежно ведёт в тупик, ибо, переходя от старения организма последовательно к старению органов, тканей и клеток, мы в конце концов доходим до атомов, которые, как известно, не стареют. Таким образом, ключевым моментом в объяснении старения является вопрос, как объяснить старение системы, построенной из нестареющих элементов?». Данная «философская» постановка вопроса представляется нам не совсем корректной. Чтобы понять механизм старения, вовсе не обязательно опускаться до уровня атомов – достаточно установить участников определяющих его биохимических процессов и на этом макромолекулярном (а не атомарном) уровне разобраться, каким возрастным изменениям подвергаются соответствующие соединения. Как будет видно из последующего изложения, многие из них действительно подверга-ются модификации, преимущественно окислительной, что и может служить материальной основой биохимического процесса старения.

Составление пока общего представления о кислородно-перекисном механизме возрастного изменения организма завершим указанием соответствия этого процесса следующим принципам (закономерностям), обобщённым в виде постулатов в ряде работ (Нагорный и др., 1963; Фролькис, 1986; Segal, 1988; Баженова, 1995 и др.):

а) старение – процесс необратимый, нерегулируемый и непрерывный. Это следует также из того, что дисбалансы _ј (ПО – АО) однонаправлены, т.е. всегда положительны по знаку, а дестабилизирующее их действие в естественных условиях никогда не прекращается, полностью не компенсируется и, более того, возрастает в ходе онтогенеза. Можно лишь замедлить процесс старения за счёт искусственного повышения антиоксидантной составляющей АО в _i;

б) старение – процесс многоочаговый, так как повреждения развиваются в разных частях и типах клеток, в различных молекулярных циклах и в различных системах организма. Образовавшийся в каждой конкретной клетке дисбаланс  (ПО – АО) оказывает своё окислительно-деструктивное действие на все её структуры и органеллы без исключения, поскольку все они организованы из биополимеров, подвергающихся в той или степени окислительному повреждению. Соответственно не избегают этой участи и сформированные из таких клеток ткани, органы и целые системы организма. Следствием многоочаговости является множественность проявления старения и нарушений функций на всех уровнях – клеточном, тканевом, органном и организменном;

в) старение – процесс многопричинный, многофакторный. Проявляющиеся при нём негативные сдвиги в большинстве своём могут быть так или иначе представлены производными от состояния гипероксии и, следовательно, избыточной пероксигенации – первичного и главного фактора, ответственного за снижение с возрастом интенсивности и полноценности всех жизненно важных процессов;

г) старение – процесс гетерохронный. В дополнение к вышесказанному об этом следует отметить, что гетерохронность процессов старения проявляется «не только на уровне анатомо-физиологических систем организма, но и среди клеток одного типа, в пределах одной ткани» (Разумович, 1972). Возникновение слабых в отношении старения клеток, т.е. наиболее чувствительных к этому процессу – явление, с нашей точки зрения, вполне естественное и объяснимое. Значения дисбаланса _gј(ПО – АО) и зависимой от него интенсивности старения (Iст)_gј, изменяющиеся во времени и в пространстве g-ой клетки ј-ой ткани, будут характерны именно для этой клетки, т.е. отражать клеточную индивидуальность в вопросе старения. Значит, среди множества клеток данной ткани с различными _gј и (Iст)_gј обязательно должны быть и такие, которые по указанным показателям наиболее чувствительны к «пероксигеназному» старению. В первую очередь, такое состояние неотвратимо наступает в клетках, где начи-нает нарушаться митохондриальное дыхание и соответственно падать эффективность их основной, антикислородной ступени защиты (см. п.1.2). Поэтому неудивительно, что наряду с атрофированными клетками, имеющими выраженные возрастные изменения, наблюдаются сохранные клетки, ничем не отличающиеся от клеток молодых организмов (Фролькис, Ступина, 1982);

д) старение – процесс гетеротропный, т.е. выраженный неодинаково в различных органах, структурах одного и того же органа;

е) старение – процесс гетерокинетичный, ведущий к развитию возрастных изменений с различной скоростью;

ж) старение – процесс гетерокатефтенный. Этот признак отражает разнонаправленность возрастных изменений, что связано с подавлением одних и активацией других процессов в стареющем организме;

з) старение – нормальный комплексный биологический процесс. В какой-то мере это положение объединяет предыдущие и является обобщающим. Ста-рение представляется естественным процессом, определившимся в ходе эволюции живой природы в конкретных условиях Земли и, прежде всего, её атмосферы. Развитие организмов шло в направлении адаптации к этим условиям; высказываемое же в некоторых работах мнение о существовании специфичного «гена старения» выглядит спорным как не соответствующее идее адаптации.

Перейдем теперь к более подробному обоснованию изложенных выше представлений о механизме старения, привлекая по возможности современный фактический материал и придерживаясь системного подхода.