Б. Н. ЛЮ

Старение, возрастные патологии и канцерогенез

(Кислородно-перекисная концепция)

А Л М А Т Ы

2 0 0 3

У ДК 577.24 + 576.385 + 616-006

ББК 28.072

Л 93 Лю Б. Н. Старение, возрастные патологии и канцерогенез (кислородно-перекисная концепция): Монография. – Алматы: КазНТУ. –2003. – 706 с.

ISBN 9965-673-43-8

В монографии изложена общая кислородно-перекисная концепция старения, возрастных патологий (атеросклероза, сахарного диабета 2-го типа, болезни Альцгеймера), канцерогенеза и апоптоза. С её позиций рассмотрены принципиальные факты инвазивного роста и метастазирования неоплазм, лейкозогенеза как частного случая канцерогенеза, «спонтанная» малигнизация клеток в культуре, канцерогенез, индуцируемый инородными телами в организме («макрофаговый» канцерогенез), а также системное действие опухоли на организм. Освещены некоторые биоэнергетические и биокибернетические принципы регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки в норме и при патологии. Выдвинуто представление о возникновении в клетке последовательности «специализированных» диапазонов дисбалансов Δ (ПО – АО) между прооксидантными и антиоксидантными составляющими, причастных к пролиферации, старению, злокачественной трансформации, апоптозу и цитолизу клеток. Продолжено обоснование градации противоопухолевых воздействий на антиоксидантные «нормализующие» и прооксидантные «деструктивные». Изложены собственные экспериментальные и клинические данные по магнитолучевой терапии неоплазм.

Книга рассчитана на геронтологов, специалистов по возрастным болезням и, более всего, на онкологов и молекулярных онкобиологов. Она будет полезна также работающим в связанных с указанными областями биоэнергетикам, биохимикам, биофизикам, иммунологам и биокибернетикам.

С монографией можно ознакомиться также по Интернету на сайте

http://lyu.academy.kz

Ил. 27. Табл. 3. Библиогр.– 3000 назв.

Рецензенты:

У.М.Маканов, зав.каф.химии, д-р хим.наук, проф.

М.Г.Ахтямов, гл.науч.сотр., д-р биол.наук

Р.Х.Мустафина, зав.лаб.биохимии, д-р мед.наук, проф.

 Лю Б.Н., 2003

ISBN 9965-673-43-8

П Р Е Д И С Л О В И Е

Прежде чем уважаемый читатель станет знакомиться с содержанием данной книги, мне казалось, что ему будет интересно хотя бы вкратце узнать о профессиональной деятельности автора, последовательности развития событий, включая длительный путь накопления и анализа фактов, генерации и созревания идей, которые в конечном счёте привели его к формированию собственной позиции по теме, отражённой в названии монографии. Будучи по вузовской подготовке энергетиком, а по аспирантской – кибернетиком (г. Москва), мне пришлось вначале заниматься на производстве и в науке в основном вопросами автоматизации и управления энергетическими и затем другими технологическими процессами. Кибернетика как наука, по Н. Винеру, об управлении в технике и живом была тогда важной частью моей жизни.

Однако ещё в 60-х прошедшего века мои интересы начали постепенно смещаться в сторону биологической и медицинской кибернетики и некоторых медико-биологических проблем, в частности, к проблеме возникновения и неконтролируемого роста злокачественных опухолей. На первых порах ознакомления мне ошибочно казалось, что появление нерастворимых остаточных белков в опухолевых клетках, о которых тогда сообщал И. Б. Збарский, происходит в результате внутри- и межмолекулярных сшивок белковых полимеров и имеет что-то общее с образованием нерастворимых трехмерных структур при полимеризации и поликонденсации молекул мономеров в ходе теплового отверждения органических смол. Последние, как известно, применяются для производства стеклопластиковых конструкций, в том числе для военной техники, в качестве связующих веществ, и вопрос контроля и управления процессом их отверждения считался актуальным.

Долгая и нелёгкая работа с многочисленной литературой показала, что 1) за последние 50 лет накоплен беспрецедентный объём экспериментальных ма-териалов по различным аспектам онкологии и смежным с ней дисциплинам; 2) обобщение и теоретическая систематизация полученных материалов велись и ведутся значительно медленнее, и заметных успехов в разработке объясняющих и предсказывающих теорий и моделей пока не видно. Возникновение такой ситуации отчасти связано с тем, что изучение природы опухолевого роста и других сложных биологических феноменов всё ещё продолжается без достаточно широкого использования междисциплинарного подхода и, в частности, методов фундаментальных наук и кибернетики. Крайне ограниченно приме-нялись также комплексный и системный подходы к рассмотрению часто раз-нородных и, казалось бы, несовместимых, далёких друг от друга фактов, полученных исследователями из разных областей знаний. Всё это, естественно, затрудняет поиск логики, таящейся в реальных событиях, выявление связывающих их закономерностей и решение кардинальных медико-биологических проблем в целом. С другой стороны, целенаправленный сбор данных невоз-можен без заранее сформулированных концептуальных положений, базирующихся на сочетании аналитических и синтетических подходов.

Анализ той же литературы с учётом названных методических упущений позволил нам постепенно утвердиться во мнении, что первичные, принципиально важные события, ведущие к перерождению нормальной клетки в опу-холевую, связаны, прежде всего, с нарушением её биоэнергетики. Сам факт недостаточности митохондриального дыхания и негативные последствия её для малигнизирующейся клетки многими исследователями долгое время не приз-навались или недооценивались. Однако, судя по публикациям последних лет, понимание этого вопроса возрастает. Нами же из факта неполноценности дыхания, снижения его интенсивности впервые в 1976 г. была высказана ключевая идея: в активно функционирующих предопухолевых и опухолевых клетках повышаются уровни свободного О₂ и его парциального давления вследствие уменьшения потребления О₂ отчасти дефектными в них митохондриями. И тогда вопреки установившемуся мнению о гипоксичности указанных клеток было выдвинуто положение о том, что «гипоксия» при гипероксии является характерным состоянием активной истинно неопластической клетки. С повышенным в ней рО₂ и избыточным перекисным окислением биологических молекул, прежде всего липидов, в конечном счете связываются дестабилизация всех мембранных структур, изменение активности многих ферментов и вынужденное зависимое от активных форм О₂ перепрограммирование части генома.

Указанные представления легли в основу общей кислородно-перекисной концепции канцерогенеза, позволившей нам с единых позиций подойти к рассмотрению и осмыслению полиэтиологической природы опухолевого процесса в организме и трансформации клеток в культуре (главы 2 и 4). В этом аспекте особенно оригинален впервые предложенный нами в 1983 г. «макрофаговый» механизм канцерогенеза, индуцируемого инородными телами (глава 5). С тех же позиций с учётом некоторых структурно-функциональных особенностей стволовых кроветворных клеток, клеток-предшественников отдельных ростков кроветворения и их потомков развито представление и о лейкозогенезе как о частном случае указанной общей концепции канцерогенеза (главы 2 и 3). К со-жалению, эти наши пионерские в теоретико-концептуальном отношении работы, обобщённые ещё в нашей прежней монографии на уровне того времени (1991 г.), не нашли какого-либо отклика и, по существу, замалчиваются.

Существенно, что теоретические положения концепции нашли приложение в виде магнито- и магнито-лучевой терапии рака в эксперименте и клинике. Действие этих способов лечения обосновано воздействием магнитного поля на парамагнитные молекулы О₂ и свободных радикалов, играющих, по нашей концепции канцерогенеза, ведущую роль. Исходя из тех же представлений впервые многие противоопухолевые агенты и факторы чётко подразделены на 2 категории – антиоксидантные, снижающие уровень окислительного стресса в опухолевых клетках, и прооксидантные, напротив, усиливающие его до летального уровня (глава 7).

В дальнейшем кислородно-перекисная концепция была распространена на другие фундаментальные биологические процессы – окислительный митогенез, старение, возрастные патологии (глава 1), апоптоз и окислительный цитолиз клеток (глава 7). Под все эти феномены, как и под канцерогенез, подведено индуцирующее их начало в виде соответствующих «специализированных» дис-балансов Δ (ПО –АО) между прооксидантными (ПО) и антиоксидантными (АО) составляющми в клетке. Теоретические построения и аргументация выдвигаемых гипотез по возможности обосновывались широко привлекаемыми экспериментальными данными из соответствующих разделов современной биологии, медицины и смежных с ними дисциплин.

Важно, что изложенная нами система представлений о процессах, определяющих фундаментальные проявления (нормальные и патологические) на клеточном уровне, увязана с гипероксической средой обитания земных организмов как первичным объективным, но в принципиальном плане и негативным фактором, к которому вынуждены адаптироваться живые существа. В этом аспекте наиболее кардинальными стали «изобретения» природы в области биоэнерге-тики и биокибернетики (биорегуляции). Однако полной нейтрализации дисбаланса Δ (ПО – АО) в клетках не произошло и, по-видимому, не предвидится. «Зазор» между ПО- и АО-составляющими продолжает существовать постоянно травмируя прежде всего чувствительные к окислительным повреждениям митохондрии – основные О₂-потребляющие органеллы в клетке. В результате значения рО₂ и Δ (ПО – АО) в клетке постепенно повышаются, и возникающий окислительный стресс становится объективной первопричиной нормального клеточного старения, возрастных патологий, в том числе атеросклероза, сахарного диабета, болезни Альцгеймера и спонтанного канцерогенеза. При более сильном возрастании Δ (ПО – АО) реализуются апоптоз и некроз.

Все указанные сдвиги ускоряются различными внешними воздействиями, повреждающими митохондрии и, следовательно, усиливающими в клетке окислительный стресс. Поэтому кислородно-перекисный механизм, лежащий в основе указанных фундаментальных биологических процессов, назван нами ещё и патоэнергетическим. Кроме того, учитывая, что старение и многие связанные и несвязанные с ним неинфекционные патологии «стартуют» со структурно-функциональных сдвигов в митохондриях, вполне оправданно ставится вопрос о выделении «митохондриальной медицины» в качестве самостоятель-ного медицинского направления.

Считаем важным обратить внимание читателя и на спорный до сих пор вопрос о том, какой механизм, генетический или эпигенетический, лежит в основе старения, возрастных патологий и, в частности, канцерогенеза. Хотя многие исследователи и придерживаются генетической версии, как, по их мнению, единственно верной, это категорическое суждение всё чаще в последние годы подвергается сомнению. Согласно развитой нами кислородно-перекисной концепции, все указанные патологии возникают сначала преимущественно по эпигенетическому механизму вследствие, прежде всего, нарушения митохондриального дыхания. В результате создаются, как уже отмечалось, условия для развития окислительного стресса, индуцирующего повреждение многих биополимеров, в том числе и ядерной ДНК. Это не исключает того, что в некоторых случаях негативные внешние воздействия (радиация, химические агенты и др.), особенно избыточные, могут одновременно прямо влиять на геном и создавать впечатление о единственности такого пути повреждающего их действия.

Заметное место в монографии занимают материалы о взаимоотношении организма и активно растущей опухоли, деспециализации и уменьшении управляемости клеток тканей, непосредственно не поражённых неоплазмой, о расстройстве гомеостаза опухолевого организма в целом. Наиболее убедительны данные о перестройке в «опухолевом» направлении энергетики в нормальных тканях (глава 6). Не меньшее внимание уделено обсуждению биокибернетических вопросов, действию различных принципов регуляции главным образом внутриклеточных процессов в норме и при опухолевой трансформации. Обсуждено значение постулированных нами «типовых элементарных генераторов митогенного сигнала», кластеризации рецепторов как способа усиления первичного слабого по мощности сигнала для пролиферации клеток (глава 3) и Fas-индуцированного их апоптоза (глава 7), а также ряда других вопросов биорегуляторного характера.

Автор с благодарностью примет возможные критические замечания. Их возникновение, по-видимому, неизбежно, поскольку в книге затронуты многие актуальные вопросы проблемно-теоретического характера, решение которых потребует немалых усилий научного сообщества. И если в этом плане какие-то из представленных нами аналитико-синтетических схем и построений окажутся востребованными, то уже поэтому данную работу можно считать небесполезной. В то же время любые высказанные нами идеи и представления, естест-венно, открыты для дискуссии.

Данная монография издаётся при финансовой поддержке Казахского наци-онального технического университета и активном содействии со стороны рек-тора Сулеева Д. К., проректоров Жолтаева Г. Ж и Байысбекова Ш. Б., за что автор весьма признателен им.

В В Е Д Е Н И Е

Возникновение геронтологии и гериатрии — разделов медико-биологи-ческой науки, изучающих явления старения живых организмов и особенности болезней старческого организма, было отражением естественного стремления людей найти пути к долголетию. Предполагалось, что, познавая механизмы и причины закономерно возникающих в процессе онтогенеза возрастных изме-нений, специалисты-геронтологи определят способы и средства замедления физиологического и предотвращения преждевременного патологического старения. В этом направлении было предпринято немало усилий: накоплен огромный фактический материал по результатам исследований на разных уровнях биологической организации, выдвинуто свыше 300 различных теорий и гипотез о механизмах старения (Медведев, 1990), число которых продолжает увеличиваться (Баженова, 1995). В то же время этот факт сам по себе указывает на то, что исследователи всё ещё мало информированы о фундаментальных механизмах старения. Как отмечает Китани (Kitani, 1993), критический анализ многих отстаиваемых сегодня гипотез старения клеток показывает, что они не носят универсальный характер вследствие ограниченности данных, на которых они основываются. Большинство обобщений и теоретических построений по глубине и широте охвата проблемы не достигло необходимой зрелости, не является исчерпывающим, и общепринятое объяснение механизма старения до сих пор не выработано.

Принципиальным остаётся вопрос о том, на каком уровне биологической организации первично возникает старение. Практически все теории геронтоге-неза в своих названиях отражают конкретный первичный объект старения на субклеточном, клеточном, органном уровне или функциональной системы. Реализацию же старения на уровне только целого организма отстаивают лишь отдельные исследователи. Аршавский (1995), в частности, утверждает, что «не субъединицы клетки – ее органеллы (ядро и митохондрии) – первично обуслов-ливают возникновение старения, а наоборот, разнообразные изменения, проис-ходящие в них, создаются благодаря тому, что организм как целостная система перестает осуществлять поисковую двигательную поведенческую активность».

Из общего количества взрослого населения планеты 100-летний рубеж жизни перешагивают очень немногие — порядка 150 тысяч человек. И, похоже, абсолютное большинство взрослых людей не думает о теоретически возможной максимальной продолжительности своей жизни, будучи психологически подготовленным к тому, что завершить жизнь даже в возрасте 70-85 лет, т.е. далеком до максимально-видового, — событие вполне нормальное и приемлемое для них. Беспокойство же и стрессовое состояние вызывает характерная для старших возрастных групп высокая подверженность различным неинфекционным «болезням старения». Данное обстоятельство существенно омрачает и услож-няет жизнь многих людей на заключительном этапе онтогенеза.

Наиболее часто старению сопутствуют атеросклероз и инсулинонезависимый сахарный диабет с его многочисленными и опасными для жизни осложнениями, особенно микроангиопатиями в различных внутренних органах. Среди других видов возрастных патологий, нередко сопряженных с указанными двумя, отмечаются инфаркт миокарда, инсульт мозга, тромбозы, заболевания почек, слепота, гангрена нижних конечностей, повреждение нервов, старческое слабоумие, иммунные нарушения, пародонтоз, остеохондроз и многие другие. Имеются серьезные основания обсуждать эти недуги с позиций перекисных концепций (Воскресенский, 1986; Harman, 1988, 1995а; Владимиров и др., 1991). Последние же естественно рассматривать в совокупности со свободнорадикальной теорией старения организма, выдвинутой Харманом еще в 1956 г. Эта теория, как отмечает Пассватер (1998) после интервью с самим Харманом, в момент своего возникновения казалась для многих невероятной, но постепенно стала классикой и получила даже с развитием науки дальнейшее обоснование. В этом отношении привлекательны работы (Beckman, Ames, 1998 и др.), излагающие в обобщенном виде современные данные о связи теории с физиологическими процессами старения организма и развитием различных заболеваний в старческом возрасте. В данной монографии в таком же аспекте обсуждаются атеросклероз, сахарный диабет взрослых и болезнь Альцгеймера.

Глубокая связь существует и между процессами старения и канцерогенеза. Частота и скорость возникновения опухолей находятся в прямой зависимости от скорости старения организмов, что не противоречит другой прямой корреляции между устойчивостью к старению и раку (Виленчик, 1989). Подобного мнения придерживаются многие исследователи. Предельно четко высказался по данному вопросу Васильев (1988): «Старение организма среди факторов онкологического риска занимает особое место: сколь бы важной не представлялась связь онкологической заболеваемости с техногенными загрязнениями среды, с климато-географическими и иными факторами — ни один из них не может сравниться даже в отдаленной степени с беспрецедентным нарастанием онкологического риска, связанным со старением организма». Факты в пользу такой точки зрения публикуются сейчас постоянно. Это касается, в частности, увеличения частоты опухолей головного мозга в старшей возрастной группе, происходящего независимо от внедрения в клиническую практику компьютерной томографии (Werner et al.,1995).

В работах, посвященных гериатрической онкологии (Kennedy, Cohen, 1996; Bennett, 2001), отмечается, что 60 % вновь зарегистрированных онкобольных составляют лица старше 60-65 лет, смертность же от рака в этом возрасте достигает почти 50 % общей смертности этого заболевания. По другим данным (De Pinho, 2000), частота рака у лиц в возрасте до 40 лет составляет менее 5 %, а в возрастной группе 60-79 лет эта частота повышается до 25-35 %. Такая связь говорит о том, что в основании старения и рака лежит общий патогенетический механизм. Иными словами, биологические процессы старения имеют прямое отношение к возникновению неоплазм, и понимание механизмов, задействован-ных в старении организма, в том числе на мышиных моделях укороченного старения (Анисимов, Алимова, 2001), должно оказать помощь при поиске путей к лечению рака. Были, однако, высказывания, хотя и единичные, о том, что представления, причинно связывающие злокачественные опухоли с процессом старения и рассматривающие их как простое следствие возрастных изменений, не имеют доказательств (Bennington,1986).

Феномен возрастного увеличения частоты рака изучался во многих работах с разных позиций. Детально проанализировав высказанные в них гипотезы, Анисимов (1986) справедливо отмечает, что они в конечном счете сводятся к двум: 1) накопление с возрастом эффективной дозы канцерогенного воздей-ствия и/или увеличение времени экспозиции к нему; 2) ведущая роль возрастных изменений в организме в повышении чувствительности его к канцеро-генам. Достаточно впечатляют обобщенные им же черты сходства между нарушениями, развивающимися на клеточном, тканевом и организменном уровнях при естественном старении и воздействии различных канцерогенных факторов. Указанной точки зрения придерживаются и другие исследователи, например, Фролькис (1999).

Среди лиц, подвергшихся действию канцерогенных факторов, риск рака выше у тех, кто имел контакт в более позднем возрасте. Однако у очень старых людей частота рака снижена (Бенсон и др., 1996), а возникшие уже новообразования развиваются медленно (Zajicek, 1996). Гилберт (1996) попытался объяснить спонтанное возникновение рака и высокую вероятность его инду-цирования с возрастом повышением чувствительности стареющих клеток к детерминированным и случайным воздействиям, опираясь при этом на пред-ставление о временнóй реорганизации, основная черта которой – уменьшение степени взаимодействия между отдельными осцилляциями (ритмами). Он, в частности, полагает, что полное или частичное отделение ритма гликолиза от остальных ритмов может сильно влиять на эффективность и энергетические характеристики клетки, объяснить описанный ещё Варбургом (Warburg, 1930, 1957) аэробный гликолиз в раковых клетках.

Многочисленные данные свидетельствуют в пользу того, что первичными звеньями как процесса старения, так и канцерогенеза являются свободнорадикальные неферментативные реакции окисления. Косвенно это подтверждается давними еще фактами о выраженном геропротекторном и противоопухолевом эффекте различных антиоксидантов (Harman, 1984, 1988, 1995; Эмануэль, 1985 и др.). Полезной и перспективной представлялась гипотеза об участии супер-оксидного анион-радикала (супероксида) и других кислородных радикалов в регуляции деления, дифференцировки и старения клеток, а также в механизме канцерогенеза (Oberley et al., 1980; Burdon, 1992) и многих других патологий (Меньшикова, Зенков, 1997). Однако важнейшая задача по выработке единой и достаточно обоснованной концепции этих процессов на базе таких очень общих положений не могла быть успешной. Немедленно возникают весьма принципиальные вопросы. Например, почему и где конкретно разворачиваются первичные события, обусловливающие интенсификацию свободнорадикальных реакций в клетках? Каковы причины того, что в одних случаях они оказались необходимыми для протекания ряда нормальных метаболических процессов, в частности, для окислительного митогенеза, а в других – приводят к старению и связанным с ним многим патологиям или окислительному разрушению (цитолизу) клеток? В научном споре с оппонентами ответы на эти вопросы, хотя бы в первом приближении, приобретают первостепенное значение.

Живые организмы, приспосабливаясь к гипероксическим условиям земной атмосферы, смогли выработать соответствующие защитные механизмы и значительно снизить токсическое действие свободного кислорода и деструктивный эффект детерминируемых им процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и других биологических молекул (Барабой и др., 1992). В этих процессах в соответствии с известной перекисной теорией окисления Баха молекула кис-лорода непосредственно включается в структуру окисляемого соединения, образуя органические перекиси и гидроперекиси. Существенной особеннос-тью реакций перекисного окисления является также их свободнорадикальный цепной характер.

Самым эффективным в норме антиоксидантным механизмом, поддерживающим парциальное давление кислорода (рО₂) в клетке на низком уровне, представляется митохондриальное дыхание (Лю, Ефимов, 1976), где окис-ление субстрата происходит без присоединения к нему атома или молекулы кислорода. При низком внутриклеточном рО₂, соответствующем физиологи-ческим условиям, протекание ПОЛ в ограниченных масштабах сопряжено с нормальными метаболическими процессами в клетке и выполнением им определенных полезных функций. В этих условиях катастрофические, разрушительные для клеток последствия исключены, если к тому же действуют и другие защитные линии антиоксидантной системы. Однако в случае повреждения митохондрий «антикислородное поведение» их оборачивается прямо противоположным эффектом – очевидной при недостаточности дыхания гиперок-сией, объективно становясь ключевым фактором в создании пероксидативного стресса и развитии различных дестабилизирующих процессов в клетке (Лю, Ефимов, 1976; Лю, Саприн, 1980).

Действительно, в указанной ситуации дисбаланс ∆ (ПО – АО) между про-оксидантными (ПО) и антиоксидантными (АО) факторами существенно возрастает в сторону первых, приводя к недопустимому в норме повышению уровня токсических продуктов метаболизма и необратимым изменениям биологических структур. В зависимости от уровней этот дисбаланс условно подразделен на «специализированные» диапазоны, соответствующие в порядке их возрастания состояниям покоя (интерфазы), пролиферации (окислительного митогенеза) в норме, апоптоза А1, канцерогенеза, апоптоза А2 и окислительного цитолиза. Такая градация и кислородно-перекисный механизм апоптоза разных уровней представлены впервые как теоретически достаточно обоснованные (Лю, 2001). В настоящее время факты избыточного образования в клетках продуктов ПОЛ, дестабилизации ими важнейших молекулярных процессов и надмолекулярных образований при старении, многих болезнях старых людей, апоптозе нормальных и опухолевых клеток хорошо известны и продолжают интенсивно пополняться. Обсуждению и анализу этих материалов, интерпретации их в рамках излагаемой в данной книге концепции посвящены не только две первые основные ее главы, но и все последующие.

Названный выше принципиальный момент гипероксичности не нашел отра-жения в «митохондриальных» теории старения Хармана (Harman, 1981, 1986, 1988, 1995) и теории канцерогенеза (Wilkie et al., 1983; Seeger, 1985 и др.). Авторы их, выделив митохондрии в качестве первичного наиболее уязвимого звена, так и не указали тогда на главный эволюционно обусловленный причинный фактор, предопределяющий процессы старения и канцерогенеза. Правда, Харман (Harman, 1981, 1984) обсуждал возможную роль свободнорадикальных процессов не только в старении и канцерогенезе, но и в происхождении жизни на Земле и дальнейшей ее эволюции. Однако свободные радикалы и активация свободнорадикального окисления – не первопричина процесса старения и воз-растных патологий, а, скорее всего, как естественное следствие гипероксии способ реализации, «средство» осуществления этих изменений в качестве необходимых промежуточных их участников. Это представление развито нами при изложении кислородно-перекисной концепции старения (Лю, 2002). Как бы то ни было, свободнорадикальные исследования в биологии и медицине получают все более широкое развитие, что, в частности, находит отражение и в ито-гах соответствующих научных форумов. В числе таковых, имевших место в последние годы, можно назвать, например, Международную конференцию (Санкт-Петербург, 1999), посвященную роли свободнорадикальных процессов в онтогенезе и при старении, в патогенезе болезней человека и животных.

С позиций указанных представлений были системно проанализированы многочисленные факты канцерогенеза в различных ее аспектах, что, в конечном счете, привело к появлению общей концепции канцерогенеза, названной кислородно-перекисной (Лю, Шайхутдинов, 1991). Поскольку же направление и сами изменения при старении сходны с наблюдающимися при канцерогенезе, было разумно рассматривать их в составе единой кислородно-перекисной модели старения и канцерогенеза. Правильность такого подхода аргументируется множеством фактов, приведенных в данной монографии. С другой стороны, материалы многих исследователей о первичности митохондриальных сдвигов, по-являющихся по времени до других изменений при старении и канцерогенезе и подробно обсуждаемых нами в п.1.3 и 2.1, позволяют представлять эту достаточно аргументированную, на наш взгляд, концепцию как «митохондриаль-ную», или «патоэнергетическую». Фактически речь здесь идет об эпигенетическом механизме указанных процессов, т. е. о необязательности прямой модификации или поражения ядерной ДНК соответствующими агентами и факторами. Дискуссия по данному принципиальному вопросу далеко не окончена. В этой связи привлекательны обзоры работ по негенотоксическому химическому канцерогенезу (Klaunig et al., 2000) и действию генетической и эпигенетической составляющих в механизме канцерогенеза (Лихтенштейн, Киселева, 2001).

Таким образом, вопреки установившемуся мнению об устойчивой гипоксии в стареющих и активно растущих опухолевых клетках, через все разделы книги проходит главная идея: внутри клеток может устанавливаться несвойственная им в норме гипероксия – основной причинный фактор избыточного образования продуктов ПОЛ при старении и многих возрастных болезнях. Подобная ситуация может сложиться и в «принудительном» порядке – при культивировании клеток in vitro, при атаке стимулированных фагоцитов, способных секретировать высокоактивные прооксиданты. Указанное положение дает возможность по-новому трактовать давно известные факты из области геронтологии и возрастных патологий, в частности атеросклероза, сахарного диабета взрослых, болезни Альцгеймера и особенно раковых заболеваний, включая и некоторые «парадоксальные» феномены. Удается, например, объяснить (как очевидные или вполне логичные с позиций кислородно-перекисной концепции) факты спонтанной малигнизации клеток вне организма и канцерогенеза, индуциру-емого инородными телами, а также некоторые структурно-функциональные нарушения и расстройство обменов в опухолевом организме.

Можно надеяться, что эти и другие изложенные в книге подвижки в распознавании общих молекулярно-биологических механизмов старения и канцерогенеза, их физико-химических проявлений будут способствовать научным дискуссиям и некоторому прогрессу в этих областях. Пока же серьезных прорывов здесь не видно. Не единичны высказывания такого, например, характера: «Научные исследования по онкологии находятся в состоянии стагнации. Мультиплицируются отдельные детали исследований, которые находятся в пределах известного. Эти детали не способствуют новым обобщениям и осознанию безмерной темноты, которая нас окружает» (Root-Bernstein, 1992). «Современные достижения в биологии контрастируют с отсутствием революционных изменений в онкологии» (Schwartz, 1996). Подобные оценки, мало изменившиеся за последующие годы, соответствуют, по-видимому, и состоянию в геронтологии. Некоторое исключение составляет предложенная ранее (Olovnikov, 1973) и широко разрабатываемая в последнее десятилетие теория теломерного старения и иммортализации соматических клеток. Однако сам же автор ее недавно признал (Olovnikov, 2000), что в некоторых случаях старение клеток происходит без укорочения теломер и поэтому «необходима принципиально новая теория клеточного старения, которая будет включать в себя теломерную модель лишь как особый случай».

Очевидно, глубина, результативность и темпы изучения природы старения и опухолевого роста как биологических феноменов не могут быть удовлетворительными, если подходить к ним с позиций проблем чисто медико-биоло-гических. Серьезные успехи здесь будут определяться степенью «фундаментализации и кибернетизации» исследований, уровнем их проведения на основе системного и междисциплинарного подхода. Действительно, физико-химичес-кие процессы в клетках живого организма стали теперь объектом исследований не только биологов и медицинских работников, но и специалистов иных направлений – физиков, химиков, математиков, кибернетиков и др. В последние десятилетия эта тенденция все более усиливается в связи со стремлением ученых получить крупные результаты на стыке разных наук. Биокибернетиков, например, как специалистов в области управления в технике и живом, особенно привлекает онкологическая проблема, что вызвано желанием понять причины бесконтрольности процесса возникновения и размножения раковых клеток, а затем предложить конкретные пути перевода этих процессов из неуправляемого состояния в управляемое. В какой-то мере названные принципы и междисциплинарный подход были учтены при работе над материалами данной монографии. В целом же невероятная сложность указанных проблем сама по себе ограничивает возможности исследователей продвинуться к заветной цели – полной разгадке механизмов старения и канцерогенеза, и с этой неопределенностью придется считаться.

Г л а в а 1