6 курс / Кардиология / Некоронарогенные_поражения_миокарда_Говорин_А_В_

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

го в контрольной группе, и 89 % от уровня аналогичного пара- метра в группах 1 и 3 ( р < 0,05). Значительные сдвиги обнару- жены и в отношении коэффициента, характеризующего баланс ω3 и ω6 ПН ЖК: указанный показатель в группах 1, 2 и 3 составил лишь 25 % от уровня, зафиксированного у здоровых лиц, а в группе 4 — 18,8 % от уровня контрольной группы, что было достоверно ниже всех остальных женщин в постменопаузе на 25 % ( р < 0,05).

Результаты оценки жирно-кислотного состава эритроцитар- ных мембран представлены в табл. 1.10. Установлено, что изме- нения в пулах насыщенных и мононенасыщенных жирных ки- слот имели такую же направленность, как и изменения жирнокислотного состава липидов плазмы крови, и были наиболее выражены в группе пациенток с сочетанием гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ.

Cущественные различия выявлены при сопоставлении со- держания полиненасыщенных жирных кислот, преимущественно ω3 класса. Так, концентрация α-линоленоата была значительно снижена у всех пациенток и составила 36, 35, 36 и 31 % от уровня, зарегистрированного в контроле, в группах 1, 2, 3 и 4 соответственно ( р < 0,05). При этом в группе 4 указанный пока- затель был на 15, 10 и 12 % меньше, чем в группах 1, 2 и 3 соответственно ( р < 0,05). Уровень эйкозапентаеновой кислоты у женщин 1, 2, 3 и 4 групп составил 74, 68, 73 и 59 % от анало- гичного параметра контрольной группы; и в этом случае паци- ентки с сочетанием гипертрофии ЛЖ и диастолической его дисфункции имели самые низкие показатели по сравнению с женщинами 1, 2 и 3 групп — 80, 86 и 81 % соответственно ( р < 0,05). Относительное содержание докозапентаеновой кисло- ты было уменьшено еще в большей степени: данный параметр в группах 1, 2, 3 и 4 составил 47, 41, 46 и 33 % по отношению к уровню в группе здоровых лиц репродуктивного возраста, межгрупповые различия также были статистически значимыми. В итоге суммарное содержание ω3 ПН ЖК у женщин в постме- нопаузе было снижено в среднем в 2 раза по сравнению с кон- трольной группой, при этом минимальное их количество отме- чалось в группе 4: 77, 82 и 75 % по сравнению с группами 1, 2

и3 соответственно ( р < 0,05).

Вклассе ω6 ПН ЖК различия были менее выражены: со- держание линолевой и γ-линоленовой кислот было снижено у всех женщин в постменопаузе, однако между группами досто-

51

Глава 1

верных различий не выявлено. Концентрация же арахидоната была снижена существенно и составила в группах 1, 2, 3 и 4 44, 40, 42 и 36 % от уровня, зарегистрированного у здоровых женщин репродуктивного возраста ( р < 0,05). При этом женщи- ны группы 4 отличались от остальных пациенток самыми низ- кими показателями: указанный параметр в этой группе был на 17, 10 и 13 % меньше, чем в группах 1, 2 и 3 соответственно

( р < 0,05).

Итогом вышеуказанных изменений было значительное сни- жение соотношения ω3/ω6, характеризующего баланс вышена- званных ПН ЖК. Данный коэффициент у пациенток групп 1, 2, 3 и 4 составил 64, 53, 66 и 49 % от уровня, зарегистрирован- ного в контроле, при этом минимальная величина зафиксиро- вана в группе 4: на 24, 7 и 26 % меньше, чем в группах 1, 2 и 3 соответственно ( р < 0,05).

При проведении корреляционного анализа установлено, что большинство показателей, характеризующих массу миокарда ЛЖ, были положительно взаимосвязаны с уровнем насыщенных жирных кислот и отрицательно — с концентрацией большинст- ва полиненасыщенных жирных кислот (модули коэффициентов корреляции от 0,30 до 0,48; р < 0,01). Фракция выброса ЛЖ по- ложительно коррелировала с относительным содержанием α-ли- ноленовой и докозапентаеновой кислот, с уровнем же γ-линоле- ноата и суммарным количеством насыщенных кислот у данного параметра связь была отрицательной ( р < 0,01). Наличие диасто- лической дисфункции ЛЖ было положительно взаимосвязано с суммарным количеством насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот в липидах эритроцитарных мембран, уровнем дигомо-γ-линоленоата и содержанием ряда насыщенных и моно- ненасыщенных жирных кислот как в липидах сыворотки крови, так и в липидах эритроцитарных мембран (коэффициенты кор- реляции от 0,36 до 0,49; р < 0,01). С уровнем линолевой, арахи- доновой и докозапентаеновой кислот в липидах мембран эрит- роцитов, как и с суммарным количеством полиеновых кислот и ω6 ПН ЖК, указанный параметр имел обратную взаимосвязь (коэффициенты корреляции от – 0,38 до – 0,57; р < 0,01).

Таким образом, состояние жирно-кислотного статуса у жен- щин в постменопаузе существенно взаимосвязано с наличием гипертрофии ЛЖ и с нарушениями его диастолического напол- нения. Наиболее неблагоприятные сдвиги, включающие значи- тельное снижение количества ПН ЖК, особенно ω3 класса, в

54

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

липидах плазмы крови и эритроцитарных мембранах регистри- руются у пациенток, имеющих сочетание гипертрофии миокарда ЛЖ и нарушений его диастолической функции. Это свидетель- ствует о патогенетической роли дисбаланса в жирно-кислотном составе липидов плазмы крови и мембран эритроцитов в нару- шении архитектоники левого желудочка и внутрисердечной ге- модинамики у женщин в постменопаузе.

Возможно, дефицит определенных классов полиненасыщен- ных жирных кислот объясняется их использованием в качестве субстратов ПОЛ, которое, как нами было показано, интенсифи- цировано у пациенток в постменопаузе, особенно имеющих на- рушения диастолического наполнения. Это подтверждается на- личием обратной корреляционной взаимосвязи между концен- трацией продуктов ПОЛ и содержанием большинства ПН ЖК в липидах сыворотки крови и эритроцитарных мембран (коэффи- циенты корреляции от – 0,30 до – 0,47; р < 0,01). В наибольшей степени в качестве субстратов ПОЛ используются ПН ЖК фос- фолипидов клеточных (в том числе и эритроцитарных) мембран, поэтому именно в липидах эритроцитарных мембран имеет ме- сто значительное снижение практически всех ПН ЖК (линоле- вой, арахидоновой, α-линоленовой, эйкозапентаеновой, докоза- пентаеновой кислот). Нарастание концентрации арахидоната в липидах сыворотки крови возможно вследствие увеличения ак- тивности 5-десатуразы — фермента, ответственного за конвер- сию дигомо-γ-линоленовой кислоты в арахидоновую кислоту. Этот феномен описан у пациентов с артериальной гипертензией [84]. Кроме того, в какой-то мере возможно увеличение концентрации арахидоновой кислоты обусловлено повышенным вы- ходом ее в плазму крови из лизированных эритроцитов, по- скольку интенсивность перекисного гемолиза у пациенток в постменопаузе, как это было продемонстрировано в нашем ис- следовании, нарастает.

Увеличение концентрации арахидоновой кислоты в сыворот- ке крови весьма неблагоприятно, поскольку она является пред- шественником тромбоксана А2, простагландина F2α, эндопереки- сей простагландинов, — т.е. потенциально прогипертензивных агентов, способных инициировать развитие артериальной гипер- тензии и усугубить ее течение. Кроме того, указанные биологи- чески активные вещества, вызывая усиление агрегационных свойств тромбоцитов, лейкоцитов, а также нарушения сосудистотромбоцитарного гемостаза, могут иметь важное значение в ран-

55

Глава 1

нем развитии атеросклероза у пациенток в постменопаузе. Ре- зультатом дисбаланса содержания ПН ЖК является увеличение относительного содержания дигомо-γ-линоленовой (ω9) жирной кислоты, что подтверждено в нашем исследовании. В условиях дефицита ω3 и ω6 кислот ω9 ПН ЖК служат источником нефи- зиологичных ω9 эйкозаноидов, имеющих только одну двойную связь. Такие ω9 простациклины выражено активируют сокраще- ние гладкомышечных клеток, тромбоксаны инициируют гипер­ агрегацию тромбоцитов, а лейкотриены с одной двойной связью активируют воспаление независимо от его этиологии [122].

Весьма неблагоприятным выглядит также значительное сни- жение α-линоленовой (ω3) кислоты в липидах сыворотки крови и мембран эритроцитов. В настоящее время одной из теорий патогенеза атеросклероза является теория внутриклеточного де- фицита ω3 ПН ЖК [84]. Показано, что основной путь проник- новения ω3 ПН ЖК в клетку — это активный путь рецептор- ного эндоцитоза; при этом ω6 и ω9 ПН ЖК переходят в клет- ку пассивно, при контакте мембраны с липопротеидами высокой плотности, транспортирующими указанные кислоты. Основной причиной внутриклеточного дефицита ω3 ПН ЖК считают бло- каду рецептора, ответственного за эндоцитоз этих кислот. Воз- никший дефицит запускает длительный многостадийный про- цесс, приводящий в итоге к развитию атеросклероза. Очевидно, что при резко сниженном содержании ω3 ПН ЖК в плазме крови возникновение внутриклеточного их дефицита возможно даже при условии нормального функционирования всех мем- бранных рецепторов. Вероятно, этим в какой-то мере объясня- ется раннее развитие атеросклероза у женщин после наступле- ния менопаузы.

В последние годы накоплены многочисленные сведения об участии иммунологических механизмов в патогенезе многих сер- дечно-сосудистых заболеваний, в частности атеросклероза, ИБС, сердечной недостаточности [25, 42, 88]. Основные медиаторы указанных иммунологических процессов — это цитокины. Ци- токины определяются как низкомолекулярные белковые клеточ- ные медиаторы, участвующие в процессах межклеточной комму- никации и регуляции нормальных биологических процессов (рост и дифференцировка гемопоэтических, лимфоидных клеток, иммунные реакции, репарация тканей, ангиогенез и воспаление) [40]. Цитокины составляют сеть взаимодействий, в рамках кото- рой каждый цитокин обладает перекрещивающейся и синергиче-

56

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

ской активностью с другими цитокинами. Цитокиновая сеть является саморегулирующей системой, нарушение в которой приводит к избыточному или недостаточному синтезу определен- ных цитокинов, что, в свою очередь, может спровоцировать раз- витие разнообразных патологических процессов, составляющих основу широкого спектра заболеваний человека [40].

Провоспалительные цитокины — наиболее важный и хорошо изученный класс биологически активных веществ, оказывающих иммунное и/или воспалительное действие и имеющих отношение к развитию и прогрессированию сердечной недостаточности [71, 148]. К основным провоспалительным цитокинам относятся фак- тор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин 1 и интерлейкин 6. Механизм реализации их гемодинамического и клинического влияния складывается из нескольких ключевых составляющих: отрицательного инотропного действия на миокард [117], ремоде- лирования сердца с необратимой дилатацией полостей и гипер- трофией кардиомиоцитов, нарушений эндотелийзависимой дила- тации артериол, усиления процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры [10]. Но, пожалуй, наиболее важными для формирования синдрома ХСН являются «долговре- менные» эффекты провоспалительных цитокинов, проявляющие- ся постепенным разрушением внеклеточного коллагенового мат- рикса миокарда с последующей дилатацией желудочков и гипер- трофией кардиомиоцитов [10, 71].

Немаловажное значение имеет цитокиновая агрессия в па- тогенезе эндотелиальной дисфункции и атеросклероза [37, 82]. Установлено, что активированные эндотелиальные клетки спо- собны экспрессировать различные цитокины — ИЛ-1, ФНО-α, а также хемокины (хемоаттрактант-протеин моноцитов, ИЛ-8) и факторы роста. Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО-α), секретируемые моноцитами или лимфоцитами, играют ключе- вую роль в привлечении лейкоцитов к эндотелию, увеличивают связывание эндотелиоцитов с ЛП НП, изменяют гомеостатиче- ские свойства эндотелия, в конечном итоге способствуя форми- рованию протромботического статуса [52]. Кроме того, ФНО-α, обладая способностью индуцировать апоптоз, вызывает генера- цию в клеточных мембранах активных форм кислорода, а также усиливает экспрессию на эндотелии молекул адгезии, секрецию простагландинов и обусловливает синтез белков острой фазы воспаления [47]. Еще один неблагоприятный эффект воздейст- вия повышенных концентраций ФНО-α — его способность вы-

57

Глава 1

зывать инсулинорезистентность за счет снижения активности тирозинкиназы инсулинового рецептора и торможения экспрес- сии внутриклеточных переносчиков глюкозы в мышечной и жи- ровой ткани [11]. Как известно, возникающая при этом гипер­ инсулинемия является независимым фактором риска развития и прогрессирования атеросклероза. В атерогенезе определенную роль играют также интерлейкины 4 и 10. Подавляя функцию макрофагов и секрецию ими ИЛ-1, ФНО-α и ИЛ-6, ИЛ-4 ока- зывают противовоспалительное действие [47]. В то же время он повышает цитокинетическую активность макрофагов, способст- вует миграции в очаг воспаления нейтрофилов, усиливает выра- ботку колониестимулирующих факторов. ИЛ-10, который проду- цируется активированными лимфоцитами, макрофагами и туч- ными клетками, является одним из основных ингибиторов син- теза провоспалительных цитокинов, а также подавляет активность макрофагов [40].

Известны многочисленные клинические работы, в которых установлена роль цитокиновой агрессии в патогенезе бессимп­ томного атеросклероза [90], острых и хронических форм ИБС [32, 42], хронической сердечной недостаточности [88], острого алкогольного поражения сердца [25], сахарном диабете типа 2 [7] и метаболического синдрома [11]. Повышенная продукция цито- кинов обнаружена при хронической ишемии головного мозга ате- росклеротического генеза, гиперлипидемии, подагре, артериаль- ной гипертонии, особенно в том случае, если у пациента с АГ имеется резистентная к терапии гипертрофия левого желудочка.

Ряд работ посвящен изучению состояния цитокинового ста- туса в постменопаузе (в эксперименте и клинике). Так, I.A. Are­ nas и соавт. (2005) в эксперименте у крыс, перенесших овариэк- томию, обнаружили 7-кратное повышение уровня ФНО-α по сравнению с интактными животными [161]. При этом повыше- ние концентрации данного цитокина ассоциировалось с ухуд- шением сосудистой функции; этот эффект был опосредован снижением экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и повыше- нием уровня НАДФ-Н-оксидазы [108]. J. Pfeilschifter и соавт. (2002) установлено, что наступление менопаузы ассоциируется со спонтанным увеличением продукции цитокинов, в особенно- сти ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 [106]. Дефицит эстрогенов также по- вышает чувствительность моноцитов, остеобластов и эндотелио- цитов к цитокинам за счет увеличения экспрессии цитокиновых рецепторов [106]. Нарастание уровня провоспалительных цито-

58

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

кинов у женщин в постменопаузе отмечено в работах [73, 162]. У этих пациенток выявлены и другие маркеры иммунологиче- ской активации — повышение уровня hsСРБ, фибриногена, го- моцистеина, фибронектина, адипонектина [162]. Вопрос о влия- нии ЗГТ на цитокиновый статус в настоящий период однознач- но не решен. Ряд исследователей описывают нормализацию уровня цитокинов при назначении ЗГТ [162], другие подобного эффекта не отмечают [134]. Более того, некоторые авторы счи- тают, что назначение ЗГТ, напротив, может сопровождаться на- растанием выраженности цитокиновой агрессии, с чем исследо- ватели связывают возможное повышение кардиоваскулярного риска на фоне ЗГТ [145]. Взаимосвязь цитокиновой агрессии с кардиогемодинамическими нарушениями у женщин в постмено- паузе детально не исследована.

Нами установлено, что концентрации изученных цитокинов, будучи повышенными у всех женщин в постменопаузе, макси- мальных величин достигали в группе пациенток с нарушениями диастолического наполнения ЛЖ (табл. 1.11). Так, уровень ФНО-α в группе 2 был в 1,9 раза выше, уровень ИЛ-1β — в 1,7 раза выше, а уровень ИЛ-4 — в 1,6 раза выше, чем в груп- пе 1. Показатели контрольной группы отличались от таковых у женщин с нарушениями диастолы — в 10,6 раза, 8,2 и 4,3 раза для ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-4 соответственно ( р < 0,0001 во всех случаях).

При попытке сопоставить уровень изучаемых цитокинов в зависимости от геометрической модели архитектоники ЛЖ, мы не получили статистически значимых различий между группа- ми. Вероятнее всего, это объяснялось высокой вариабельностью изучаемых показателей.

Та б л и ц а 1.11

Содержание цитокинов в сыворотке крови у женщин в постменопаузе в зависимости от наличия диастолической дисфункции ЛЖ (Ме [25-й; 75-й перцентили]) (группы 1, 2)

При меча н ие. * — статистическая значимость различий по сравнению с контрольной группой ( р < 0,001); ** — по сравнению с группой 1 ( р < 0,001).

59

Глава 1

При проведении корреляционного анализа установлено, что имеется отрицательная взаимосвязь уровня ИЛ-1β со скоростью пика раннего наполнения ЛЖ (статистика тау Кендалла – 0,42; р < 0,01), тогда как со скоростью пика атриального наполнения ЛЖ концентрации всех изученных цитокинов коррелировали по- ложительно (коэффициенты корреляции от 0,39 до 0,47; р < 0,01).

Таким образом, иммунологические сдвиги играют важную патогенетическую роль в развитии нарушений внутрисердечной гемодинамики у женщин в постменопаузе, причем в наиболь- шей степени они обусловливают изменения функционального состояния ЛЖ, а не его архитектоники.

Возможный механизм воздействия исследованных цитоки- нов — это индукция апоптоза кардиомиоцитов [10], отрицатель- ные инотропные действия на миокард, ремоделирование сердца с необратимой дилатацией полостей и гипертрофией кардиомио- цитов [117], которые в конечном итоге и приводят к формиро- ванию сначала диастолической, а затем, возможно, и систоли- ческой дисфункции ЛЖ.

1.5. Общие принципы коррекции климактерических расстройств

Учитывая многообразные эффекты женских половых гормонов, а также самые различные нарушения, в том числе и в сердечно-сосудистой системе, возникающие вследствие их де- фицита, существуют теоретические предпосылки проведения за- местительной гормональной терапии эстрогенами в постмено- паузальном периоде. В течение ряда лет проводились многочис- ленные клинические исследования, оценивавшие эффективность ЗГТ различных позиций, в том числе и как средства первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [1, 13, 39, 67, 85]. В ряде исследований продемонстрирована спо- собность ЗГТ оптимизировать липидный обмен [16], снижать активность сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза [3], улуч- шать качество жизни, уменьшая выраженность нейровегетатив- ных, психоэмоциональных, физических и сексуальных рас- стройств [3], нормализовать АД и оптимизировать его суточный профиль и др. Большинство этих исследований были несравни- тельными, не всегда проводился плацебо-контроль, и поэтому с позиций доказательной медицины не было возможности обосно- ванно говорить о преимуществах ЗГТ для профилактики сер- дечно-сосудистых заболеваний.

60