6 курс / Кардиология / Некоронарогенные_поражения_миокарда_Говорин_А_В_

Острое алкогольное поражение сердца: патогенез, клиника, лечение

миокард [74]. Однако в последнее десятилетие было проведено большое количество контролируемых рандомизированных иссле- дований, посвященных данной проблеме, в которых установлена высокая эффективность (снижение смертности и различных сер- дечно-сосудистых осложнений) и безопасность применения β-ад- реноблокаторов у пациентов с систолической сердечной недоста- точностью [52, 74]. Учитывая эти данные, большинство исследо- вателей используют β-адреноблокаторы не только в качестве антиаритмического препарата, но и как базисное средство, обла- дающее положительными патофизиологическими эффектами для терапии сердечной недостаточности. Обращает на себя внимание тот факт, что во всех клинических рекомендациях по лечению хронической сердечной недостаточности, включая российские, схемы терапии в зависимости от этиологии ХСН принципиально не различаются [51]. Тем не менее при алкогольной кардиомио- патии β-адреноблокаторы используются крайне редко — менее 9 %, тогда как при ДКМП они применяются более чем в 34 % случаев, а при ИБС — у 60–80 % больных [149].

β-адреноблокаторы — достаточно большая группа препара- тов. Наряду с общим для всех β-адреноблокаторов свойст- вом — способностью блокировать β-адренергические рецепто- ры — они различаются по селективности действия в отношении разных типов этих рецепторов. Одни β-адреноблокаторы (про- пранолол, надолол, карведилол и др.) действуют в одинаковой степени как на β1-, так и на β2-адренорецепторы, они называ- ются неселективными. В свою очередь, кардиоселективные β-адреноблокаторы (метопролол, атенолол, бисопролол и др.) в большей степени влияют на β1-адренорецепторы, расположенные главным образом в сердце. В настоящий период довольно хоро- шо изучены механизмы действия β-адреноблокаторов при коро- нарогенных заболеваниях миокарда. Это снижение сердечной активности, улучшение контрактильного механизма, блокада но- рэпинефрин-опосредованного роста миоцитов, профилактика токсического действия катехоламинов на кардиомиоциты/апоп- тоз, увеличение миокардиального пула катехоламинов, регуля- ция функции β-рецепторов, уменьшение центрального симпати- ческого выхода, вмешательство в несимпатические гуморальные, паракринные и аутокринные механизмы стимуляции, улучше- ние миокардиальной биоэнергетики [74].

Принимая во внимание вышеизложенное и тот факт, что многие кардиотоксические эффекты алкоголя опосредованы че-

211

Глава 4

рез вегетативную дисфункцию в виде выраженной симпатикото- нии, обосновано многостороннее изучение значения β-адрено- блокаторов при остром алкогольном поражении сердца.

Большинство исследователей изучали клиническую эффек- тивность и патогенетическое действие неселективного β-адре- ноблокатора — пропранолола. В работе А.П. Филева (1997) уста- новлено, что внутривенное введение 10 мг пропранолола 2 раза в день больным с острым алкогольным поражением сердца по- зволяет купировать фатальные аритмии более, чем у 70 % паци- ентов. Показано, что наряду с хорошим клиническим эффек- том, пропранолол обладает некоторым положительным метабо- лическим действием. Так, при внутривенном введении пропра- нолола у больных с острым алкогольным поражением сердца отмечалось достоверное снижение свободных жирных кислот в сыворотке крови с параллельным нарастанием уровня АТФ [113]. Сопоставимые результаты клинической эффективности пропра- нолола показаны и при алкогольном поражении сердца у лиц с хроническим алкоголизмом.

Несмотря на высокую эффективность большинства β-адре- ноблокаторов, ряд авторов указывают, что лишь липофильные β-адреноблокаторы могут влиять на прогноз кардиологических заболеваний, тогда как гидрофильные препараты данной группы лишены этих свойств [74]. Необходимо помнить, что у неселек- тивных β-адреноблокаторов имеются существенные побочные эффекты, такие как бессонница, депрессия, усталость, сниже- ние переносимости физических нагрузок, нарушение эректиль- ной функции, бронхоспазм, ухудшение периферического крово- тока и др. Кардиоселективные β-адреноблокаторы практически лишены этих побочных свойств. В связи с этим представляется перспективным изучение патогенетического и клинического дей- ствия кардиоселективных, липофильных β-адреноблокаторов (метопролол, бисопролол и др.) при остром алкогольном пора- жении сердца. В частности, метопролол отвечает всем требова- ниям современного кардиоселективного β-адреноблокатора. Многосторонне изучено действие метопролола при ИБС, гипер- тонической болезни, застойной хронической сердечной недоста- точности и др. Показано, что данный β-адреноблокатор не толь- ко улучшает клиническое состояние пациентов, но и положи- тельно влияет на ближайший и отдаленный прогноз заболева- ния [52]. Кроме того, установлено положительное влияние метопролола на сократительную и диастолическую функцию ле-

212

Острое алкогольное поражение сердца: патогенез, клиника, лечение

вого желудочка, на вегетативную регуляцию сердечного ритма, на некоторые электрофизиологические маркеры электрической нестабильности миокарда, на ряд метаболических показателей при коронарогенных поражениях сердца [52]. Вместе с тем по- добных исследований при остром алкогольном поражении серд- ца не проводилось.

На сегодняшний день можно говорить о сформировавшейся концепции важной роли свободнорадикального перекисного окисления липидов в патогенезе алкогольного поражения серд- ца, что делает оправданным включение в комплексную терапию данного заболевания антиоксидантов — цитопротекторов [113, 151]. Многочисленные рандомизированные двойные слепые, пла- цебо-контролируемые клинические исследования, выполненные в 90-е годы двадцатого века на больших контингентах больных, достаточно убедительно продемонстрировали положительное влияние α-токоферола и других антиоксидантов на течение и исход большинства сердечно-сосудистых заболеваний. Однако результаты закончившегося в 2002 г. многоцентрового исследова-

ния HPS (Heart Protection Study), показавшие, что витамины-

антиоксиданты не влияют на смертность от сердечно-сосуди- стых заболеваний, произвели эффект «разорвавшейся бомбы», поставив под сомнение необходимость терапии антиоксидантами кардиологических заболеваний [155]. По результатам этого ис- следования появился ряд работ, в которых проводится объек- тивный критический анализ причин неоднозначности получен- ных данных по поводу применения антиоксидантов у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [44, 64]. Такой диссо- нанс по данной проблеме диктует необходимость проведения корректных исследований по изучению клинической эффектив- ности антиоксидантов при различных нозологических формах кардиологических заболеваний, что, возможно, позволит разре- шить многие спорные вопросы.

В клинической кардиологии используются природные (токо- ферола-ацетат) и синтетические (дибунол, эмоксипин, мексикор) антиоксиданты-цитопротекторы [20, 39, 57]. В одном из послед- них комплексных исследований [40], посвященном применению антиоксидантов при гипертонической болезни, инфаркте мио- карда, стабильной и нестабильной стенокардии, проведенном в 2004 г. А.П. Голиковым и соавт., показаны следующие результа- ты: у больных со стабильной стенокардией напряжения мекси- кор на 91,8 % повышал толерантность к физической нагрузке,

213

Глава 4

снижал содержание атерогенных липидов; эффект последейст- вия препарата сохранялся более 2 мес. При нестабильной стено- кардии мексикор и эмоксипин ускоряли стабилизацию состоя- ния, частоту и продолжительность периодов ишемии миокарда, эпизодов нарушений ритма, благоприятно влияли на изменение смещения интервала ST и отношение болевых/безболевых пе- риодов ишемии. Представленные антиоксиданты при инфаркте миокарда достоверно ограничивали величину некроза, стимули- ровали репаративные процессы, улучшали сократительную функцию сердца и газообмен, снижали частоту тяжелых ослож- нений. В комплексной терапии гипертонической болезни мекси- кор сокращал сроки посткризовой стабилизации состояния и частоту рецидивов гипертонических кризов. При всех вышепе- речисленных сердечно-сосудистых заболеваниях изученные ан- тиоксиданты благоприятно влияли на биохимические показате- ли, характеризующие состояние системы ПОЛ — антиоксиданты. В ранее проведенных исследованиях других авторов получены аналогичные результаты [155, 173].

Антиоксиданты-цитопротекторы довольно часто используют- ся в комплексном лечении алкогольного поражения сердца [151]. Так, А.А. Полыковским (1997) показано, что применение синте- тического антиоксиданта дибунола (ионол, бутилгидрокситолуол) при АПС приводило к хорошему клиническому эффекту, в то же время не оказывало какого-либо отрицательного влияния на функциональное состояние печени, почек, свертывающую систе- му крови, кровообращение и иммунитет. В этой связи автор делает вывод, что данный препарат является наиболее безопас- ным среди других лекарственных средств, используемых в тера- пии АПС, и может назначаться для систематического лечения этой группы пациентов, практически без ограничений. А.Ф. Ар- темчук (2003) указывает на существенное значение аскорбиновой кислоты и токоферола в коррекции метаболических расстройств при алкогольной кардиомиопатии [8]. Большинство подобных исследований проводилось достаточно давно, и многие клиниче- ские и метаболические эффекты антиоксидантов в свете совре- менных представлений механизмов формирования алкогольного поражения сердца требуют дальнейшего изучения.

Принимая во внимание тот факт, что в основе патогенеза многих заболеваний лежит гипоксия различного генеза, приме- нение гипербарической оксигенации (ГБО) при таких состояни- ях представляется перспективным.

214

Острое алкогольное поражение сердца: патогенез, клиника, лечение

Конечным эффектом токсического действия алкоголя слу- жит развитие тканевой гипоксии миокарда, что, по сути, явля- ется субстратом для развития фатальных аритмий и обусловли- вает кардиогемодинамические расстройства. Лечебный эффект применения кислорода под повышенным давлением (более од- ной атмосферы) достигается за счет увеличения концентрации кислорода в плазме крови, и следовательно, улучшается его дос- тавка к клеткам, находящимся в гипоксии. В 1980-е годы круг показаний для ГБО был значительно сужен, особенно при за- болеваниях, в патогенезе которых отмечалось увеличение актив- ности процессов липопероксидации. Считалось, что ГБО сопут- ствует гипероксический эффект, сопровождаемый увеличением продукции супероксидного радикала и других активных форм кислорода [151]. Однако, как показали последние исследования [6, 56], активация процессов ПОЛ наблюдается лишь в тех слу- чаях, когда применяются высокие кислородные режимы дозиро- вания (свыше 1,5 атм) со значительной экспозицией. Терапевти- ческий же режим (1,1–1,2 атм) в течение 20–30 мин, напротив, значительно стимулирует антиоксидантную систему и снижает активность ПОЛ.

Другим важным аспектом патофизиологического действия гипербарического кислорода является нормализующее действие на дисфункцию вегетативной нервной системы [111]. Среди кли- нических эффектов следует отметить выраженные противоарит- мические и другие положительные свойства ГБО, показанные различными авторами при ИБС [29, 97].

Всем пациентам с тяжелой острой алкогольной интоксика- цией проводилась стандартная дезинтоксикационная терапия (зондовое промывание желудка и форсированный диурез), вве- дение витаминов группы В, тиосульфата натрия, унитиола, ноо- тропных препаратов. По показаниям для купирования психиче- ских нарушений ряду пациентов вводили транквилизаторы и нейролептики. Учитывая выявленные ведущие механизмы фор- мирования острого АПС, а именно чрезмерную активацию сим- патического отдела вегетативной нервной системы, запускающую целый каскад патологических метаболических реакций, пациен- там, у которых регистрировались фатальные нарушения сердеч- ного ритма, дополнительно к традиционной схеме лечения до- бавляли β-адреноблокаторы и антиоксиданты.

Для купирования аритмий и лечения вегетативной дисфунк- ции, проявляющейся выраженной симпатикотонией у больных с

215

Глава 4

ОАПС применялся кардиоселективный β-адреноблокатор: мето- пролол (корвитол фирма «Берлин Хеми») в средней суточной дозе 100 ± 25 мг, на протяжении от 10 до 19 сут. В случае диаг- ностики выраженной систолической дисфункции ЛЖ лечение начинали с микродоз (от 12,5 мг/сут). Метопролол — липофиль- ный β-адреноблокатор, вызывает селективную блокаду β1-адре- норецепторов, расположенных главным образом в сердце. Среди основных механизмов действия метопролола выделяют: 1) анти- аритмическое и антифибрилляторное действие, уменьшение электрической нестабильности миокарда; 2) снижение потребле- ния кислорода и энергии; 3) улучшение наполнения ЛЖ; 4) улуч- шение перфузии субэндокардиальных слоев миокарда; 5) умень- шение гипоксического стресса и защита миокарда от повреж- дающего действия высоких уровней катехоламинов; 6) опосредо- ванное уменьшение выраженности застойных явлений через снижение синтеза ренина и активации ренин-ангиотензин-аль- достероновой системы.

Исходя из полученных сведений о разбалансировке в систе- ме ПОЛ — антиоксиданты при ОАПС, у данной категории паци- ентов для коррекции антиоксидантной защиты использовались витамины С и Е.

Все больные были разделены на 3 группы динамического наблюдения. В первую группу вошел 21 пациент с ОАПС. Эти больные получали стандартную дезинтоксикационную терапию. Вторую группу составили 24 больных с ОАПС, которым в ком- плексном лечении назначали β-адреноблокаторы (метопролол) и антиоксиданты (аскорбиновая кислота и витамин Е (300 мг/сут)). В третью группу были включены 16 пациентов с ОАПС, кото- рым наряду с лечением β-адреноблокаторами и антиоксиданта- ми проводили сеансы гипербарической оксигенации.

Среди обследуемых групп пациентов с ОАПС до лечения по возрасту и тяжести клинических проявлений (выраженности ве- гетативных нарушений, тяжести аритмий, характера кардиогемо- динамических расстройств и др.) статистически значимых раз- личий не отмечалось.

Эффективность лечения оценивалась по клиническим (уменьшение или исчезновение фатальных аритмий, снижение баллов по вегетативной анкете и т.д.) и лабораторно-инструмен- тальным (вариабельность ритма сердца в стандартных условиях, маркеры СУ-ЭКГ, дисперсия QТ, состояние сократительной и диастолической функций левого желудочка, оцененное при эхо-

216

Острое алкогольное поражение сердца: патогенез, клиника, лечение

кардиографии, результаты биохимических анализов: количест- венный и фракционный состав НЭ ЖК, уровень глицерола, показателей системы ПОЛ — антиоксиданты) данным на 8–10-й день проводимой терапии.

Впервой группе пациентов на фоне лечения отмечалась положительная динамика: в 90,5 % случаев на 8–10-й день стан- дартной терапии были купированы фатальные аритмии, у 80 % больных нормализовались кардиогемодинамические показатели

истатистически значимо уменьшились клинические проявления вегетативной дисфункции. Однако в данной категории пациен- тов в 9,5 % сохранялись жизнеопасные аритмии, а также у не- которых больных выявлялись изолированные наджелудочковые (23,8 %) и желудочковые экстрасистолы (14,3 %) низких классов по Lown. У 47,6 % больных из данной группы до лечения диаг- ностировались кардиогемодинамические нарушения (систоличе- ская, диастолическая дисфункция ЛЖ), несмотря на проводи- мую терапию у 20 % из этих пациентов сохранялись расстрой- ства функции ЛЖ (диастолическая дисфункция).

Вгруппе 2 пациентов с ОАПС на фоне комплексной тера- пии, включающей β-адреноблокаторы и антиоксиданты, выявле- на более выраженная клиническая эффективность: жизнеопас- ные нарушения ритма сердца и кардиогемодинамические нару- шения купированы у всех больных, значительно снизился уро-

вень вегетативных расстройств (на 10 % и более по сравнению с группой 1). У некоторых больных с ОАПС, несмотря на при- ем β-адреноблокаторов и антиоксидантов, при холтеровском мо- ниторировании ЭКГ сохранялись единичные наджелудочковые (8,3 %) экстрасистолы (потенциально не опасные).

У пациентов групп 1 и 2, имеющих желудочковые аритмии высоких градаций по Lown, на фоне проведенного лечения так- же оценивались параметры ЭКГ-высокого разрешения и диспер- сии интервала QT. Установлено, что в обеих группах к 8–10-му дню терапии поздние потенциалы желудочков купировались в 100 % случаев, со стороны же значений дисперсии интервала QT, лучшая динамика была отмечена в категории больных, при- нимающих β-адреноблокаторы и антиоксиданты (рис. 4.1).

При анализе динамики вариабельности ритма сердца под влиянием различных схем лечения выявлены следующие зако- номерности (табл. 4.21).

Так, при комплексном лечении (корвитол + антиоксиданты) ОАПС была зарегистрирована более выраженная положительная

217

Глава 4

Рис. 4.1. Динамика дисперсии интервала QT у больных с острым АПС на фоне различных схем лечения.

Звездочкой обозначены достоверные изменения на фоне лечения.

динамика, проявляющаяся достоверным увеличением абсолют- ных значений всех показателей вариабельности ритма сердца и снижением симпатикотонии по маркеру LF/HF p < 0,05. Исполь- зование же только традиционной (дезинтоксикационной) тера- пии ОАПС приводило к менее значимому увеличению некото- рых показателей вариабельности (по ряду показателей в 2 раза меньше, чем во второй группе), причем значения временного параметра SDANN и геометрического показателя TINN, а также

Табл и ца 4.21

Динамика показателей ВРС у больных с острым АПС на фоне различных схем лечения

При меча н ие. * — достоверные различия ( p < 0,05).

218

Острое алкогольное поражение сердца: патогенез, клиника, лечение

уровень симпатических влияний, оцененный по коэффициенту LF/HF, достоверно не изменялся.

В обеих группах на фоне проводимого лечения достоверно менялись некоторые показатели, характеризующие состояние системы ПОЛ — антиоксиданты (рис. 4.2), при этом снижение уровня ТБК-позитивных продуктов и увеличение активности антиокислительных ферментов (СОД, каталаза эритроцитов) во второй группе было более выраженным.

Поскольку количественный и фракционный состав НЭ ЖК, уровень глицерола в сыворотке крови являются независимыми предикторами развития ОАПС и во многом определяют основ- ные механизмы формирования данной патологии, особый инте- рес представляет динамика указанных биохимических маркеров при различных вариантах лечения. Установлено, что общее со- держание НЭ ЖК, глицерола и соотношение НЭ ЖК к глице- ролу достоверно изменяются в обеих группах, тем не менее при комплексном лечении (корвитол + антиоксиданты) зарегистриро- вана более выраженная положительная динамика (табл. 4.22). Снижение общего содержания НЭ ЖК не зависело от различ- ных вариантов лечения, однако фракционный состав НЭ ЖК наиболее благоприятно изменялся в группе пациентов с ОАПС, принимавших β-адреноблокаторы и антиоксиданты. Так, в пер- вой группе пациентов (традиционная терапия) сумма насыщен- ных, ненасыщенных, полиеновых, ω6 жирных кислот, а также

Рис. 4.2. Динамика показателей системы ПОЛ — антиоксиданты у боль- ных с острым АПС на фоне различных схем лечения.

Звездочкой обозначены достоверные изменения на фоне лечения.

219

Глава 4

Та б л и ц а 4.22

Динамика изменений количественного и качественного состава НЭ ЖК и уровня глицерола у больных с острым АПС на фоне различных схем лечения

При меча н ие. * — достоверные различия ( p < 0,05).

соотношения насыщенных жирных кислот к ненасыщенным, полиеновых к моноеновым жирным кислотам в составе НЭ ЖК сыворотки крови достоверно не изменялись. В данной группе больных традиционное лечение приводило к снижению лишь одной насыщенной (миристиновой ЖК) и увеличению некото- рых ненасыщенных (пальмитоолеиновой, α-линолевой, арахидо- новой) жирных кислот в спектре НЭ ЖК. Вместе с тем уровень основных жирных кислот (пальмитиновой и линолевой), кото- рые определяют аритмогенность НЭ ЖК, на фоне стандартного лечения (группа 1) достоверно не изменялся.

220