6 курс / Кардиология / Некоронарогенные_поражения_миокарда_Говорин_А_В_

Тиреотоксическое сердце

тов с тиреотоксической кардиомиопатией отмечалось повышение активности каталазы в сыворотке крови на 8,5 % ( р < 0,05) на фоне проводимой терапии. Показатель активности каталазы эритроцитов имел четкую тенденцию к снижению в обеих груп- пах больных. У пациентов с осложненным тиреотоксикозом этот показатель падал на 29,5 % ( р < 0,005) по сравнению со здоровы- ми. Проводимая терапия не оказала значительного влияния на активность каталазы эритроцитов. Общая антиокислительная активность сыворотки снижалась в обеих группах больных и составила 90 % ( р < 0,005) в манифесте заболевания и 81,1 % в группе осложненного тиреотоксикоза ( р < 0,05) по отношению к здоровым лицам.

Таким образом, у пациентов с тиреотоксической кардиомио- патией отмечаются выраженная активация процессов ПОЛ и снижение антиоксидантной защиты эритроцитов. При гиперти- реозе увеличивается чувствительность сердца к изменению уров- ня ПОЛ [30, 35], при этом облегчаются процессы липоперокси- дации в кардиомиоцитах через измененную регуляцию сердеч- ной карнитинпальмитоилтрансферазы [35, 40, 56]. Следователь- но, можно предполагать участие перекисного окисления липидов в формировании кардиомиопатии с развитием сердечной недос- таточности у больных с гиперфункцией щитовидной железы.

Полученные результаты, возможно, являются следствием воздействия нескольких факторов. Во-первых, тиреоидные гор- моны — один из основных регуляторов окислительно-восстано- вительных процессов в клетках и определяют отчасти стимуля- цию натриевого насоса за счет индукции мембранного фермен- та — натрий — калий-зависимой АТФазы [47]. В механизмах реализации этого процесса возможна продукция свободных форм кислорода, что может привести к перекисному стрессу [27, 31, 40, 49, 50, 58]. Ускоренный митохондриальный транспорт при гипертиреозе приводит к увеличенной генерации суперок- сидных радикалов, которые служат предшественниками других активных форм кислорода [53, 58]. Во-вторых, при гиперфунк- ции щитовидной железы отмечается активация симпатико-адре- наловой системы. Катехоламины вызывают увеличение концен- трации продуктов ПОЛ в миокарде [2–4, 14, 24]. Механизм этого явления изучен недостаточно. Существуют различные ги- потезы: увеличивается образование продуктов ферментативного и неферментативного окисления адреналина, в частности О2, адренохрома, Н2О2, ОН–, которые, в свою очередь, обусловлива-

141

Глава 3

ют активацию ПОЛ. Накопление адреналина в сердце совпадает со снижением активности антиоксидантных систем [19, 35, 45].

Сократительная функция сердца устойчиво поддерживается в течение всей жизни человека. Это происходит благодаря тес- ному сопряжению процесса сокращения с энергетическим обме- ном. При этом скорость расхода энергии тесно связана со ско- ростью синтеза аденозинтрифосфата. Основными источниками энергии миокарда служат жирные кислоты, обеспечивающие 75–80 % энергозатрат миокарда, и глюкоза. Источником свобод- ных жирных кислот являются триглицериды, под влиянием ли- попротеиновой липазы триглицериды расщепляются на СЖК и глицерол [15, 16, 31, 55, 61].

Высокий уровень СЖК обладает иммуносупрессивными свойствами и ингибирует цитотоксичность лимфоцитов. Такое действие свободных жирных кислот формирует состояние, назы- ваемое метаболическим стресс-синдромом. Отмечено, что стресссиндром развивается при метаболическом ацидозе, при гиперти- реозе [44]. Установлено, что при гиперфункции щитовидной железы отмечается увеличение концентрации СЖК в сыворотке крови, особенно стеариновой и арахидоновой [44].

Рядом автором установлено развитие в остром периоде ин- фаркта миокарда синдрома нарушения утилизации жирных ки- слот [15, 16, 29, 31]. В пораженных участках миокарда, по срав- нению с непораженными, наблюдалось уменьшение уровня аде- ниннуклеотидов. Синдром нарушения утилизации жирных ки- слот включает в себя и нарушения соотношения насыщенных и ненасыщенных жирных кислот [31]. В острый период инфаркта миокарда отмечается снижение относительного содержания на- сыщенных и мононенасыщенных жирных кислот. Противопо- ложные изменения отмечаются в пуле полиненасыщенных жир- ных кислот. Следовательно, синдром нарушения утилизации жирных кислот в сочетании с индексом ненасыщенности может быть дополнительным критерием не только диагностики сердеч- ной недостаточности, но и степени тяжести заболевания [31].

Таким образом, убедительно доказана роль нарушений каче- ственного и количественного состава жирных кислот сыворотки крови и эритроцитов в механизмах формирования сердечной недостаточности. В литературе практически не освещены вопро- сы роли субстратного метаболизма в развитии тиреотоксической кардиомиопатии. Встречаются редкие экспериментальные рабо- ты, посвященные состоянию энергетического метаболизма при

142

Тиреотоксическое сердце

тиреотоксикозе. Данных, касающихся взаимосвязи развития по- ражения сердца при тиреотоксикозе и изменений в жирно-ки- слотном составе и балансе макроэргов, в литературе нет. В связи с этим выявление закономерностей изменений жирно-ки- слотного состава сыворотки крови и уровня макроэргов при взаимосвязи со структурными и функциональными изменения- ми сердца у больных с нарушенной функцией щитовидной же- лезы представляет большой интерес.

Нами изучены как общее содержание НЭ ЖК и глицерола

всыворотке крови, так и фракционный состав жирных кислот

влипидах сыворотки крови и мембран эритроцитов с после- дующим анализом уровня макроэргических фосфатов. Изучение метаболизма кардиомиоцитов технически затруднено, поэтому в качестве модели исследованы эритроциты крови, отражающие функциональное состояние кардиомиоцитов [10].

Установлено, что у пациентов с синдромом тиреотоксикоза с осложненным течением наблюдалось повышение содержания НЭ ЖК до лечения на 46,5 % ( р < 0,001). На фоне проводимой терапии отмечено значительное снижение содержания НЭ ЖК, которое составило 75,9 % ( р < 0,05) от контрольного результата

(табл. 3.5).

Уровень глицерола в крови у пациентов с осложненной формой гипертиреоза был ниже контроля — 0,26 ± 0,02 ммоль/л ( р < 0,05), а через 20 дней применения тиреостатической терапии его содержание нарастало, однако не достигало показателей здо-

ровых лиц ( р < 0,05).

Коэффициент, характеризующий степень утилизации жир- ных кислот миокардом, у больных с тиреотоксикозом составил 208,4 % от контроля. На фоне проводимой терапии тиреостати-

Та б л и ц а 3.5

Динамика НЭ ЖК и глицерола в крови у больных с осложненной формой тиреотоксикоза

При меча н ие. * — достоверность различий по сравнению с контролем; # — до и после лечения; $ — между группами манифестного и осложненного гипертиреоза на фоне лечения.

143

Глава 3

ками и β-адреноблокаторами показатель НЭ ЖК/глицерол у больных с тиреотоксической кардиомиопатией практически воз- вращался к норме.

Таким образом, у больных с тиреотоксической кардиомиопа- тией установлено значительное повышение содержания в крови НЭ ЖК при снижении уровня глицерола. Под влиянием гипер- функции щитовидной железы (и соответственно симпатотонии) происходит активация синусового узла с повышением частоты сердечных сокращений. При длительно текущей тахикардии на- ступает дисбаланс между возрастающей потребностью миокарда в кислороде и снижением его поступления, что может вызывать транзиторную ишемию миокарда. Избыток катехоламинов при- водит к гиперактивации гидролиза триглицеридов с увеличением освобождающихся при этом жирных кислот. В условиях гемиче- ской и тканевой гипоксии, развивающейся на фоне гипертирео- за, нарушается процесс окисления и эстерификации жирных кислот, происходит их накопление в клетках миокарда и сосуди- стом русле. Учитывая вышеизложенное, можно предполагать, что у пациентов с тиреотоксическим сердцем развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот миокардом.

Следующим этапом нашего исследования был анализ жир- но-кислотного состава липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов. Определены концентрации следующих ВЖК: мири- стиновой (С14 : 0), пальмитиновой (С16 : 0), пальмитолеиновой (С16 : 1),

стеариновой (С18 : 0), олеиновой (С18 : 1), линолевой (С18 : 2ω6), α-ли- ноленовой (С18 : 3ω3), γ-линоленовой (С18 : 3ω6), дигомо-γ-линолено- вой (С20 : 3ω6) и арахидоновой (С20 : 4ω6). В липидах мембран эрит- роцитов, кроме всех вышеперечисленных кислот, определяли

уровни и таких жирных кислот, как пентадекановой (С15 : 0), пен- тадеценовой (С15 : 1), гептадекановой (С17 : 0), гептадеценовой (С17 : 1), эйкозапентаеновой (С20 : 5ω3) и докозапентаеновой (С22 : 5ω3).

Как видно из данных, представленных в табл. 3.6, у больных с осложненной формой тиреотоксикоза до начала лечения вы- явлено повышение содержания насыщенных жирных кислот в липидах сыворотки крови на 33 % ( р < 0,001) по сравнению с контролем и на 17 % ( р < 0,001) по сравнению с манифестной формой заболевания. При анализе относительного содержания отдельных жирных кислот у больных с осложненным тиреоток- сикозом установлено, что до лечения уровень миристиновой ки- слоты увеличивался на 39,2 % ( р < 0,05), пальмитиновой на 25,8 % ( р < 0,001).

144

Тиреотоксическое сердце

У всех пациентов с гиперфункцией щитовидной железы вы- явлено снижение содержания в липидах сыворотки крови нена- сыщенных жирных кислот за счет уменьшения суммарного со- держания полиеновых кислот.

Содержание полиеновых кислот у больных с осложненным тиреотоксикозом было на треть ниже контроля до лечения. Это снижение осуществлялось частично за счет уменьшения содер- жания линолевой и α-линоленовой кислот, но в большой степе- ни, из-за низкого уровня арахидоната.

Коэффициент, характеризующий отношение полиеновых ки- слот к моноеновым, в этой группе больных уменьшался на 25,2 % ( р < 0,05) и практически не изменялся на фоне корриги- рующей терапии.

Та б л и ц а 3.6

Жирно-кислотный состав сыворотки крови больных тиреотоксикозом (М ± SD )

При меча н ие. * — достоверность различий по сравнению с контролем; # — до и после лечения в группе; & — между группами больных до лечения; $ — между группами больных после лечения.

145

Глава 3

Содержание общего пула ω6-жирных кислот снижалось на 28,9 % ( р < 0,001) по сравнению с контрольной группой, но од- новременно отмечалось и повышение уровня таких кислот, как γ-линоленовая и дигомо-γ-линоленовая на 87,9 % ( р <  0,05) и на

54,9 % ( р < 0,05) соответственно.

Через 3 нед проводимой терапии у больных с осложненным течением тиреотоксикоза уровень миристиновой кислоты в липи- дах сыворотки крови увеличивался на 60 % ( р < 0,05), а содержа- ние пальмитиновой несколько снизилось и составило 114,8 % по сравнению с контролем. Содержание полиеновых кислот незна- чительно увеличивалось на фоне терапии. Уровень арахидоновой кислоты повышался во время лечения всего на 21 % ( р < 0,05).

Для уточнения патогенетической роли изменений жирнокислотного состава в механизме развития тиреотоксического сердца нами проанализирован жирно-кислотный состав липидов мембран эритроцитов больных с тиреотоксикозом на ранних стадиях поражения миокарда — при диастолической дисфунк- ции левого желудочка (табл. 3.7). У больных с тиреотоксикозом выявлено повышение общего содержания насыщенных жирных кислот в обеих группах пациентов с более выраженными изме- нениями у пациентов с ДД ЛЖ.

При нормальной диастолической функции левого желудочка их концентрация по сравнению с соответствующим показателем контрольной группы составила 115,5 % ( р < 0,001) до лечения. При ДД ЛЖ содержание НЖК было выше результатов контроля на 22,2 % ( р < 0,001) и на 6 % ( р < 0,05) превышало уровень, за-

фиксированный у пациентов без сердечной недостаточности. При анализе фракционного состава насыщенных жирных ки- слот выявлено повышение содержания всех исследуемых компо- нентов, при этом наибольшее увеличение наблюдалось в группе больных с ДД ЛЖ.

Уровень миристиновой кислоты у больных с нормальной диастолической функцией левого желудочка составил 163 % ( р < 0,05), а при наличии ДД ЛЖ — 169,7 % ( р < 0,005) от пока-

зателя контрольной группы. Значительно возрос уровень пента- декановой кислоты, он превышал показатель здоровых лиц на

190 % ( р < 0,001) в группе 1 больных и на 284 % ( р < 0,001) в

группе 2. Содержание пальмитиновой кислоты составило при диастолической дисфункции 113,6 % ( р = 0,001) от показателя здоровых лиц. Выявлен и высокий уровень гептадекановой ки- слоты у этих пациентов: повышение ее содержания до начала

146

Тиреотоксическое сердце

Та б л и ц а 3.7

Жирно-кислотный состав эритроцитов крови больных тиреотоксикозом с диастолической дисфункцией левого желудочка (М ± SD )

При меча н ие. * — достоверность различий по сравнению с контролем; # — до и после лечения; & — между группами 1 и 2 до лечения; $ — между группами 1 и 2 после лечения.

терапии превышало параметр здоровых лиц в 4,5 раза ( р < 0,001), а через 3 нед терапии — в 3,9 раза ( р < 0,001). Уровень стеари- новой кислоты повышался только у пациентов с ДД ЛЖ и со- ставил 116,4 % ( р < 0,005). На фоне лечения содержание ее умень- шилось и практически не отличалось от контроля.

Суммарное содержание ненасыщенных жирных кислот сни- жалось в обеих группах больных и составило 88,7 % ( р < 0,001)

147

Глава 3

по сравнению со здоровыми у пациентов без ДД ЛЖ и 87,2 % ( р < 0,001) при выявлении диастолической дисфункции.

Индекс насыщенности у больных с тиреотоксикозом превы- шал контрольный показатель на 34,2 % ( р < 0,001) в группе с тиреотоксической кардиомиопатией. Традиционное лечение ти- реотоксикоза не способствовало нормализации данного показателя.

Проводимая терапия не вызывала значительного улучшения исследуемых показателей. Так, у пациентов с тиреотоксикозом содержание насыщенных жирных кислот составило 111 % ( р < 0,001) от уровня, зафиксированного в группе здоровых. Уро- вень миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот после лечения в обеих группах больных не отличался от контрольных показателей. Содержание пентадекановой кислоты через 3 нед терапии превышало контроль в 3 раза в группе пациентов с нормальной диастолической функцией и почти в 4 раза ( р < 0,001) у больных с нарушенной диастолической функцией левого же- лудочка.

Суммарное содержание ненасыщенных жирных кислот до начала терапии составило 91,4 % ( р < 0,001) у больных группы 1 и 92 % ( р < 0,001) — у пациентов группы 2. Общее содержание моноеновых кислот у больных с гиперфункцией щитовидной железы практически не изменялось.

При анализе концентраций отдельных моноеновых жирных кислот выявлено повышение уровня пентадеценовой кислоты в обеих группах больных. Содержание пентадеценовой кислоты у больных с диастолической дисфункцией левого желудочка пре- вышало контроль на 108,7 % ( р < 0,001). Уровень гептадеценовой кислоты повышался только при наличии диастолической дис- функции левого желудочка и составлял 145,3 % ( р < 0,05) до начала терапии.

При синдроме тиреотоксикоза у всех больных отмечено сни- жение суммарного содержания полиеновых жирных кислот, более выраженное при диастолической дисфункции левого желудочка.

При анализе уровня α-линоленовой кислоты в обеих группах наблюдалось снижение показателя: у больных с нормальной диа- столической функцией левого желудочка концентрация α-лино- леноата уменьшилась до 43,3 % ( р < 0,001), при наличии ДД ЛЖ — до 36,8 % ( р < 0,001) от уровня, зарегистрированного в контрольной группе. Содержание эйкозопентаеновой кислоты, напротив, увеличивалось на 63,8 % ( р < 0,001). Общее содержание

148

Тиреотоксическое сердце

ω6-кислот снижалось у больных с диастолической дисфункцией левого желудочка до 69,5 % ( р < 0,001) от соответствующего пока- зателя здоровых лиц. Наиболее высокие показатели γ-линолено- вой и дигомо-γ-линоленовой кислот зарегистрированы у пациен-

тов с ДД ЛЖ — 276,2 % ( р < 0,001) и 380 % ( р < 0,001) соответст-

венно от уровня контрольной группы. Уровень арахидоната, на- против, значительно снижался и не восстанавливался на фоне коррекции тиреоидного статуса. У больных с нормальной функ- цией диастолы до лечения его уровень составил всего 28,8 % ( р < 0,001). Минимальное содержание арахидоновой кислоты вы- явлено у больных с ДД ЛЖ: 24,7 % ( р < 0,001) от показателя здоровых лиц до лечения и 40,7 % ( р < 0,001) на фоне терапии.

Итак, жирно-кислотный состав липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов у больных с синдромом тиреотоксикоза существенно отличается от показателей здоровых лиц. Макси- мальные отличия выявлены у больных при развитии тиреоток- сического сердца. Наиболее существенно увеличивалось суммар- ное содержание насыщенных жирных кислот и снижалось об- щее количество ненасыщенных жирных кислот, преимуществен- но за счет пула полиненасыщенных, в частности выраженного уменьшения уровня ω6-кислот. Полученные результаты обосно- вывают возможность применения в комплексной терапии тирео­ токсического сердца препаратов ω-жирных кислот.

Таким образом, при синдроме тиреотоксикоза отмечено по- вышение содержания насыщенных жирных кислот крови как у больных с манифестной формой тиреотоксикоза, так и более значительное у пациентов с осложненным течением заболева- ния. Содержание ненасыщенных жирных кислот, напротив, снижалось, что практически соответствует картине жирно-ки- слотного состава сыворотки крови больных со стабильной сте- нокардией [10, 15]. Применение тиреостатической терапии не позволяет добиться нормализации показателей жирно-кислотно- го состава липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов у больных с тиреотоксикозом. Наиболее выраженные изменения прослеживались у пациентов с осложненной формой тиреоток- сикоза — повышение насыщенных жирных кислот происходило в основном за счет миристиновой и пальмитиновой кислот. Данный факт крайне неблагоприятен, поскольку миристиновая кислота способна нарушать структуры мембран кардиомиоцитов. Коэффициенты отношений насыщенных жирных кислот к нена- сыщенным и насыщенных жирных кислот к полиеновым свиде-

149

Глава 3

тельствовали о явном преобладании насыщенных кислот. При анализе фракционного состава ненасыщенных жирных кислот наиболее значительные изменения также выявлены в группе больных с тиреотоксической кардиомиопатией. Данное сниже- ние происходило за счет уменьшения концентрации линолевой кислоты, α-линоленовой и в большой степени арахидоновой кислоты. Такой дисбаланс, вероятнее всего, связан с преимуще- ственным использованием данных жирных кислот для получе- ния энергии кардиомиоцитами и, в определенной мере, с их использованием в качестве субстратов перекисного окисления липидов, которое, как доказывает проведенное нами исследова- ние, усиливается у больных с гипертиреозом. Отмечена и разно- направленность изменений в составе ненасыщенных жирных ки- слот: установлено повышение содержания таких кислот, как γ-линоленовой и дигомо-γ-линоленовой, на 88 и 55 % соответст- венно. Данные изменения объясняются тем, что общим источ- ником образования арахидоновой и γ-линоленовой кислот явля- ются линолевая и α-линоленовая кислоты. Вероятнее всего, под влиянием различных факторов (действие катехоламинов, повы- шение активности перекисного окисления, дисбаланс в миокарде между потребностью в кислороде и его доставкой) синтез арахи- доновой кислоты снижается, а образование γ-линоленовой кис­ лоты усиливается. В свою очередь, преимущественный синтез γ-линоленовой кислоты, а затем эйкозопентаеновой и докозогек- саеновой кислот, возможно, носит адаптивный характер, так как эти кислоты являются конкурентами с ω6 ПН ЖК за циклоок- сигеназу, что обусловливает синтез простагландинов с изменен- ными свойствами, приводящими к снижению агрегационной способности тромбоцитов и снижению риска тромбообразования при возникших неблагоприятных условиях [28].

Снижение содержания α-линоленовой кислоты рядом авто- ров считается прогностически неблагоприятным, так как, со- гласно одной из теорий патогенеза атеросклероза, одним из возможных звеньев развития атеросклероза является дефицит ω3 ПН ЖК. Возникший дефицит запускает длительный многоста- дийный процесс, приводящий в итоге к развитию атеросклеро- за [41, 46]. Для получения полной информации о метаболиче- ских процессах, происходящих в кардиомиоцитах при тиреоток- сической кардиомиопатии, изучены содержание и фракционный состав в липидах мембран эритроцитов с учетом наличия или отсутствия диастолической дисфункции левого желудочка. Об-

150