6 курс / Кардиология / Некоронарогенные_поражения_миокарда_Говорин_А_В_

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

лин участвует в регуляции ряда механизмов трансмембранного транспорта, его избыток приводит к повышению концентрации ионов натрия и кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток артериол, что сопровождается повышением их чувствительности к прессорному влиянию норадреналина и ангиотензина. Инсу- лин увеличивает реабсорбцию ионов натрия в почках, способ- ствуя задержке внеклеточной жидкости, и усиливает пролифера- цию гладкомышечных клеток артериол, вызывая сужения их просвета [8]. Показано, что ММС формируется не только у па- циенток с естественной менопаузой, но и у больных, перенес- ших гистерэктомию, причем временные сроки его развития со- ставляют 3–5 лет после оперативного вмешательства [86].

Таким образом, механизмы развития АГ у женщин в пост­ менопаузе многообразны, сложны и еще до конца не раскрыты, как и взаимоотношения между индивидуальными характеристи- ками суточного профиля АД и поражениями органов-мишеней (прежде всего миокарда).

В наше исследование были включены женщины как с есте- ственной постменопаузой (61 чел.), так и пациентки, перенесшие различные оперативные вмешательства на органах репродуктив- ной системы (142 чел.). В качестве причин хирургического вме- шательства выступали: миома матки, кисты яичников, эндомет- риоз, тубоовариальные опухоли.

Из 142 прооперированных женщин 35 (24,7 %) перенесли пангистерэктомию; 48 пациенток (33,8 %) — гистерэктомию в сочетании с односторонней аднексэктомией и резекцией второго яичника; 27 больных (19 %) — гистерэктомию в сочетании с односторонней аднексэктомией и сохранением второго яичника и 32 пациентки (22,5 %) — гистерэктомию без удаления придат- ков. У всех прооперированных женщин с полностью или час- тично сохраненными яичниками изучен уровень эстрадиола, тропных гормонов гипофиза (ЛГ, ФСГ), и в дальнейшем эти больные включались в исследование только при снижении кон- центрации эстрадиола и уровне ФСГ более 30 МЕ/л, что явля- ется лабораторным признаком климакса.

При лабораторном обследовании пациенток, включенных в исследование, получены следующие результаты: уровень эстра- диола составил в среднем 72,6 ± 6,78 пмоль/л, уровень ФСГ —

37,9 ± 2,18 МЕ/мл, соотношение ЛГ/ФСГ — 0,9 ± 0,08.

Среди женщин с естественной постменопаузой преобладали возрастные группы от 41 до 45 лет (42,6 %) и от 46 до 50 лет

21

Глава 1

(34,4 %). Среди женщин с хирургической постменопаузой доми- нировала возрастная группа от 41 до 45 лет (72,5 %), пациенток в возрасте старше 50 лет в исследование не включали, посколь- ку у них имелись клинические признаки ИБС, подтвержденные при дальнейшем инструментальном обследовании.

При анализе длительности менопаузы выявлено, что прак- тически в равной степени представлены группы с длительно- стью менопаузы от 1 года до 3 лет, от 3 до 5 и от 5 до 10 лет. Количество пациенток с длительностью менопаузы менее 1 года составило 8,9 %, это были преимущественно женщины, перенес- шие пангистерэктомию, у которых клиническая картина кли- мактерического синдрома развивалась уже в первые недели и месяцы после операции. В группу пациенток с длительностью менопаузы более 10 лет (12,8 %) вошли преимущественно жен- щины с естественной постменопаузой, а также прооперирован- ные на органах репродуктивной системы с сохранением одного или обоих яичников.

В нашем исследовании клиника климактерического синдро- ма той или иной степени выраженности представлена у 175 чел. (86,2 %), что объясняется условиями отбора — большинство па- циенток обратились к врачу самостоятельно по поводу наличия тех или иных жалоб. Среди клинических симптомов климакте- рического синдрома наиболее часто встречались «приливы жара» (94,6 %), потливость (88,7 %), повышенная возбудимость (72,4 %), головные боли (74,9 %), утомляемость (55,2 %), непереносимость высокой температуры (53,2 %), снижение памяти (51,2 %). Не- сколько реже отмечались нарушения сна (44,8 %), изменения настроения (41,9 %), головокружение (41,4 %). Лишь около трети и менее пациенток отмечали сердцебиение в покое (35,5 %), мы- шечно-суставные боли (33,5 %) и изменения аппетита (20,7 %). Большинство пациенток расценивали вышеуказанные симптомы как проявление климакса, но практически никто из них не обращался по этому поводу ни к гинекологу, ни к терапевту. Ни одна больная, в том числе и женщины, перенесшие панги- стерэктомию, не получала заместительную гормональную тера- пию. Сто восемь пациенток (53,2 %) эпизодически принимали различные растительные и гомеопатические препараты для ку- пирования симптомов менопаузы, отмечая кратковременный не- полный эффект от их использования.

По степени тяжести климактерического синдрома больные распределились следующим образом (рис. 1.1): практически 60 %

22

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

пациенток демонстрировали клиническую картину климактери- ческого синдрома средней степени тяжести, у 18 % женщин сформировался легкий, а у 9 % больных — тяжелый климакте- рический синдром. Физиологическое течение постменопуазаль- ного периода отмечено лишь у 14 % участниц исследования.

Подавляющее большинство пациенток — 172 чел. (84,7 %) имели, согласно классификации ВОЗ, избыточную массу тела (79 чел., 38,9 %) или ожирение (93 чел., 45,8 %). Кроме того, оце- нивалось распределение жировой ткани путем измерения ок- ружности талии и бедер и вычисления соотношения этих пока- зателей. Абдоминальное ожирение (соотношение ОТ/ОБ > 0,8) диагностировано у 52,7 % пациенток (107 чел.).

Кроме того, клинически и путем проведения СМАД оцени- вали уровень артериального давления у каждой пациентки с целью выявления синдрома АГ. Необходимо отметить, что при сборе анамнеза уделяли особое внимание выяснению возможно- го наличия АГ до наступления менопаузы. В нашем исследова- нии ни одна пациентка не страдала гипертонической болезнью или какими-либо симптоматическими гипертензиями; первые эпизоды повышения АД зарегистрированы лишь после наступ- ления менопаузы. Указанный факт мы трактовали в большин- стве случаев как проявление климактерического синдрома. Диагноз АГ выставляли лишь тем пациенткам, у которых он был подтвержден проведением СМАД. В результате выявлено, что частота встречаемости артериальной гипертонии не отлича- лась в группах пациенток с естественной и хирургической пост­ менопаузой и составила 45,0 и 42,3 % соответственно.

При анализе особенностей суточного профиля АД также не обнаружено различий между женщинами, находившимися в со-

Рис. 1.1. Распределение больных в зависимости от степени тяжести кли- мактерического синдрома.

23

группах пациенток с естественной и хирургической менопаузой соответственно). Необходимо отметить, что суточный профиль АД анализировался и у тех пациенток, у которых, по критериям оценки данных СМАД, диагноз артериальной гипертонии был неправомочен, поскольку более чем у половины из них при нормальных усредненных цифрах АД регистрировались патоло- гические типы суточного профиля АД.

Проанализировав частоту встречаемости различных типов суточного профиля АД в зависимости от наличия АГ, мы по- лучили данные, представленные в табл. 1.2.

Установлено, что частота встречаемости физиологического суточного профиля АД (дипперы) была одинаковой в группах женщин, имевших нормальные или повышенные цифры АД. Пациентки с избыточным ночным снижением АД значительно чаще встречались среди нормотоников, а больные с отсутствием ночного снижения АД — среди страдающих артериальной ги-

Табл и ца 1.2

Распространенность типов суточного профиля АД у женщин в пост­ менопаузе в зависимости от наличия АГ

При меча н ие. NS — отсутствие статистически значимых различий между группами. В числителе — число больных, в знаменателе — про- цент.

24

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

пертензией. При этом ночное повышение АД отмечалось только при наличии у пациенток АГ, в группе нормотоников таких случаев не наблюдалось.

Таким образом, установлено, что даже те женщины, у кото- рых по данным СМАД не был выставлен диагноз АГ (отмеча- лись нормальные усредненные цифры АД), примерно в полови- не случаев демонстрировали тот или иной вариант патологиче- ского суточного профиля. При этом выявлено, что распростра- ненность как самой гипертензии, так и различных типов суточного профиля АД не зависела от типа менопаузы.

При анализе антигипертензивной терапии, которую получа- ли пациентки до включения в исследование, обнаружено, что лишь 16 женщин (18,2 % среди всех больных, у которых была выявлена АГ) получали ее регулярно. Преимущественно они использовали эналаприл (12 чел., 13,6 %) либо верапамил (4 чел., 4,6 %). На фоне проводимой терапии отмечался нестойкий эф- фект с периодическими эпизодами повышения АД. Остальные 72 пациентки (81,8 %), периодически регистрируя у себя повы- шенные цифры АД, никакого лечения не получали; часть из них вообще не подозревали о наличии АГ, хотя и предъявляли жалобы на периодически возникающие головные боли, мелька- ние мушек перед глазами, головокружение.

При проведении ЭКГ-обследования неспецифические изме- нения конечной части желудочкового комплекса (в виде сгла- женности, изоэлектричности зубца Т либо в виде слабоотрица- тельных зубцов Т в грудных отведениях) выявлены у 75 (36,9 %) больных. При проведении суточного мониторирования ЭКГ ишемических изменений сегмента ST не выявлено ни у одной пациентки. Особое внимание уделяли исследованию липидного профиля, так как известно, что у женщин в постменопаузе дис- липидемия развивается достаточно часто. В нашем исследовании повышение уровня общего холестерина и различные сдвиги в показателях липидного спектра (повышение уровня ЛПНП, сни- жение уровня ЛПВП, повышение коэффициента атерогенности, гипертриглицеридемия) выявлены у 127 больных (62,6 %), при этом в зависимости от типа менопаузы (естественная или хи- рургическая) различий в частоте выявляемости дислипидемии не было. Всем пациенткам были даны рекомендации по неме- дикаментозной терапии: расширение режима двигательной ак- тивности, соблюдение диеты с ограничением насыщенных жи- ров и увеличением в рационе овощей, фруктов и морской рыбы.

25

Глава 1

Некоторым пациенткам (37 чел., 18,2 %), у которых через 3 мес немедикаментозной терапии 5-летний риск по таблице SCORE превышал 5 %, были назначены статины в среднетерапевтиче- ских дозах.

1.3. Нарушения кардиогемодинамики у женщин в постменопаузе

Хорошо известно, что при АГ поражение сердца служит одним из наиболее серьезных проявлений этого заболе- вания и мощным фактором риска развития ИБС, сердечно-со- судистых осложнений и смерти [28]. Многие авторы указывают, что наиболее характерным изменением сердца у пациентов с АГ является гипертрофия ЛЖ [21, 135]. Патогенетические аспекты ее формирования окончательно не установлены. Полагают, что ведущая роль в инициации развития ГЛЖ принадлежит меха- ническим (систолическое напряжение стенок ЛЖ, увеличение объема циркулирующей крови и ее вязкости, общего перифери- ческого сопротивления и др.) и нейрогуморальным (влияние ренин-ангиотензиновой и симпатической систем) факторам [21]. Среди других нейротрофических гормонов, которые могут иг- рать определенную роль в развитии ГЛЖ, называют инсулин и трийодтиронин, а также предсердный натрийуретический пеп- тид [142]. Определенный вклад в формирование ГЛЖ может вносить и наличие избыточной массы тела, особенно андроид- ного ожирения [83].

Исследования последних лет показали, что гипертрофия ЛЖ является далеко не единственным вариантом изменения архитек- тоники ЛЖ при АГ [143]. C развитием эхокардиографической диагностики и более углубленным изучением данной проблемы стало очевидным, что анатомические изменения при АГ не всег­ да сопровождаются нарастанием массы миокарда. Оказалось, что в большом проценте случаев происходит изменение геометрии левого желудочка, в частности уменьшение размеров его полости, при нормальной массе миокарда. В настоящее время чаще ис- пользуется термин «ремоделирование миокарда» как более широ- кое понятие, чем собственно ГЛЖ [63, 143], а ГЛЖ рассматрива- ется как частный случай ремоделирования структуры сердца, возникающего у больных АГ [87, 144]. Большинство авторов в своих работах пользуется классификацией ремоделирования ЛЖ, предложенной A. Сanau (1992), согласно которой выделяют кон-

26

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

центрическую и эксцентрическую гипертрофию, а также концен- трическое ремоделирование левого желудочка [143]. Эта класси- фикация основана на определении индекса массы миокарда ле- вого желудочка и относительной толщины его стенки. Выделение вышеуказанных типов ремоделирования левого желудочка при АГ имеет большое клиническое значение, так как от типа ремо- делирования зависят количество осложнений и прогноз пациен- тов. По данным ряда авторов, наличие КГ ЛЖ у больных АГ предрасполагает к развитию ИБС и желудочковых нарушений ритма, а формирование ЭГ ЛЖ — к прогрессированию сердечной недостаточности [72]. Установлено, что у пациентов с КГ ЛЖ, по сравнению с больными, имеющими ЭГ ЛЖ, чаще встречаются нарушения сердечного ритма (37,8 и 12,5 % соответственно, по данным суточного мониторирования ЭКГ) [72]. Ряд авторов [144] считают, что наихудший прогноз имеют пациенты с концентри- ческим ремоделированием левого желудочка.

Все вышеуказанные данные получены в исследованиях, включавших преимущественно пациентов с АГ. Данные о со- стоянии процессов ремоделирования сердца в постменопаузаль- ном периоде немногочисленны и не всегда согласуются друг с другом. Как известно, АГ формируется не у всех женщин в постменопаузе, однако нарушения структуры и функции ЛЖ отмечаются в большинстве случаев. Так, Ю.Н. Медведева (2005) установила, что характер ремоделирования сердца определяется генезом климакса, выраженностью метаболического синдрома, он тесно взаимосвязан с абдоминальным ожирением и расстрой- ствами углеводного обмена [50]. В этом исследовании показано, что у больных в хирургическом климаксе чаще развивается ЭГ ЛЖ, а у женщин с естественной менопаузой — КГ ЛЖ, при этом нарушения архитектоники ЛЖ выявлены как у пациенток с АГ, так и у нормотоников [50]. Известно, что с наступлением менопаузы при сопоставимом уровне АД ГЛЖ чаще встречается у женщин, чем у мужчин, являясь (наряду с уровнем АД) пре- диктором развития инсульта и сердечной недостаточности, при- чем предиктором более строгим у женщин, чем у мужчин [69, 98, 147]. В работе A.L. Hinderliter и соавт. (2002) показано, что у женщин в постменопаузе рано начинает формироваться не ги- пертрофия ЛЖ, а его концентрическое ремоделирование с уве- личением относительной толщины стенки ЛЖ [105].

Проведено большое количество исследований, посвященных изучению возможности регресса ГЛЖ на фоне проводимой те-

27

Глава 1

рапии у женщин в постменопаузе. Установлено, что к уменьше- нию массы миокарда ЛЖ приводит назначение заместительной гормонотерапии [113, 152, 164], тиболона [18], а также ряда ан- тигипертензивных препаратов: индапамида, моэксиприла, неби- волола, амлодипина [85].

Исследования последних лет показали, что среди больных с сердечной недостаточностью значительную часть составляют па- циенты с нормальной сократительной способностью миокарда. Развитие у них симптомов недостаточности кровообращения можно объяснить только нарушением диастолической функции сердца [103, 137]. Особенно это касается женщин [68, 98]. В развитии диастолической дисфункции ЛЖ при его гипертро- фии играет роль ренин-ангиотензин-альдостероновая система [2, 147]. Кроме того, в развитии сердечной недостаточности прини- мают участие различные генетические факторы: происходит экс- прессия генов, участвующих в формировании сердца в феталь- ный период (субъединицы креатинкиназы В, α3-субъединицы Na — K — АТФазы, изомиозина V3), и подавление соответствую- щих «взрослых» форм этих генов (М-субъединицы КФК, изо- миозина V1 и др.) [53]. В последние годы появились данные, что нарушения диастолического наполнения не всегда развива- ются на фоне наличия ГЛЖ; у части пациентов АГ ДД ЛЖ обнаруживается при неизмененной массе и геометрии миокарда. М.П. Рубанова и соавт. (2006) рассматривают такой вариант ре- моделирования как дезадаптивный, сопровождающийся высоким риском развития клинически выраженной сердечной недостаточ- ности [57].

Таким образом, диастолическая дисфункция миокарда лево- го желудочка — это следствие нарушения процесса активной релаксации и нарастания жесткости камер сердца; эти процессы находятся во взаимодействии, и у каждого конкретного пациен- та вклад их в формирование ДД ЛЖ различен [31].

Сведения о состоянии диастолической функции у женщин в постменопаузе в литературе немногочисленны. Так, А.И. Мар- тынов и соавт. (1998) установили, что у пациенток с климакте- рической миокардиодистрофией диастолическая дисфункция ЛЖ встречается в 70 % случаев, при этом характер нарушений диа- столического наполнения определяется длительностью менопау- зы [59]. В работе Ю.Л. Шевченко и соавт. (2002) показано, что при миокардиодистрофии, связанной с естественным климаксом, отмечалось тахизависимое увеличение пиковой скорости поздне-

28

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

го наполнения, а при миокардиодистрофии после двусторонней овариэктомии — повышение пиковой скорости раннего напол- нения; эти изменения происходили при тенденции к наруше- нию реполяризации в миокарде и повышению его жесткости [92]. В.В. Скибицкий и соавт. (2005) считают, что нарушение диастолической функции ЛЖ в раннем периоде естественного климакса взаимосвязано с систолической АГ, а в хирургическом климаксе — с абдоминальным распределением жира [74]. В ис- следовании Д.В. Ковалева и соавт. (2002) установлено, что пока- затели диастолической функции у женщин в постменопаузе без нарушений сердечного ритма не отличались от показателей в группе женщин репродуктивного возраста, а вот у пациенток с аритмическим синдромом нарушения диастолического наполне- ния выявлялись значительно чаще [44]. Механизмы развития нарушений диастолы у женщин в постменопаузе до конца не раскрыты. Имеется предположение, что важную роль играет дефицит эстрогенов, являющихся природными антагонистами кальция, в результате чего развиваются кальциевая перегрузка и нарушение расслабления миокарда [81].

Вопрос о взаимосвязи особенностей циркадных колебаний АД, а также особенностей геометрии ЛЖ со степенью наруше- ния диастолической функции ЛЖ у женщин в постменопаузе в литературе практически не освещен. В небольшом количестве исследований продемонстрирован эффект проводимого лечения у женщин в постменопаузе в отношении увеличения ударного объема ЛЖ и оптимизации его диастолической функции на фоне назначения моэксиприла [75], ЗГТ клиогестом и эстрофе- мом [17], а также прогиновой, цикло-прогиновой и климонор-

мом [38].

Таким образом, проблема взаимоотношений структурных изменений миокарда с его функциональными характеристиками до сих пор остается предметом дискуссии, так же как и вопрос о влиянии на структуру и функцию миокарда типа менопаузы, наличия и тяжести постменопаузальной гипертензии, ее дли- тельности и некоторых других факторов (возраст, избыточная масса тела, избыток некоторых нейрогормонов и др.).

Эхокардиографическое исследование было проведено всем включенным в наше исследование пациенткам. При проведении эхокардиографического исследования, кроме комплекса стан- дартных морфометрических показателей, изучены параметры трансмитрального потока, на основании которых у каждой па-

29

Глава 1

циентки определялся тип спектра потока. В нашем исследова- нии встречались лишь два типа спектра: нормальный и гипер- трофический. При изучении диастолической функции левого желудочка принято решение не усреднять показатели трансмит- рального потока в группах, поскольку усреднение лишает их физиологического смысла для каждого конкретного пациента. Диастолическая дисфункция была оценена как качественный показатель, который имеет лишь две характеристики: есть — нет. Нарушение диастолического наполнения выявлено у 117 (57,6 %) женщин в постменопаузе. Оценив частоту встречаемости диастолической дисфункции в зависимости от типа менопаузы, мы убедились, что различий по данному показателю между группами не было: у пациенток с естественной менопаузой ДД встречалась в 54 %, а при хирургическом климаксе — в 59 % случаев. Различий по указанному параметру не выявлено и при сопоставлении групп в зависимости от наличия артериальной гипертензии: 59 % у женщин с АГ и 57 % у нормотоников.

В нашей работе мы выделили группы больных, имеющих тот или иной тип геометрии левого желудочка (концентрическая гипертрофия (КГ ЛЖ) — увеличение ММ ЛЖ и ОТС ЛЖ; экс- центрическая гипертрофия (ЭГ ЛЖ) — увеличение ММ ЛЖ при нормальной ОТС ЛЖ; концентрическое ремоделирование (КР ЛЖ) — увеличение ОТС ЛЖ при нормальной массе миокарда ЛЖ; нормальная геометрия ЛЖ (НГ ЛЖ) — нормальные вели- чины ММ ЛЖ и ОТС ЛЖ), и изучили особенности состояния кардиогемодинамики, в том числе и показателей трансмитраль- ного потока, в зависимости от структурного состояния ЛЖ. Суммарная частота встречаемости различных геометрических моделей в изученной группе больных представлена на рис. 1.2. Установлено, что лишь каждая пятая женщина не имела нару- шений архитектоники ЛЖ, практически у половины пациенток была сформирована концентрическая гипертрофия ЛЖ, у 28 % больных при нормальной массе миокарда ЛЖ отмечалось изме- нение его полости (сформировалось концентрическое ремодели- рование ЛЖ), реже всего (в 9 % случаев) определялось наличие эксцентрической гипертрофии ЛЖ.

При анализе частоты встречаемости той или иной геомет- рической модели архитектоники ЛЖ у пациенток с различными типами менопаузы выявлены статистически значимые различия. Так, в группе больных с хирургической менопаузой практически у половины пациенток регистрировалась концентрическая ги-

30