6 курс / Кардиология / Некоронарогенные_поражения_миокарда_Говорин_А_В_

Анемическое сердце: патогенез, диагностика, лечение

результата — 98 %, отрицательного результата — 70 %. Диагно- стическая точность метода — 88 %.

Расчет указанного коэффициента является простым и дос- тупным в исполнении лабораторным методом ранней диагно- стики кардиомиопатии у больных с ЖДА на доклинической стадии развития этого осложнения, что может быть использова- но с целью более раннего назначения метаболической терапии.

Увеличение количества насыщенных жирных кислот у боль- ных с ЖДА, вероятно, связано с нарушением процессов их окисления и этерификации, о чем говорилось выше, и является проявлением синдрома нарушения утилизации жирных кислот. Кроме того, окисление пальмитата может быть снижено за счет уменьшения уровня карнитина, который является важным ко- фактором, принимающим участие в транспорте жирных кислот с длинной цепью [9]. Дефицит полиненасыщенных жирных ки- слот можно объяснить предпочтительным их использованием миокардом в процессах энергообразования, такие данные в ли- тературе имеются [33]. Кроме того, сниженное содержание по- линенасыщенных жирных кислот может быть связано в опреде- ленной мере с их использованием в качестве субстратов пере- кисного окисления липидов, которое, как показало наше иссле- дование, усиливается у больных с ЖДА.

Снижение удельного веса арахидоната у больных анемиче- ской кардиомиопатией, возможно, происходит и вследствие сни- жения активности фермента ∆5-десатуразы, ответственного за конверсию дигомо-γ-линоленовой кислоты в арахидоновую [9]. Дефицит арахидоната у больных с железодефицитной анемией может усиливать дистрофические процессы в миокарде, так как эта кислота выполняет важную роль в регуляции лиганд-рецеп- торных взаимодействий, активности ионных каналов и активно- сти регуляторных ферментов — гуанилатциклазы, аденилатцик- лазы и протеинкиназы С [9]. Дефицит α-линоленовой, эйкоза- пентаеновой и докозапентаеновой жирных кислот, выявленный у больных с ЖДА, осложненной кардиомиопатией, также явля- ется неблагоприятным в плане развития атеросклероза [44]. В настоящее время изучается повреждающее действие железа на митохондриальную ДНК, эндотелий сосудов и его роль в про- цессах липопероксидации и атерогенеза у больных с ЖДА, од- нако исследования по изучению взаимосвязи дефицита ω3 ПН ЖК с развитием атеросклероза у пациентов с ЖДА не прово- дились.

91

Глава 2

При постановке многофакторного регрессионного анализа установлено, что снижение относительного содержания арахидо- новой кислоты в липидах мембран эритроцитов крови является независимым фактором риска развития кардиомиопатии у боль- ных с ЖДА.

Таким образом, нарушения жирно-кислотного состава липи- дов мембран эритроцитов крови у больных с ЖДА (увеличение суммы насыщенных ЖК, содержания пальмитата и уменьшение суммы ненасыщенных ЖК, содержания арахидоновой, α-лино- леновой, эйкозапентаеновой и докозапентаеновой кислот) имеют определенное патогенетическое значение в развитии кардиомио- патии у данной категории пациентов. Расчет коэффициента

С16 : 0 / С20 : 4ω6 у больных с ЖДА может быть использован для ранней диагностики кардиомиопатии.

Для лучшего понимания механизмов развития кардиомиопа- тии при железодефицитной анемии нами исследовано содержа- ние адениловых нуклеотидов: АТФ, АДФ и АМФ в эритроцитах крови у больных с ЖДА с клиническими симптомами кардио- миопатии и больных анемией без клинико-инструментальных проявлений этого осложнения. Результаты исследования пред- ставлены в табл. 2.6.

Как видно из таблицы, уровень АТФ в эритроцитах крови был снижен в обеих группах пациентов, а уровни АДФ и АМФ, напротив, увеличены, при этом достоверных различий между группами больных с ЖДА, в том числе и по коэффициенту АТФ/АДФ, не выявлено. Коэффициент АДФ ½ АМФ/АТФ превы-

Та б л и ц а 2.6

Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови и НЭ ЖК в плазме крови у больных с ЖДА в зависимости от наличия или отсутствия кардиомиопа-

тии (M ± SD )

При меча н ие. * — р < 0,001 — достоверность различий по сравнению с контроль- ной группой; ** — р < 0,05 — по сравнению с контрольной группой; $ — р < 0,001 — по сравнению с группой больных с ЖДА без кардиомиопатии.

92

Анемическое сердце: патогенез, диагностика, лечение

шал контрольный показатель в 2,5 раза у больных с анемией без кардиомиопатии и в 3,8 раза — у больных с ЖДА, ослож- ненной кардиомиопатией, при этом данный коэффициент в 1,5 раза был выше в группе пациентов с кардиомиопатией по сравнению с больными без таковой (табл. 2.6).

Коэффициент НЭ ЖК/АТФ, являющийся маркером сердеч- ной недостаточности, был в 3,4 раза выше у пациентов с ЖДА с клиникой кардиомиопатии по сравнению с группой контроля ( р < 0,001) (табл. 2.6). У больных с анемией без кардиомиопатии указанный коэффициент также превышал контрольный показа- тель, но в меньшей степени — в 2 раза ( р < 0,001). Таким обра- зом, коэффициент НЭ ЖК/АТФ значительно увеличивался у пациентов с ЖДА, еще не имевших клинико-инструментальных симптомов кардиомиопатии (на 104,8 %), и еще больше возрас- тал (на 237,6 %) у больных с анемией, осложненной кардиомио- патией. Известно, что по коэффициенту СЖК/АТФ можно оце- нивать тяжесть сердечной недостаточности при некоторых пато- логических состояниях миокарда [28–30]. Так, в 1987 г. И.В. Не- веров впервые предложил оценивать по коэффициенту СЖК/АТФ степень тяжести сердечной недостаточности у больных с ин- фарктом миокарда [29]. Этот коэффициент позволяет косвенно судить о скорости окисления жирных кислот в миокарде у больных с ЖДА, а его абсолютная величина, по нашему мне- нию, может служить маркером кардиомиопатии на ранних эта- пах ее развития.

Таким образом, у больных с ЖДА, независимо от наличия или отсутствия симптомов кардиомиопатии, имеются выражен- ные нарушения энергетического метаболизма, проявляющиеся увеличением содержания НЭ ЖК в плазме крови, изменениями жирно-кислотного состава липидов эритроцитов, сдвигом в сис- теме АТФ — АДФ — АМФ в сторону развития дефицита АТФ и избытка АДФ, АМФ. Расчет коэффициентов НЭ ЖК/АТФ, НЭ

ЖК/глицерин и С16 : 0 / С20 : 4ω6 может быть использован у пациен- тов с ЖДА для ранней диагностики кардиомиопатии с целью

своевременного назначения метаболической терапии.

Для более глубокого понимания механизмов развития ане- мической кардиомиопатии нами исследованы показатели пере- кисного окисления липидов (ПОЛ): содержание промежуточных интермедиатов (ТБК-активных продуктов) в сыворотке крови и конечных продуктов ПОЛ — оснований Шиффа в эритроцитах крови, а также показатели антиоксидантной защиты (АОЗ): ак-

93

Глава 2

тивность каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы и супероксиддисмутазы эритроцитов крови у 240 больных с хро- нической ЖДА в зависимости от степени тяжести анемии и у 15 практически здоровых лиц. Пациенты были разделены на 3 группы по степени тяжести анемии: 43, 97 и 100 больных с I, II и III ст. анемии соответственно.

При анализе содержания продуктов ПОЛ и активности ан- тиоксидантных ферментов в крови у больных с ЖДА в зависи- мости от степени тяжести заболевания нами выявлены законо- мерные сдвиги (табл. 2.7).

Так, выявлено увеличение концентрации ТБК-активных продуктов в сыворотке крови у пациентов групп 1, 2 и 3 на 4,9, 6,0 и 15,8 % соответственно по сравнению с контрольной груп- пой ( р < 0,001) (табл. 2.7). При этом количество ТБК-активных продуктов у пациентов с тяжелой анемией превышало указан- ный показатель в группах 1 и 2 ( р < 0,05). Содержание основа- ний Шиффа в эритроцитах крови было повышено у пациентов с легкой анемией — на 16,1 % ( р < 0,05) по сравнению с контро- лем, а также у больных со среднетяжелой и тяжелой анемией

Та б л и ц а 2.7

Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты крови у больных с хронической железодефицитной анемией (M ± SD )

При меча н ие. * — р < 0,001 — достоверность различий по сравнению с контроль- ной группой; ** — р < 0,05 — по сравнению с контрольной группой; && — р < 0,05 — по сравнению с группой 1; $$ — р < 0,05 — по сравнению с группами 1 и 2.

94

Анемическое сердце: патогенез, диагностика, лечение

на 34,5 ( р < 0,05) и 50,6 % ( р < 0,001) соответственно, при этом уровень оснований Шиффа у больных с тяжелой анемией пре- вышал показатель пациентов с легкой степенью заболевания ( р < 0,05) (табл. 2.7). При исследовании активности ферментов антиоксидантной системы крови обнаружено снижение изучае- мых показателей во всех группах больных с ЖДА (табл. 2.7). Так, активность каталазы эритроцитов крови была снижена у больных групп 1, 2 и 3 на 24,3 % ( р < 0,05), 24,8 % ( р < 0,05) и 26,2 % ( р < 0,001) соответственно по сравнению с контролем. У пациентов с тяжелой анемией этот показатель оказался наи- меньшим ( р < 0,05). Активность глутатионпероксидазы и глута- тионредуктазы эритроцитов крови была снижена у пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой анемией на 64,8; 60,5; 60,5 и 50,5; 49,9; 45,6 % соответственно по сравнению с контрольной группой ( р < 0,001). При этом достоверных различий показателя между группами пациентов не выявлено. Активность суперок- сиддисмутазы также была понижена у больных с ЖДА групп 1, 2 и 3 на 33,7; 32,0 и 43,4 % соответственно по сравнению с кон- тролем ( р < 0,001). При этом у пациентов с тяжелой анемией этот показатель оказался наименьшим ( р < 0,05).

Таким образом, у пациентов с хронической ЖДА имеются нарушения в системе ПОЛ — АОЗ, характеризующиеся увеличе- нием содержания продуктов ПОЛ и снижением активности ан- тиоксидантных ферментов в эритроцитах крови. При этом наи- большие изменения показателей ПОЛ, а также активности фер- ментов каталазы и супероксиддисмутазы наблюдались у больных с тяжелой анемией. Снижение активности глутатионпероксида- зы и глутатионредуктазы эритроцитов крови в равной степени отмечалось в группах больных с различной тяжестью анемии.

Выявленные изменения в системе ПОЛ — АОЗ, вероятно, развиваются вследствие того, что у больных с ЖДА в условиях гипоксии происходит ингибирование конечного звена дыхатель- ной цепи с накоплением восстановленных форм пиридиннукле- отидов и прежде всего НАДН [10]. В этом случае идет сбрасы- вание электронов на О2, однако его полного восстановления не происходит и образуются активные формы кислорода. Особен- ностью радикалов О2 является их высокая способность взаимо- действовать с разными субстратами клетки, особенно с широко распространенными в мембранах липидами. При свободноради- кальном окислении липидов образуются липидные гидропере- киси, среди которых наибольшее значение имеют малоновый и

95

Глава 2

глутаровый диальдегиды [6, 64]. Образующиеся в процессе ПОЛ гидроперекиси повреждают клеточные мембраны, в частности мембраны лизосом, что сопровождается освобождением в сарко- плазму лизосомальных протеолитических ферментов [10, 64]. В результате действия гидроперекисей и лизосомальных ферментов реализуется повреждение мембран сарколеммы и саркоплазмати- ческого ретикулума и локализованных там ферментных систем. Вследствие этого увеличивается вхождение кальция в саркоплаз- му с накоплением его в клетках, что может приводить в итоге к нарушению функции, метаболизма и структуры различных органов, в том числе миокарда [20]. Вероятно, с увеличением степени тяжести анемии усиливаются процессы липопероксида- ции, о чем свидетельствуют наибольшие показатели ПОЛ у больных с тяжелой анемией. Возможно, это объясняет высокую частоту развития кардиомиопатии у пациентов этой категории.

Активация ПОЛ у больных с ЖДА также может быть свя- зана с избыточным накоплением в плазме крови и в кардио- миоцитах жирных кислот, которые являются объектом действия активных форм кислорода. В нашем исследовании показано на- личие положительной корреляционной взаимосвязи между отно- сительным содержанием жирных кислот и уровнем продуктов ПОЛ. Увеличение содержания жирных кислот у пациентов с ЖДА происходит вследствие нарушения в условиях гипоксии процессов их окисления и этерификации [10, 64]. Кроме того, определенное значение в активации липопероксидации у боль- ных с ЖДА может иметь подавление активности антиоксидант- ных ферментов: супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы и каталазы. Как показано в нашем исследо- вании, активность указанных ферментов у больных была сни- жена в среднем в 1,6; 2,6; 1,9 и 1,3 раза соответственно по сравнению со здоровыми. В норме антиоксидантные ферменты поддерживают свободнорадикальное окисление на безопасном уровне, они восстанавливают кислород до менее активных форм, а также осуществляют обрыв цепей на этапах образования ки- слородных радикалов, пероксидных радикалов и гидроперокси- дов [9, 49]. У больных с ЖДА уменьшение активности антиок- сидантных ферментов приводит к срыву защитных механизмов и, как следствие, усилению процессов ПОЛ [1, 11]. Одной из причин снижения синтеза железосодержащих белков: цитохро- мов, миоглобина, каталазы и пероксидазы может быть дефицит железа, имеющийся у пациентов с ЖДА [10, 17].

96

Анемическое сердце: патогенез, диагностика, лечение

Проведенный многофакторный регрессионный анализ пока- зал, что снижение активности глутатионпероксидазы эритроци- тов крови является независимым фактором риска развития кар- диомиопатии у больных с ЖДА.

Причиной снижения активности антиоксидантного фермен- та глутатионпероксидазы у больных с ЖДА может быть дефи- цит в организме селена и снижение содержания глутатиона, в результате чего нарушается их включение в состав глутатионпе- роксидазы, катализирующей распад перекиси водорода или раз- ложение гидроперекисей липидов [4, 26, 31, 59].

В нашем исследовании установлено снижение уровня обще- го глутатиона в крови у больных с III ст. анемии. Содержание восстановленного глутатиона оказалось достоверно сниженным во всех группах обследованных пациентов по сравнению с кон- тролем. Кроме того, было выявлено снижение содержания селе- на крови у больных с ЖДА по сравнению с контрольной груп- пой. У больных с I ст. анемии содержание селена составило 65,6 % от показателя группы контроля, у пациентов со II ст. — 45,6 % и у больных с III ст. — 34,2 %. При этом у больных групп 2 и 3 уровень селена был достоверно ниже, чем у паци- ентов группы 1. Содержание селена в крови у пациентов с ЖДА, осложненной кардиомиопатией, оказалось почти в 3 раза снижено по сравнению со здоровыми. У больных с анемией без кардиомиопатии указанный показатель также был снижен, но в меньшей степени — в 1,4 раза по сравнению с контролем. При этом уровень селена в крови у пациентов с ЖДА, осложненной кардиомиопатией, был ниже по сравнению с больными анемией без кардиомиопатии. Дефицит селена в организме таких боль- ных, вероятно, связан с тем, что исследования проводились на территории Читинской области, которая является селенодефи- цитным регионом, и обусловлен недостаточным поступлением этого микроэлемента с пищей из-за низкого содержания его в почве, растениях и т.д. [11, 12].

Таким образом, нарушения в системе ПОЛ — АОЗ, прояв- ляющиеся увеличением содержания продуктов ПОЛ и снижени- ем активности антиоксидантных ферментов, дефицитом селена и восстановленного глутатиона крови, играют определенную пато- генетическую роль в развитии диастолической дисфункции ЛЖ

иформировании анемического сердца у пациентов с ЖДА.

Сцелью определения значения цитокинов в развитии ане- мической кардиомиопатии нами изучено содержание ряда про-

97

Глава 2

воспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α) и противовоспалитель- ного (ИЛ-4) интерлейкинов в сыворотке крови у пациентов с ЖДА с клинико-инструментальными симптомами кардиомиопа- тии и пациентов с анемией без кардиомиопатии (табл. 2.8).

Как видно из табл. 2.8, содержание ИЛ-1β в сыворотке крови превышало показатель контроля у больных с ЖДА, имеющих клинико-инструментальные симптомы кардиомиопатии, на 71,5 %, а у пациентов с анемией без кардиомиопатии — на 28,5 % ( р < 0,001). При этом у больных с ЖДА с кардиомиопати- ей уровень ИЛ-1β в сыворотке крови превышал указанный по- казатель пациентов без кардиомиопатии ( р < 0,001). Содержание ИЛ-4 у больных с ЖДА не изменялось по сравнению с конт­ рольной группой. Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови у больных с ЖДА с кардиомиопатией превышал контрольный показатель на 30,3 %, у пациентов без кардиомиопатии — на 24,1 % ( р < 0,001), при этом данные параметры не различались среди групп боль- ных с ЖДА (см. табл. 2.8). Что касается ФНО-α, то его содержа- ние в сыворотке крови пациентов с ЖДА без кардиомиопатии практически не отличалось от контрольной группы (см. табл. 2.8), а у больных с анемией, осложненной кардиомиопатией, превы- шало на 25,4 и 19,7 % значение контрольной группы и больных с ЖДА без кардиомиопатии соответственно ( р < 0,001).

Таким образом, у пациентов с анемией без клинико-инст- рументальных симптомов кардиомиопатии происходит увеличе- ние содержания в сыворотке крови ИЛ-1β и ИЛ-6, а с развити- ем признаков кардиомиопатии еще больше повышаются уровень ИЛ-1β и содержание ФНО-α.

Поскольку ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α выступают в роли основных

контрольной группой; $ — р < 0,001 — по сравнению с группой больных с ЖДА без кардиомиопатии.

98

Анемическое сердце: патогенез, диагностика, лечение

потентной стволовой клетки [23], то усиление продукции про- воспалительных цитокинов у пациентов с ЖДА можно рассмат- ривать как компенсаторный механизм, направленный на стиму- ляцию эритропоэза (компенсацию анемии). Однако, несмотря на то что создается высокая пролиферативная активность эритро- поэза, нарушается дифференцировка гемоглобинсодержащих эритроидных клеток с формированием неэффективного эритро- поэза и нарушением синтеза гемоглобина [41].

Известно также, что ИЛ-1 и ФНО-α подавляют экспрессию гена эритропоэтина в клетках почек и печени и соответственно содержание ЭПО в плазме крови, оказывая тем самым ингиби- рующее влияние на эритропоэз [23]. Вероятно, поэтому в нашем исследовании у пациентов с тяжелой анемией уровни цитокинов были наибольшими.

С другой стороны, рост провоспалительных цитокинов при неизмененном уровне противовоспалительного ИЛ-4 может сви- детельствовать о нарушениях в иммунной системе, которая у больных с ЖДА, как правило, претерпевает изменения [20, 41]. Известно, что у пациентов с ЖДА развивается вторичная им- мунная недостаточность: депрессия Т- и В-клеточного лимфо- цитарного звена иммунитета, нарушения вторичного гумораль- ного ответа и снижение неспецифической резистентности орга- низма [11, 20, 41]. Кроме того, учитывая рост уровня цитокинов по мере увеличения тяжести заболевания, можно предположить участие цитокинов в развитии кардиомиопатии у больных с ЖДА, выраженность которой прогрессирует с течением заболе- вания [20]. В этой связи нами было изучено содержание интер- лейкинов в сыворотке крови у больных с ЖДА в зависимости от наличия кардиомиопатии. Так, у пациентов с анемией без клинико-инструментальных симптомов кардиомиопатии обнару- жено лишь увеличение содержания в сыворотке крови ИЛ-1β и ИЛ-6, а с развитием признаков кардиомиопатии еще больше возрастал уровень ИЛ-1β, содержание ИЛ-6 оставалось повы- шенным, а уровень ФНО-α увеличивался. Возможно, повышение содержания ФНО-α в сыворотке крови у больных с ЖДА свя- зано с увеличением миокардиальной продукции данного цито- кина (гипотеза миокардиальной продукции ФНО-α) [7]. Извест- но, что здоровое сердце не «производит» цитокинов. Однако экспериментальные исследования показывают, что кардиомио- циты способны продуцировать ФНО-α, причем количество «про- изводимого» цитокина находится в прямой зависимости от сте-

99

Глава 2

пени напряжения стенки миокарда («диастолического стресса») и тем больше, чем выше уровень конечного диастолического давления в левом желудочке [36].

Увеличение содержания ФНО-α у пациентов с ЖДА небла- гоприятно, так как данный цитокин является мощным индук- тором апоптоза кардиомиоцитов [50]. На поверхности кардио- миоцитов взрослого человека экспрессируются так называемые рецепторы «смерти»; ФНО-α запускает процесс апоптоза, связы- ваясь с вышеназванным типом рецепторов [52]. Кроме того, ФНО-α усиливает процессы оксидативного стресса кардиомио- цитов [72].

Повышение уровня ИЛ-1 в сыворотке крови у больных с ЖДА также неблагоприятно, поскольку этот цитокин вызывает клеточную гипертрофию, снижает на уровне транскрипции ак- тивность генов, вовлеченных в функционирование вольтаж-зави- симых кальциевых каналов, индуцирует транскрипты тяжелых цепей миозина-b [53]. В недавних исследованиях также показа- но, что ИЛ-1β в физиологических концентрациях ингибирует экспрессию гена фосфоламбана — небольшого пентамерного белка, регулятора сократимости кардиомиоцитов [63].

Многофакторный регрессионный анализ подтвердил, что увеличение уровня ФНО-α в сыворотке крови является незави- симым фактором риска развития кардиомиопатии у пациентов с ЖДА.

Таким образом, повышение содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных с ЖДА, вероятно, имеет патогенетическое значение в формировании кардиомиопатии у данной категории пациентов.

2.3. Влияние сорбифера в сочетании с селенсодержащими антиоксидантами

и метаболическим препаратом милдронатом на кардиогемодинамические и метаболические параметры у больных с анемической кардиомиопатией

Для оценки возможной коррекции метаболических нарушений у больных с ЖДА нами изучено влияние железосо- держащего препарата сорбифер дурулес в сочетании с метаболи- ческим препаратом милдронатом на основные метаболические

100