6 курс / Кардиология / Некоронарогенные_поражения_миокарда_Говорин_А_В_

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

Таким образом, у женщин в постменопаузе, имеющих нару- шения диастолического наполнения ЛЖ, отмечается более вы- раженная активация процессов липопероксидации не только по сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного возраста, но и по сравнению с пациентками с сохраненной диастоличе- ской функцией ЛЖ, что свидетельствует о патогенетической роли дисбаланса в системе ПОЛ — антиоксиданты в формировании диастолической дисфункции ЛЖ у данной категории больных.

Для уточнения характера взаимосвязей между параметрами кардиогемодинамики и состоянием процессов липопероксида- ции и антирадикальной защиты проведен корреляционный ана- лиз. Между концентрацией промежуточных продуктов ПОЛ (ТБК-позитивного материала) и параметрами кардиогемодина- мики корреляционных взаимосвязей не выявлено. Показатели структуры ЛЖ (ТМЖП, ТЗС, ММ ЛЖ, ИММ ЛЖ, конечные систолический и диастолический размеры и объемы ЛЖ) поло- жительно коррелировали с уровнем начальных и конечных про- дуктов липопероксидации и отрицательно — с активностью сис- тем антирадикальной защиты (модули коэффициентов корреляции от 0,30 до 0,45, р < 0,01). Фракция выброса ЛЖ была отрицательно взаимосвязана с соотношением Е 278/220 и положи- тельно — с общей антиокислительной активностью сыворотки крови ( р < 0,01). Наличие диастолической дисфункции ЛЖ, оце- ненной как качественный признак, прямо взаимосвязано с кон- центрацией промежуточных продуктов ПОЛ, и обратно — с активностью каталазы эритроцитов и общей антиокислительной активностью сыворотки крови (модули коэффициентов корреля-

ции от 0,32 до 0,54, р < 0,01).

Таким образом, проведенный корреляционный анализ под- твердил роль разбалансировки процессов липопероксидации и антирадикальной защиты в формировании кардиогемодинами- ческих нарушений у женщин в постменопаузе.

В различных клинических исследованиях установлено, что при ряде состояний (инфаркт миокарда, нестабильная стенокар- дия, сердечная недостаточность) развивается синдром наруше- ния утилизации жирных кислот [24, 55, 56, 102]. Поскольку источником НЭ ЖК являются триглицериды, при расщеплении которых под влиянием тканевых липаз образуется еще и глице- рол, именно по соотношению концентраций НЭ ЖК и глице- рола можно судить о темпах утилизации указанного субстрата

41

Глава 1

[56]. Уровень свободных (неэстерифицированных) жирных ки- слот в сыворотке крови при этом существенно возрастает. Из- вестно, что избыток НЭ ЖК вызывает целый ряд неблагопри- ятных эффектов: разобщение окислительного фосфорилирова- ния и биологического окисления в кардиомиоцитах, торможение митохондриальных ферментов, снижение скорости энергообеспе- чения мышечного сокращения [30]. Установлено, что повышение концентрации НЭ ЖК является фактором риска развития сер- дечно-сосудистых заболеваний [127], способствует ухудшению продукции NO и уменьшению эндотелийзависимой вазодилата- ции [122, 126], повышению АД [122], а также развитию инсули- норезистентности и метаболического синдрома [104]. Повышен- ный уровень НЭ ЖК может способствовать повышению АД, не только вмешиваясь в метаболизм NO, но и увеличивая α-адре- норецептор-опосредованную сосудистую проницаемость, инду- цируя миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток со- судов и провоцируя оксидативный стресс [122]. Имеются еди- ничные работы, свидетельствующие о повышении уровня НЭ ЖК у женщин после наступления менопаузы [97, 136], при этом отмечена прямая корреляция концентрации НЭ ЖК с парамет- рами ожирения, однако в доступной литературе нам не удалось обнаружить сведений о роли изменений содержания НЭ ЖК в формировании метаболических и сердечно-сосудистых наруше- ний у женщин в постменопаузальном периоде.

Определенный интерес представляет также изучение фрак- ционного состава жирных кислот в липидах сыворотки крови и эритроцитарных мембран. Установлено, что при целом ряде за- болеваний имеет место нарушение жирно-кислотного состава липидов сыворотки крови, что может быть сопряжено с ухуд- шением прогноза у этих пациентов [23, 25, 56, 150].

Дисбаланс жирных кислот, особенно дефицит эссенциаль- ных ПН ЖК (арахидоновой, эйкозапентаеновой и докозагексае- новой), играет важную патогенетическую роль в формировании артериальной гипертензии и атеросклероза [93]. Эссенциальные ПН ЖК являются субстратом для синтеза эйкозаноидов — про- стагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов. В физиологических условиях клетки человека в качестве предшественника в синте- зе эйкозаноидов используют ω6 арахидоновую кислоту. При этом синтезированные эйкозаноиды имеют две двойные связи. Такие простациклины расслабляют гладкомышечные клетки стенки артерий и проявляют гипотензивное действие в пределах

42

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

нормального интервала АД [93], тромбоксаны оказывают уме- ренное проагрегантное действие, а лейкотриены слабо ингиби- руют синдром системного воспалительного ответа. При увеличе- нии поступления с пищей ω3 ПН ЖК (эйкозапентаеновой и докозагексаеновой) эти кислоты конкурентно вытесняют арахи- донат и сами становятся субстратами для синтеза эйкозаноидов, при этом все ω3 эйкозаноиды имеют в своей структуре три двойные связи. Такие простациклины вызывают более выражен- ную дилатацию артерий, проявляя умеренное гипотензивное действие в покое, ω3 тромбоксаны активно ингибируют агрега- цию тромбоцитов, а ω3 лейкотриены выражено ингибируют синдром системного воспалительного ответа [93]. При дефиците эссенциальных ПН ЖК клетки вынуждены синтезировать эйко- заноиды из эндогенной ω9 дигомо-γ-линоленовой ПН ЖК. Эти эйкозаноиды имеют только одну двойную связь. Такие ω9 про- стациклины активируют сокращение гладкомышечных клеток, тромбоксаны инициируют гиперагрегацию тромбоцитов, а лей- котриены с одной двойной связью активируют воспаление неза- висимо от его этиологии [93]. На сегодняшний день сформиро- валась концепция патогенеза атеросклероза как синдрома внут- риклеточного дефицита эссенциальных (в особенности ω3) полиненасыщенных ЖК [84]. Показано, что основные гиполи- пидемические препараты — статины — способны вмешиваться

вметаболизм жирных кислот, активируя ряд ферментов и та- ким образом ингибируя синтез афизиологичной ω9 дигомо-γ- линоленовой ПН ЖК, чем, возможно, и объясняются их много- численные плейотропные эффекты [79, 94].

Имеются сведения о том, что дисбаланс в жирно-кислотном статусе, в частности дефицит линолевой кислоты, является фак- тором риска развития гипертрофии миокарда левого желудочка

вобщей популяции [118]. Ряд авторов, изучая взаимосвязь тол- щины комплекса интима-медиа сонной артерии (ИМСА) и уров- ня жирных кислот в плазме крови, отмечают, что имеется пря- мая корреляционная взаимосвязь толщины комплекса ИМСА с количеством насыщенных и мононенасыщенных ЖК и обрат- ная — с концентрацией полиненасыщенных ЖК [119], что под- тверждает роль дисбаланса ЖК в патогенезе атеросклеротиче- ского процесса.

Кнастоящему моменту в большом количестве исследований показана способность ω3 ПН ЖК улучшать прогноз при сердеч- но-сосудистых заболеваниях [12, 126].

43

Глава 1

Таким образом, в настоящее время дисбалансу жирно-кис­ лотного состава липидов сыворотки крови отводится важная патогенетическая роль в развитии сердечно-сосудистых заболе- ваний.

Ряд работ посвящен изучению жирно-кислотного статуса у женщин в постменопаузе. Так, M. Maynar и соавт. (2001) выяви- ли у таких пациенток повышение относительного содержания стеариновой и олеиновой кислот и снижение концентрации ара- хидоновой кислоты в липидах плазмы крови [139]. N.J. LewisBarned и соавт. (2000) установили, что у женщин в пременопау- зе уровень дигомо-γ-линоленоата в плазме крови отрицательно коррелирует с индексом чувствительности к инсулину и поло- жительно взаимосвязан с инсулинемией и индексом массы тела [146]. M. Garaulet и соавт. (2002) обнаружили уменьшение содер- жания насыщенных жирных кислот в адипоцитах у женщин в постменопаузе по сравнению с пациентками репродуктивного возраста [109]. Интересно, что жирно-кислотный статус, вероят- но, зависит не только от наличия или отсутствия менопаузы, но и от генетически обусловленного функционирования ряда фер- ментов, в частности десатураз. Подтверждение этой гипотезы получили в своей работе K.D. Stark и соавт. (2002), выявившие значительные различия в жирно-кислотном составе фосфолипи- дов сыворотки крови у постменопаузальных женщин — житель- ниц Канады и Гренландии [123]. При этом Y.W. Liu и соавт. (2000) установлено, что в отличие от мужчин, у которых актив- ность десатураз снижается с возрастом, у женщин активность этих ферментов остается достаточно высокой и не зависит ни от возраста, ни от сохранности менструальной функции [114].

Имеются данные о возможности ЗГТ влиять на жирно-кис­ лотный состав липидов. В ряде исследований установлено, что под влиянием 6-недельной ЗГТ у женщин в постменопаузе в мембранах тромбоцитов уменьшается содержание линолевой, дигомо-γ-линоленовой и арахидоновой кислот на 8,1, 14,3 и 17,8 % соответственно [113, 120].

Что касается возможностей воздействия диет, обогащенных ПН ЖК, на течение постменопаузального периода, липидный метаболизм и состояние костной ткани, данные литературы на этот счет зачастую противоречивы. Ряд авторов отмечают спо- собность диет, содержащих повышенные количества ω3 ПН ЖК нивелировать липидные нарушения и препятствовать потерям костной массы [99, 152], другие исследователи такой факт отри-

44

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

цают [133]. К нормализации показателей липидного обмена мо- жет приводить также обогащение диеты линолевой кислотой [107] и мононенасыщенными ЖК [84], в то время как диета, содержащая повышенные количества насыщенных жиров и пальмитолеиновой кислоты, приводит к усугублению атероген- ной дислипидемии [129]. При этом необходимо помнить, что увеличение потребления ω3 ПН ЖК может приводить к акти- вации процессов липопероксидации той или иной степени вы- раженности, поэтому большинство исследователей рекомендуют применять ω3 ПН ЖК в сочетании с антиоксидантами [84].

Сведений о взаимосвязи нарушений жирно-кислотного со- става липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов с осо- бенностями течения постменопаузального периода, структурнофункциональным состоянием левого желудочка, а также с со- стоянием функции эндотелия у женщин в постменопаузе в дос- тупной литературе мы не обнаружили. Таким образом, комплексная оценка патогенетической роли нарушений жирно- кислотного статуса в формировании сердечно-сосудистых нару- шений в постменопаузальном периоде представляет собой весь- ма актуальную задачу.

Нами установлено, что у женщин в постменопаузе развива- ется синдром нарушения утилизации жирных кислот с повыше- нием концентрации в крови НЭ ЖК, снижением уровня глице- рола и увеличением коэффициента НЭ ЖК/глицерол, характе- ризующего темпы утилизации НЭ ЖК периферическими тканя- ми, в том числе и миокардом. Известно, что накапливающиеся в крови НЭ ЖК обладают детергентным свойством, обусловли- вая целый ряд неблагоприятных эффектов, таких как аритмо- генное действие и угнетение энергетического метаболизма кар- диомиоцитов со снижением их сократительной способности. В доступной литературе нам не удалось обнаружить сведений о взаимосвязи уровня НЭ ЖК с характеристиками внутрисердеч- ной кардиогемодинамики. Высказав предположение, что накоп- ление НЭ ЖК может быть связано с изменениями функцио- нального состояния ЛЖ, и учитывая тот факт, что нарушений систолы у наших больных не выявлено, а диастола — это тоже энергозависимый процесс, мы сопоставили биохимические сдви- ги с показателями трансмитрального потока. Полученные ре- зультаты представлены в табл. 1.8.

Установлено, что содержание НЭ ЖК в плазме крови в группе 1 было на 36 %, а в группе 2 — на 62 % выше, чем у

45

Глава 1

Та б л и ц а 1.8

Содержание НЭ ЖК и глицерола в плазме крови у женщин в постменопаузе в зависимости от наличия нарушений диастолического наполнения (Ме [25-й; 75-й перцентили]) (группы 1, 2)

При меча н ие. * — статистическая значимость различий по сравнению с контроль- ной группой ( р < 0,01); ** — по сравнению с группой 1 ( р < 0,01).

здоровых лиц, при этом различия между группами были стати- стически значимыми ( р < 0,01). Уровень глицерола у пациенток в группах 1 и 2 был снижен на 13 и 27 % по сравнению с кон- трольной группой соответственно ( р < 0,01), группы больных также различались между собой. Коэффициент НЭ ЖК/глице- рол в группе 1 был увеличен на 56 % по сравнению с контроль- ной группой, а в группе 2 он был в 2,2 раза выше, чем у здо- ровых лиц, и на 41 % больше, чем у женщин в постменопаузе с нормальной диастолической функцией ЛЖ.

При проведении корреляционного анализа обнаружена по- ложительная взаимосвязь уровня НЭ ЖК и коэффициента НЭ ЖК/глицерол с толщиной задней стенки ЛЖ, массой миокарда ЛЖ, индексом массы миокарда ЛЖ и диастолической дисфунк- цией ЛЖ, оцененной как качественный признак («тау» Кендал- ла составляет от 0,31 до 0,41; р < 0,01), уровень глицерола с указанными параметрами коррелировал отрицательно (коэффи-

циенты корреляции от – 0,32 до – 0,47; р < 0,01).

Таким образом, нарушение утилизации жирных кислот мио- кардом, имеющееся у пациенток в состоянии постменопаузы, вносит существенный вклад в формирование нарушений диа- столического наполнения ЛЖ у данной категории больных.

Учитывая имеющиеся в литературе сведения о роли наруше- ний жирно-кислотного статуса в развитии диастолической сер- дечной недостаточности при гипертоническом сердце и ИБС, мы предприняли попытку установить значение указанных изме- нений в формировании нарушений архитектоники ЛЖ и его

46

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

диастолического наполнения у пациенток в состоянии постме- нопаузы, включенных в наше исследование.

При проведении первичного статистического анализа выяв- лено, что различия в жирно-кислотном составе липидов плазмы крови и мембран эритроцитов у пациенток с разными геомет- рическими моделями архитектоники ЛЖ имеются, но при этом они обусловлены наличием или отсутствием увеличенной массы миокарда ЛЖ. Для того чтобы оценить патогенетическую роль нарушений жирно-кислотного статуса в формировании как ги- пертрофии ЛЖ, так и нарушений его диастолического наполне- ния, в дальнейшем мы разделили больных на группы в зависи- мости от наличия гипертрофии и/или диастолической дисфунк- ции ЛЖ. В группу 1 вошли 57 женщин с нормальной массой миокарда ЛЖ и сохраненной диастолической функцией ЛЖ. Группу 2 составили 38 пациенток, у которых нарушения диа- столического наполнения зафиксированы при неизмененной массе миокарда ЛЖ. Группа 3 включала 29 женщин, у которых, несмотря на наличие гипертрофии ЛЖ, диастолическая его функция была сохранена. Группа 4 состояла из 79 больных, имевших нарушения диастолического наполнения на фоне уве- личенной массы миокарда ЛЖ.

Результаты оценки жирно-кислотного состава липидов плаз- мы крови в указанных группах представлены в табл. 1.9. Уста- новлено, что максимальные сдвиги в жирно-кислотном составе липидов плазмы крови зафиксированы у пациенток, имеющих нарушения диастолического наполнения на фоне увеличения массы миокарда ЛЖ. Так, в пуле насыщенных жирных кислот в группе 4 отмечалось увеличение содержания миристиновой кислоты на 35, 25, 17 и 26 % по сравнению с группой контроля, 1, 2 и 3 соответственно ( р < 0,05), при одновременном снижении концентрации стеариновой кислоты на 18, 11 и 8 % по сравне- нию с группами контроля, 1 и 3 соответственно ( р < 0,05); груп- пы 4 и 2 по содержанию стеарата достоверно не различались. Содержание пальмитиновой кислоты, а также суммарное коли- чество насыщенных жирных кислот было увеличено у всех жен- щин в постменопаузе, однако в зависимости от наличия или отсутствия гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ раз- личий не выявлено.

В пуле мононенасыщенных жирных кислот группа 4 пациенток также демонстрировала достоверные отличия не только от аналогичных показателей в контрольной группе (как осталь-

47

Глава 1

ные женщины в постменопаузе), но и от параметров в группах 1, 2 и 3. Так, содержание пальмитолеиновой кислоты у пациен- ток с гипертрофией и диастолической дисфункцией ЛЖ соста- вило 130, 117 и 118 % по отношению к уровню, зафиксирован- ному в контрольной группе и группах 1 и 3 соответственно, а содержание олеиновой кислоты — 119, 107 и 108 % соответст- венно ( р < 0,05 во всех случаях).

Суммарное содержание мононенасыщенных ЖК было уве- личено на 20 % по сравнению со здоровыми и на 10 и 9 % по сравнению с группами 1 и 3 соответственно ( р < 0,05). Необхо- димо отметить, что группы пациенток с диастолической дис- функцией (2 и 4) по содержанию мононенасыщенных кислот достоверно не отличались друг от друга.

При оценке содержания полиеновых кислот установлено, что уровень линолевой кислоты был снижен у всех пациенток в постменопаузе, при одновременном повышении концентрации γ-линоленоата, однако достоверной разницы между исследован- ными группами по этим параметрам не выявлено. Количество арахидоната у больных групп 1, 2 и 3 не отличалось от кон- трольных значений, а в группе 4 указанный показатель был достоверно изменен и составил 118 % по отношению к кон- трольной группе и 122, 112 и 123 % в сравнении с аналогичным показателем в группах 1, 2 и 3 соответственно ( р < 0,05). Наи- более выраженные сдвиги зафиксированы в отношении ω3 α-линоленовой кислоты, а также ω6 дигомо-γ-линоленоата. Так, содержание α-линоленоата в группах 1, 2 и 3 составило в сред- нем лишь 21 % от уровня, зарегистрированного в контрольной группе, а в группе 4 этот показатель составил 16 % от уровня здоровых, что составило в среднем 74 % от уровня, зафиксиро- ванного в группах 1, 2 и 3 ( р < 0,05 во всех случаях). Уровень дигомо-γ-линоленовой кислоты в группах 1, 2, 3 и 4 был уве- личен на 26, 69, 24 и 78 % по сравнению с контрольной группой соответственно ( р < 0,05), при этом максимальные сдвиги обна- ружены в группах женщин с диастолической дисфункцией ЛЖ (как на фоне увеличенной, так и на фоне нормальной массы миокарда) — в группе 3 в среднем на 35 % больше, а в группе 4 — на 42 % больше, чем в группах пациенток с сохраненной диастолической функцией ЛЖ (1 и 2) соответственно ( р < 0,05). Суммарное количество полиеновых кислот было снижено во всех группах больных, но особенно значимо — в группе 4, где данный показатель составил 75 % от уровня, зарегистрированно-

50