6 курс / Кардиология / Карпов_Р_С_,_Дудко_В_А_Атеросклероз_патогенез,_клиника,_функциональная

жений сосудистой стенки [55,56].

Наряду с липидными нарушениями у больных диабетом выявлено: 1) пониженное содержание простациклина на фоне увеличения уровня тромбоксана А2, что повышает наклонность к тромбообразованию и ва зоконстрикции; 2) повышение уровня циркулирующих иммунных ком плексов, отложение которых в сосудистой стенке может быть одной из причин повреждения эндотелия сосудов и в итоге приводить к разви тию диабетической ангиопатии; 3) увеличение концентрации в крови циркулирующего инсулина вызывает повреждение эндотелия сосудов и пролиферацию гладкомышечных клеток [82,87].

Теперь нам остается только подчеркнуть, что, по существующим ныне данным, основная патогенетическая роль в механизмах описанных выше нарушений у больных сахарным диабетом принадлежит гиперинсули немии, сочетающейся с тканевым дефицитом инсулина (рис. 1.3). В свя зи с этим возникла гипотеза о самостоятельном значении гиперинсули немии и тканевой резистентности к инсулину в патогенезе атероскле роза. Полагают [88], что повышение в крови уровня ЛПОНП, ЛПНП и снижение содержания ЛПВП могут привести к инсулинорезистентнос ти и способствовать развитию гиперинсулинемии. Однако немного ра нее было показано, что гиперинсулинемия имеется практически у всех больных ИБС, независимо от наличия или отсутствия гиперлипопроте инемии [89]. И на сегодняшний день существуют убедительные эпиде миологические и клинические доказательства того, что гиперинсули немия тесно связана с атеро склерозом, не вызвана ишемией поджелу дочной железы и других тканей и предшествует клиническому проявле нию заболевания. Заслуживает интереса исследование, проведенное в Хельсинки среди полицейских, которое показало, что повышение уров ня инсулина натощак и после нагрузки глюкозой со значительной до лей вероятности указывает на возможное развитие ИБС в ближайшие 3 5 лет. На этом основании делается предположение о прогностичес ком значении реакции содержания инсулина в ответ на нагрузку глю козой, которая не зависит от других факторов риска, таких, как уровень холестерина, сахара крови и артериального давления [90].

Основными факторами, приводящими к инсулинорезистености пе риферических тканей при атеросклерозе, могут быть гормональные ан тагонисты инсулина и дефект тканей мишеней. Физиологическими ан тагонистами инсулина в регуляции углеводного обмена и обеспечении оптимального уровня глюкозы в крови являются гормоны надпочечни ков, щитовидной железы, соматотропный гормон и глюкагон.

У больных ИБС с повышенной экскрецией глюкокортикоидов на блюдается увеличение содержания 11 оксикортикостероидов в ответ на введение глюкозы, что может свидетельствовать о резистентности ги поталамо гипофизарной системы к гомеостатическому торможению и

может указывать на повышение ее активности. При этом влияние кор тикостероидов на развитие атеросклероза опосредовано через измене ние секреции инсулина и метаболизм глюкозы [90]. Однако в экспери ментальных работах показано, что глюкокортикоиды являются хотя и важным, но не единственным фактором, приводящим к инсулинорези стентности при атеро склерозе [83].

Таким образом, приведенные выше данные свидетельствуют о тес ной прямой и обратной связи нарушений углеводного и липидного об мена, о несомненной роли дефицита тканевого инсулина в атерогенезе и о чрезвычайно сложно переплетенной взаимозависимости сахарного диабета и атеросклеротического поражения сосудов. Однако интимные механизмы этих связей пока, к сожалению, неизвестны.

1.7. АТЕРОСКЛЕРОЗ И ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Гормоны щитовидной железы, трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4), оказывают большое и самостоятельное влияние на обмен липидов, в свя зи с чем, по мнению А.Л.Мясникова [53], наряду с другими эндокринны ми факторами, могут играть определенную роль в развитии атероскле роза.

Следует помнить, что тиреоидные гомоны обладают широким спек тром действия на клетки, в основном на ядро, а также могут непосред ственно воздействовать и на процессы, протекающие в митохондриях и в клеточной мембране [91].

Давно известно стимулирующие влияние этих гормонов на скорость потребления кислорода (калоригенный эффект) всем организмом, от дельными тканями и субклеточными фракциями. Тиреоидные гормо ны, в сочетании с адреналином и инсулином, способны непосредствен но повышать захват кальция клетками и увеличивать в них концентра цию циклической аденозинмонофосфорной кислоты (цАМФ), а также транспорт аминокислот и сахаров через клеточную мембрану.

Регуляция секреции тироксина и трийодтиронина может осуществ ляться не только достаточно изученным тиреотропным гормоном (ТТГ) гипофиза, но и другими факторами, в частности, концентрацией йоди да. Однако главным регулятором активности щитовидной железы слу жит все таки ТТГ, секреция которого находится под двойным контро лем: со стороны гипоталамического тиреотропин рилизинг гормона и периферических тиреоидных гормонов. Секреция ТТГ тормозится не только тироксином и трийодтиронином, но и гипоталамическими фак торами – соматостатином и дофамином. Взаимодействие всех этих гор монов, факторов и медиаторов и определяет весьма тонкую физиологи ческую регуляцию тиреоидной функции в соответствии с меняющими

ся потребностями организма. Помимо тормозящего влияния соматос татина и дофамина, секреция ти реотропного гормона модулируется не которыми стероидными гормонами. Так, эстрогены и оральные контра цептивы увеличивают реакцию ТТГ на тиреоидин рилизинг гормон, ограничивают тормозное действие дофаминергических средств и тире оидных гормонов [91].

Роль нарушений функции щитовидной железы в атерогенезе описа на в ряде работ, в частности, А.Л.Мясников [53] указывал, что при гипер тиреозе (базедовой болезни) атеросклероз встречается сравнительно редко и, напротив, часто наблюдается при гипофункции щитовидной железы и микседеме.

Одна из проблем, связанных с исследованием роли гипотиреоза в раз витии атеросклероза, сводится к тому, что сразу после диагностирова ния гипотиреоидного состояния начинается интенсивное лечение. По видимому, этим можно объяснить мнение Л.С.Славиной [85] о том, что у больных гипотиреозом молодого возраста без гипертонии распростра ненный взгляд об атерогенном действии гипотиреоза является преуве личенным. Не обнаружено тесной зависимости между гипофункцией щитовидной железы и атеросклерозом и в других исследованиях [90].

Наряду с этим выявлена тесная обратная корреляционная зависи мость между содержанием в крови тиреоидных гормонов и холестери на, что может быть обусловлено гипохолестеринемическим эффектом тиреоидных гормонов, активирующих распад холестерина и усиливаю щих его экскрецию с желчью, а также усилением превращения тестос терона под влиянием тиреоидных гормонов в андростерон, который вызывает снижение уровня холестерина в крови. Кроме того, при сни жении содержания тиреоидных гормонов в крови может уменьшиться их стимулирующее влияние на активность глутатион инсулин транс гидрогеназ печени, разрушающих инсулин, вследствие чего содержа ние его в крови повышается [92]. Гиперинсулинемия, как уже указыва лось, стимулирует связывание ЛПНП с фибробластами, способствует повреждению эндотелия и пролиферации гладкомышечных клеток.

В настоящее время у взрослых наиболее распространен так называе мый первичный гипотиреоз, возникающий на основе хронического ауто иммунного тиреоидита [91]. В этой связи большой интерес вызывает ра бота [93], в которой показана чрезвычайно высокая распространенность гиперхолестеринемии и ранней, часто фатальной, ИБС в 9 семьях с се мейным аутоиммунным тиреоидитом. Авторы считают, что вызывающие гиперхолестеринемию тиреоидные антитела вместе с другими антитела ми, оказывающими повреждающее действие на артериальную стенку, возможно, и обусловливают раннюю смерть от ИБС, отмеченную в этих семьях.

Не менее важен и тот факт, что у больных ИБС обнаружено сниже

ние уровня тироксина, трийодтиронина и повышение активности ти реотропного гормона [92]. Снижение содержания тиреоидных гормо нов при атеросклерозе может быть вызвано: 1) морфологическими из менениями в щитовидной железе; 2) уменьшением секреции тирокси на под влиянием глюкокортикоидов; 3) изменением активности 5 дей одиназы – фермента, участвующего в дейодировании тироксина в трий одтиронин; 4) нейро гуморальной компенсаторной реакцией, направ ленной на снижение метаболических запросов миокарда.

Таким образом, нарушение функции щитовидной железы, в том числе и у больных ИБС, может способствовать развитию относительной ин сулиновой недостаточности и гиперинсулинемии, что ведет к гиперли по протеинемии. Нарушение инсулиновой обеспеченности организма способствует гиперагрегации тромбоцитов и угнетению фибринолиза. Все эти изменения способствуют развитию и прогрессированию атерос клероза.

1.8. АТЕРОСКЛЕРОЗ И ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ

Поскольку с годами частота заболеваний атеросклерозом и ИБС сре ди женщин увеличивается и в пожилом возрасте приближается к уров ню, наблюдаемому у мужчин, было сделано предположение, что изме нения, связанные с менопаузой, имеют отношение к атеросклерозу.

В высшей степени убедительное свидетельство взаимосвязи менопа узы с коронарным атеросклерозом было получено во Фремингемском исследовании, в котором 2873 женщины наблюдались на протяжении более 20 лет. По сравнению с мужчинами они отличались значительной степенью невосприимчивости к инфаркту миокарда, но это не распрос транялось на стенокардию и поражения сосудов мозга [59]. Единствен ное состояние, при котором распространенность ИБС была одинакова у мужчин и женщин всех возрастов, – это сахарный диабет. Наличие фак торов риска развития ИБС определяло относительную степень опасно сти заболевания атеросклерозом в женской популяции, но не объясняло различий в частоте заболевания у мужчин и женщин. Менопауза связы вается с повышением уровня холестерина в крови, но не оказывает вли яние на величину артериального давления, сахара в крови и массу тела. Наблюдения, которые велись на протяжении 24 лет, показали, что ни одна женщина до менопаузы не заболела инфарктом миокарда и не умер ла от коронарного атеросклероза. Риск развития ИБС у женщин в пери од до менопаузы по сравнению с мужчинами составлял 1 : 15, и боль шинство случаев заболеваний сердца в этот период приходилось на сте нокардию [59]. Риск развития ИБС у женщин, у которых менопауза на ступила в результате хирургического вмешательства, в 2,7 раза превы

шал таковой у женщин до наступления менопаузы. “Хирургическая” менопауза по сравнению с естественной также отличается степенью риска развития атеросклероза [52,90].

Основные изменения, которые имеют место после наступления ме нопаузы [91,94], заключаются в том, что снижается секреция яичника ми эстрона и эстрадиола, прогестерона, андростендиола, дегидроэпи андростерона и в меньшей степени тестерона. До менопаузы уровень циркулирующего эстрадиола выше, чем эстрона, но после ее наступле ния наблюдается обратная картина. Хотя секреция эстрона яичниками снижается, он в небольших количествах продолжает вырабатываться надпочечниками, а доля эстрона, образующегося в результате превра щения андростендиола, увеличивается. Количество эстрона, продуци руемого внежелезистыми тканями, в действительности, может увели чиваться у женщин до менопаузы, и, поскольку эти превращения отча сти объясняются жировыми накоплениями [90], ожирение может ассо циироваться с относительно высоким уровнем этого гормона.

Таким образом, у большинства женщин после наступления менопа узы основным циркулирующим эстрогеном является эстрон, уровень которого повышается вследствие превращения андростендиола во вне железистых тканях. Хотя после наступления менопаузы яичники про должают в небольших количествах выделять тестостерон и андростен диол, основным источником половых гормонов в этот период стано вятся надпочечники [90].

Принято считать, что относительно низкая частота сердечно сосу дистых заболеваний до менопаузы связана с защитным действием эст рогенов [94]. Точный механизм их защитного действия не выяснен, но установлена потенциально важная роль эстрогенов в метаболизме ли пидов и липопротеинов [93]. У женщин до менопаузы отмечаются бо лее низкие показатели холестерина, триглицеридов, ЛПОНП и ЛПНП и более высокие значения холестерина ЛПВП, чем у мужчин того же возраста. Кроме того, у женщин до менопаузы более низкие концентра ции холестерина ЛПНП и более высокое содержание ЛПВП2, чем у ро весников мужчин. В условиях нормолипидемии эстрогены повышают концентрацию частиц ЛПВП и уменьшают концентрацию частиц ЛПНП. Как в ЛПНП, так и в ЛПВП значительно уменьшаются отно шения холестерин/фософлипиды и холестерин/белок. В то же время эстрогены существенно повышают концентрацию триглицеридов и ЛПОНП у женщин с нормальным содержанием липидов и особенно у женщин с эндогенной гипертриглицеридемией. Исключением в этом смысле являются, по видимому, пациенты с семейной дис бета липоп ротеинемией, так как введение им эстрогенов нормализует уровни триг лицеридов и ЛПОНП [93]. У женщин с семейной гиперхолестеринеми ей, находящихся в менопаузе, эстрогены снижают уровень холестерина

ЛПНП и повышают уровень холестерина ЛПВП, не оказывая заметно го влияния на концентрацию в плазме триглицеридов и частиц ЛПОНП. Некоторые из перечисленных эффектов (снижение уровня ЛПНП и повышение уровня ЛПВП) могут быть расценены как благоприятные в плане уменьшения риска сосудистых нарушений, но клиническое при менение мужчинами эстрогенов не дало никаких указаний на действи тельное уменьшение риска атеросклероза и ИБС.

Альтернативой гипотезе о том, что в молодом возрасте женщины об ладают своеобразной системой защиты от ИБС, является предположе ние, что у мужчин присутствует фактор, способствующий развитию этого заболевания [90]. Анализ показателей смертности в зависимости от воз раста у мужчин и женщин свидетельствует, что между уровнем смертно сти и возрастом существует криволинейная зависимость, которую мож но представить на графике в виде двух линий. До какого то момента эти линии идут параллельно, а затем расходятся. Точка расхождения падает на возраст около 50 лет. Это может отражать тот факт, что скорость уве личения смертности от ИБС у мужчин после 50 лет снижается. Таким образом, было сделано предположение, что скорее мужчины после 50 лет теряют некий фактор, предрасполагающий их к развитию ИБС, чем женщины утрачивают механизм защиты от атеросклероза. Природа это го стимулирующего фактора остается неясной. Подобная интерпрета ция этих данных прямо противоречит предположению о том, что во вре мя менопаузы у женщин резко возрастает риск заболевания ИБС. Вме сте с тем увеличение риска ИБС у женщин, как это было показано во Фремингемском исследовании, представляет собой абсолютный риск и не связано с относительной частотой заболеваемости по сравнению с заболеваемостью мужчин того же возраста [90].

Интересно заметить, что секреция половых гормонов у мужчин так же изменяется примерно в возрасте 50 лет. Так, у мужчин старше 50 лет уровни эстрадиола, эстрола, лютеинизирующего и фолликулостимули рующего гормонов в старшем возрасте выше, чем у мужчин в более мо лодом возрасте. Вместе с тем уровень тестостерона ниже у пожилых муж чин, и поэтому величина соотношения тестостерон/эстрадиол уменьша ется.

Таким образом, не исключено, что различный уровень ИБС в муж ской и женской популяции объясняется изменениями в гормональной секреции. Особенно это касается отношения эстрогенов к андрогенам у пожилых мужчин и женщин. Однако пока не совсем ясно патогенети ческое значение гормонов в развитии атеросклероза. В то время как у женщин снижение уровня эстрогена в период после наступления мено паузы может быть связано с утратой защитных свойств против ИБС, в ряде сообщений отмечен высокий уровень эстрогенов у мужчин с ин фарктом миокарда. Поэтому настоятельно необходимы контролируе

мые исследования уровня половых гормонов при различных клиничес ких синдромах атеросклероза как у мужчин, так и у женщин.

1.9. ПОБОЧНОЕ ВЛИЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ЛИПИДНЫЙ СОСТАВ КРОВИ

Среди всех фармакологических средств, оказывающих то или иное негативное влияние на обмен липидов и липопротеинов, к настоящему времени наиболее полно изучены пероральные контрацептивы, бета адреноблокаторы, мочегонные и гипотензивные препараты.

Пользование содержащими эстрогены противозачаточными сред ствами ассоциируется с повышенной частотой тромбоэмболии и инфар кта миокарда у молодых женщин, особенно при наличии других пред располагающих факторов [94]. Важно однако иметь в виду, что влияние контрацептивных препаратов на уровни липидов и липопротеинов за висит от дозы эстрогенного и прогестагенного компонентов. Уровни триглицеридов и холестерина ЛПНП повышаются с увеличением дозы эстрогена и уменьшаются с увеличением дозы прогестагена. Естествен ные и синтетические эстрогены в этом смысле, вполне очевидно, отли чаются друг от друга: синтетические эстрогены повышают концентра цию атерогенных липопротеинов в плазме, тогда как при введении при родных эстрогенов таких изменений не наблюдается, и, как оказалось, они уменьшают содержание в крови холестерина, фосфолипидов и ЛПНП [93].

Данные других исследований указывают, что влияние гормональных средств контрацепции скорее ассоциируется с тромбозом, чем с атеро склерозом [90]. Было обнаружено, что агрегация тромбоцитов повыша ется в результате применения таких препаратов у женщин и эстрогено терапии опухолей предстательной железы – у мужчин. Тем не менее не наблюдалось изменений в общем времени свертывания и времени ре кальцификации плазмы [90]. В качестве альтернативы предполагалось, что сосудистые заболевания, скорее вызываются нарушениями в коагу ляционной и фибринолитической системах, чем в функции тромбоци тов.

Представляется резонным заключить, что пероральные контрацеп тивы изменяют ряд механизмов свертывания крови, но не ясно, этим ли объясняется увеличение частоты тромбозов. Ответить на этот воп рос пока мешает отсутствие строгой корреляции между эксперимента ми со свертыванием in vitro и внутрисосудистой коагуляцией. Кроме того, проводимые эксперименты не дают ответа на вопрос, объясняется ли увеличение риска развития сердечно сосудистых заболеваний у жен щин, принимающих пероральные контрацептивы, исключительно тром

бозом или в основе его лежит патология сосудистой стенки. Весьма воз можно, что имеют место оба процесса, – ведь в действительности коа гуляция в артериальной стенке может играть определенную роль в па тогенезе атеросклероза.

Внастоящее время проблема атеро и тромбогенного действия пе роральных контрацептивных препаратов, эффект которых основан на овуляционных влияниях комбинации высоких доз эстрогена и прогес тагена, имеет скорее академическое, чем практическое значение. Это связано с тем, что за последние 10 15 лет созданы новые противозача точные препараты 2 го и 3 го поколения (тризистон, триквилар, риге видон, марвелон и др.), в том числе не требующие постоянного приема, так называемые ситуационные средства пероральной контрацепции (на пример, препарат постинор), которые практически лишены описанных выше побочных влияний на липидный обмен и свертывающую систе му.

Впоследние годы резко возрос интерес к изучению метаболических эффектов антиангинальных, гипотензивных и мочегонных средств. Причину этого нетрудно понять, если учесть, что больные ИБС и ги пертонической болезнью обычно нуждаются в длительном назначении соответствующих лекарственных препаратов, часть из которых может оказывать влияние на обмен веществ, в частности, на метаболизм ли пидов и липо протеинов.

При осуществлении Норвежской Программы по лечению гиперто нической болезни [95] было обращено внимание на то, что комбиниро ванная терапия пропронололом и гидрохлортиазидом вызывает сниже ние в крови уровня холестерина ЛПВП и повышение содержания триг лицеридов. Полученные данные побудили этих и других авторов прове сти специальные исследования по изучению влияния бета блокаторов

игипотензивных средств на липидный состав крови [96]. Было прове дено сравнение метаболических эффектов пропранолола и празозина у больных гипертонической болезнью. Каждый препарат назначали в те чение 8 недель и установили, что пропранолол приводит у снижению холестерина ЛПВП в среднем на 13% и к повышению общих триглице ридов в среднем на 24%, тогда как содержание общего холестерина при этом существенно не изменялось.

Вдальнейшем было показано, что наиболее неблагоприятное в от ношении атерогенеза действие на липидный обмен оказывают неселек тивные бета блокаторы: окспренолол и особенно пропранолол, кото рый в отличие от окспренолола не обладает собственной симпатомиме тической активностью. Средние уровни общих триглицеридов и триг лицеридов ЛПОНП после лечения пропранололом и окспренололом были значительно выше, чем после терапии кардиоселективными бета I адреноблокаторами атенололом и метапрололом. Более того, уровень

холестерина ЛПВП во время лечения неселективными блокаторами снижался в большей степени, чем во время терапии кардиоселективны ми препаратами, хотя различия в этом эффекте были статистически не достоверными. Ни один из изучавшихся препаратов не изменял уровня общего холестерина в плазме крови. Но гипотензивный эффект все же был наиболее выраженным у больных, получавших пропранолол [96].

Влияние бета адреноблокаторов на липиды и липопротеины зави сит от длительности лечения [97]. Наибольшее повышение уровня триг лицеридов в крови и снижение содержания холестерина ЛПВП наблю дались через 12 месяцев лечения. Концентрация холестерина ЛПНП воз растала на протяжении 6 месяцев, затем начинала снижаться и к концу 12 месяца почти достигала исходного уровня.

Таким образом, пропранолол и другие блокаторы бета адренергичес ких рецепторов, которые в течение продолжительного времени получа ют больные ИБС и гипертонической болезнью, могут существенно из менить липидный состав крови, в частности – соотношение между ате рогенными и антиатерогенными липопротеинами, и тем самым ускорить развитие атеросклероза. Замедление катаболизма триглицеридов в соче тании с повышением содержания общих триглицеридов и триглицери дов ЛПОНП и снижением уровня холестерина ЛПВП позволяет пред полагать, что бета блокаторы тормозят активность липопротеинлипазы плазмы крови. Снижение содержания в крови свободных жирных кис лот под влиянием бета блокаторов свидетельствует против повышенно го синтеза триглицеридов [98].

Другой нежелательный метаболический эффект основного предста вителя данной группы препаратов пропранолола – это значительное по вышение сывороточной концентрации мочевой кислоты [98]. Хотя та кое повышение не выходит за пределы верхней границы нормы, тем не менее его следует учитывать при длительном применении пропраноло ла, так как известно, что гиперурикемия является самостоятельным фак тором риска развития атеросклероза и ИБС.

Диуретики, особенно тиазидовые, широко применяемые как препа раты первого ряда для лечения всех форм артериальной гипертонии, вы зывают довольно много побочных действий, в том числе метаболичес ких.

В большинстве клинических исследований изучалось влияние “уме ренных” диуретиков (гидрохлортиазида, гипотиазида) и хлорталидона, так как именно эти препараты являются наиболее эффективными ги потензивными средствами. Данные, полученные при коротких курсах лечения, показали, что различные представители тиазидовых диурети ков могут повышать уровень общего холестерина в плазме крови и что особенно важно, преимущественно за счет холестерина ЛПНП [99]. Не было отмечено статистически значимых изменений содержания холес

70 ГЛАВА 1

терина ЛПВП. Именно этим можно объяснить часто встречающиеся в литературе данные об увеличении отношения содержания общего хо лестерина к содержанию холестерина ЛПВП, которое указывает на из менение показателей липидного спектра в сторону атерогенности. По мимо повышения содержания общего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне приема тиазидовых диуретиков, в некоторых исследованиях вы явлено и повышение в плазме крови уровня общих триглицеридов и триг лицеридов ЛПОНП [96].

Большинство работ касается лечения тиазидовыми диуретиками в те чение короткого времени (4 12 недель). Между тем метаболическое дей ствие их имеет принципиальное значение при более продолжительном лечении. В связи с этим наибольший интерес представляют результаты исследований уровня липидов и липопротеинов при длительной тера пии (6 месяцев и более). Так, в одной работе у больных гипертоничес кой болезнью изучена динамика изменений показателей липидного спектра в разные сроки 12 месячной монотерапии гипотиазидом в дозе 50 мг/сут [100]. Уже через 2 недели после начала лечения уровень обще го холестерина повысился на 23% и оставался увеличенным после 2, 6 и 12 месяцев лечения. Изменение общего холестерина происходило за счет нарастания концентрации холестерина ЛПНП, и этот сдвиг, хотя и ме нее выраженный, сохранялся при продолжении лечения. Существен но, что повышение уровня холестерина было более выраженным у лиц молодого и среднего возраста (моложе 45 лет). Это должно вызывать определенную настороженность, поскольку длительная терапия диуре тиками, необходимая для профилактики прогрессирования артериаль ной гипертонии, может способствовать ускорению атеросклеротичес кого процесса, о чем свидетельствует повышение индекса атерогеннос ти через 12 месяцев лечения. При этом, несмотря на увеличение содер жания апо А I вследствие одновременного нарастания апо В, соотно шение апо B/апо А I оказалось неизменным.

Механизм действия тиазидовых диуретиков на метаболизм липоп ротеинов неясен. Некоторые авторы считают, что определенную роль играют изменения гематокрита вследствие возрастания диуреза. Одна ко подобным образом можно объяснить изменение спектра липопроте инов при коротких курсах лечения диуретиками [101], тогда как повы шение уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП отмечается, по крайней мере, через год после лечения тиазидами [100], а за этот срок сниженный объем плазмы крови обычно восстанавливается.

После отмены тиазидов обнаружена множественная линейная кор реляция между метаболизмом глюкозы и показателями липидного об мена [101]. На этом основании сделано предположение, что имеется какой то общий механизм влияния тиазидовых диуретиков на метабо лизм липидов и углеводов, связующим звеном которого, возможно, яв