6 курс / Кардиология / Карпов_Р_С_,_Дудко_В_А_Атеросклероз_патогенез,_клиника,_функциональная

действие. Отсутствие капиллярной сети в интиме и во внутренней трети медии способствует накоплению холестерина, что наблюдается также и в других бессосудистых тканях – сухожилиях, роговице, некоторых уча стках кожи. 9) Ввиду того, что холестерин не рас творяется в тканевой жидкости, единственный возможный путь его утилизации из тканей – включение в растворимые липопротеиновые комплексы и выведение через паравазальную сеть. 10) Артериальная система человека имеет менее развитую паравазальную сеть, чем венозная система. 11) Кровя ное давление в артериальной системе выше, чем в венозной, что спо собствует более значительному проникновению плазменных белков в артерии.

Накопление липопротеинов в артериальной стенке зависит не толь ко от их состава и концентрации в крови, но также и от транспортных особенностей сосудистой стенки. Именно это обстоятельство подчер кивает большое значение эндотелия в морфофункциональном отноше нии патогенеза атеросклероза.

Среди многочисленных функций эндотелия сосудистой стенки сле дует выделить 1) его способность транспортировать везикулярным пу тем некоторые высокомолекулярные вещества плазмы крови; 2) спо собность к регенерации и репликации; 3) наличие в эндотелиальных клетках активатора плазминогена, фибринолизина и тканевого тром бопластина; 4) способность к синтезу материала базальной мембраны и коллагена; 5) наличие цитоплазматического контрактильного белка (так называемого эндотелиального релаксирующего фактора); 6) наличие ли попротеинлипазной активности. Кроме того, эндотелий активно регу лирует процессы пролиферации и метаболизма гладкомышечных кле ток субэндотелиального слоя, секретирует “фактор роста эндотелиаль ного происхождения” [61]. Сосудистая стенка синтезирует также про стациклин – мощный вазодилататор, антиагрегант и физиологический антагонист тромбоксана, синтезируемого тромбоцитами; в свою очередь, биосинтез простациклина ингибируется избытком холестерина ЛПНП [62]. Не так давно было показано, что интактный эндотелий продуци рует самостоятельное, не связанное с простаноидами вещество, эндо телиальный релаксирующий фактор, опосредующий сосудорасширяю щее действие ацетилхолина, аденозинтрифосфата, гистамина, брадики нина и других соединений. Причем прямая стимуляция этого фактора мышечных элементов сосудистой стенки играет существенную роль в регуляции кровотока не только в крупных сосудах, но и на уровне мик роциркуляторного русла [63]. Еще больший интерес в контексте ате росклероза представляет факт обнаружения у эндотелиальных клеток поверхностных рецепторов к ЛПНП и ЛПОНП [4,64].

Многообразные функции эндотелия направлены как на адаптацию к окружающей среде и сохранение своей целостности, так и на избира

тельную регуляцию собственной проницаемости и трофику бессосуди стых слоев артериальной стенки. Указанные обстоятельства позволяют выделить три основные функции эндотелия:

–обеспечение и сохранение внутренней поверхности сосуда, а так же предупреждение образования пристеночного тромба;

–осуществление метаболизма и газового обмена сосудистой стен ки, и, в связи с этим – селективная проницаемость для небольших мо лекул (аминокислот, глюкозы, электролитов, воды) и значительно бо лее крупных (липопротеинов, белков), степень которой может менять ся в зависимости от конкретных условий;

–предупреждение проникновения крупных, чужеродных сосудис той стенке макромолекул, частиц и клеток крови [6,65].

Сосудистый эндотелий представляет собой цельный внутренний сквамозный клеточный монослой. Клетки строго ориентированы па раллельно току крови, хотя в местах отхождения боковых ветвей и би фуркаций (т.е. в зонах с изменением ламинарного потока крови, где в первую очередь наблюдается отложение липидов при атеросклерозе) эта ориентация нарушается, и клетки располагаются беспорядочно [6].

Люминальная поверхность эндотелия (поверхность, обращенная в просвет сосуда) покрыта ультратонким углеводным слоем – гликока ликсом, который принято рассматривать как мукополисахаридный слой толщиной в 10 нм. Он состоит из плотной, тесно прилегающей к внут ренней по верхности плазматической мембраны, пластины, покрытой оптически менее плотным веществом, содержащим тончайшие фибрил лярные компоненты. Одна из основных функций гликокаликса – быть связующим звеном между потоком крови и трансцеллюлярным транс портом, регулируя попадание различных компонентов плазмы, вклю чая липопротеины, в плазмолеммальные везикулы. Не менее важная роль этого слоя связана с предупреждением прилипания к эндотели альной поверхности тромбоцитов и образования микротромбов. Кроме того, гликокаликс – активатор профибринолизина, который предохра няет внутренний слой от процесса наложения фибрина [15,61,65].

Самым ранним морфологическим проявлением атеросклероза явля ется набухание и разрыхление гликокаликса. Он становится оптически менее плотным, его связь с люминальной поверхностью эндотелия раз рыхляется. Эта реакция протекает неоднотипно вдоль всего эндотели ального слоя.

Следующим этапом является полное исчезновение гликокаликса с эндотелиальной поверхности и прилипание в этих участках к эндотели альным клеткам фибрина и тромбоцитов с высвобождением из после дних большого количества биологически активных веществ. Поступле ние при этом в кровоток тромбоцитарного аденозиндифосфата ведет к локальному и активному притоку тромбоцитов к месту повреждения,

усилению агрегации тромбоцитов (а тромбоцитарные агрегаты сами способны приводить к повреждению сосуда [66]) и к возникновению и росту тромба.

Здесь же отметим, что существует несколько механизмов возможно го участия тромбоцитов в ранних стадиях формирования атеросклеро тической бляшки. Один путь – это активный захват липидов крови с последующим быстрым образованием тромбоцитарных агрегатов и по явлением, в связи с этим, выраженных внутрисосудистых микроцирку ляторных нарушений. Другой путь – через превращение в атеросклеро тическую бляшку пристеночного тромбоцитарного тромба, образующе гося при любом (механическом, токсическом, иммунном, воспалитель ном) повреждении эндотелия артерий. Третий механизм – повреждаю щее сосудистый эндотелий действие тромбоцитарных агрегатов. И, на конец, четвертый возможный путь – это создание благоприятных усло вий для отложения липидов в сосудистой стенке вследствие повыше ния ее проницаемости под влиянием биологически активных веществ (гистамина, серотонина, адреналина, тромбоксана и др.), выделяющихся из тромбоцитов [3,67].

Итак, сегодня вряд ли могут возникнуть сомнения относительно того, что накопление в интиме артерий апо В содержащих плазменных ЛПНП или ЛПОНП и их ремнантных частиц является необходимым условием развития атеросклеротического процесса. Однако на пути проникнове ния липопротеинов из плазмы крови в артериальную стенку первым ба рьером является эндотелий, покрытый тонким защитным слоем – гли кокаликсом. В связи с этим возникает вопрос, каким путем плазмен ные липопротеины преодолевают эндотелиальный барьер и проникают в субэндотелиальное пространство (интиму) в количествах, достаточ ных для развития атеросклеротических изменений?

Установлено, что клетки паренхиматозного и соединительнотканно го типа способны захватывать частицы ЛПНП путем специфического эн доцитоза при участии специальных В , Е рецепторов, расположенных на клеточной мембране [31]. Такой способностью обладают и эндотели альные клетки артерий. Однако указанный путь захвата липопротеино вых частиц направлен только на обеспечение клетки холестерином, и он не приводит к накоплению липопротеинов и холестерина в клетке, так как последняя обладает совершенными механизмами регулирования синтеза В , Е рецепторов и собственного холестерина. Эти механизмы функционируют по принципу отрицательной обратной связи, поэтому захват липопротеиновых частиц эндотелиальными клетками артерий при участии указанных рецепторов ограничивается катаболизмом этих час тиц внутри клеток и не сопровождается поступлением липопротеинов в интиму сосуда.

В эндотелиальных клетках, наряду с регулируемым эндоцитозным

44 ГЛАВА 1

за хватом апо В содержащих липопротеинов, протекающим при учас тии В , Е рецепторов, может происходить и нерегулируемый захват ли попротеиновых частиц при участии других механизмов. Одним из них является пиноцитоз, который характерен для одноклеточных организ мов, лейкоцитов, макрофагов и некоторых других клеток.

В процессе пиноцитоза клетка, в частности – эндотелиальная, по глощает макрокапельки из окружающей среды и все то, что в них ра створено. Если при высокой концентрации ЛПНП в среде захват их че рез В , Е рецепторы быстро достигает насыщения, то пиноцитозный захват ЛПНП клеткой не прекращается. При этом существует линейная зависимость между концентрацией ЛПНП во внеклеточной среде и ко личеством холестерина, поступающим в клетку в составе пиноцитоз ных везикул [4].

Другой вид нерегулируемого эндоцитозного захвата липопротеино вых частиц, обнаруженный у эндотелиальных клеток и характерный для макрофагов, известен под названием скевенджер захвата, который осу ществляется макрофагами сосудистой стенки с помощью 7 типов ре цепторов (отличающихся от В , Е рецепторов), активно связывающих и интенсивно захватывающих различные модифицированные липоп ротеины [31]. Примерами модифицированных липопротеинов могут быть: гликозилированные ЛПНП, бета ЛПОНП, аутоиммунные комп лексы липопротеин антитело, комплексы ЛПНП с гликозаминоглика нами, продукты частичного протеолиза ЛПНП, агрегаты липопротеи новых частиц [68]. Здесь важно то, что, в отличие от В , Е рецепторов, рецепторы для модифицированных липопротеинов не снижают своей активности при накоплении холестерина в макрофагах. Накопившие значительные количества холестерина макрофаги утрачивают свои фун кциональные качества и трансформируются в пенистые клетки [61], – обязательный атрибут атеросклеротической бляшки.

Еще один путь проникновения липопротеиновых частиц из плазмы крови в интиму сосуда осуществляется через межклеточные промежут ки (каналы) эндотелиальных клеток. В норме межклеточные каналы практически непроницаемы для высокомолекулярных соединений. К числу веществ, способных вызывать сокращение эндотелиальных кле ток и тем самым увеличивать межэндотелиальные промежутки, отно сят холестерин, адреналин, норадреналин, серотонин, ангиотензин II , брадикинин. Допускается также, что аналогичным свойством обладает никотин [69]. Размеры расширения этих каналов в поперечнике могут доходить до 10 20 нм, то есть соответствовать размерам частиц ЛПВП. Если учесть, что при сокращении эндотелиальных клеток межклеточ ные промежутки значительно увеличиваются в размерах, то возможность прохождения через них более крупных частиц ЛПНП и, не исключено, ЛПОНП возрастает. При этом препятствием на пути проникновения

липопротеинов в более глубокие слои сосудистой стенки является внут ренняя эластическая мембрана (рис. 1.1).

Таким образом, при сохраненной целостности эндотелиального по крова повышенное проникновение липопротеинов в интиму может осу ществляться путем пиноцитоза, скевенджер захвата и через раскрытые межклеточные эндотелиальные промежутки.

Наконец, за последние 20 лет получены убедительные данные, под твердившие и развившие оригинальную гипотезу Вихрова “реакции на повреждение”, в которой повреждение эндотелия считалось начальным этапом атеросклероза (цит. по [4]). В пользу этой гипотезы свидетель ствует частая локализация атеросклеротических поражений в дуге аор ты и в области бифуркации, в местах отхождения артерий, их разветвле ний и перегибов, в извитых участках сосудов, в участках выше места су жения, происходящая, по всей видимости, под действием таких гемо динамических факторов, как кровяное давление, турбулентность пото ка крови, удар пульсовой волны. Кроме гемодинамических нагрузок, инициирующее повреждение может произойти и по другим причинам, включая токсическое влияние окиси углерода, никотина, иммунных комплексов, вирусов, свободного цистеина и самим по себе повышен ным уровнем холестерина. Повреждение эндотелиальных клеток облег чает поступление липопротеинов в интиму артерий, способствует адге зии тромбоцитов на поврежденной поверхности эндотелиального по крова и освобождению тромбоцитарного фактора, активирующего про лиферацию гладкомышечных клеток. Интересно, что эта теория полу чила практическое подтверждение в хирургических клиниках, где пос ле ангиопластики, наложения шунтов, установки протезов увеличился не только риск тромбозов, но и риск тяжелого послеоперационного ате росклероза [70]. Ускоренное развитие атеросклероза наблюдалось так же, как осложнение у пациентов, которые систематически подвергались процедуре экстракорпорального очищения крови (гемодиализу, плаз маферезу, ультрафильтрации), что объясняют активацией тромбоцитар ного звена атерогенеза [41].

На основании изложенных данных, пути и механизмы транспорта плазменных липопротеинов непосредственно в эндотелиальную клет ку и в суб эндотелиальное пространство (интиму) можно представить себе следующим образом:

1)Регулируемый захват ЛПНП посредством специфического рецеп тор опосредованного эндоцитоза, который протекает в физиологичес ких условиях и не приводит к накоплению ЛПНП и холестерина в клет ке;

2)Нерегулируемый эндоцитоз по принципу пиноцитоза;

3)Нерегулируемый рецептор опосредованный скевенджер захват модифицированных липопротеинов;

4)Транспорт липопротеиновых частиц через межклеточные эндоте лиальные промежутки (каналы);

5)Транспорт липопротеинов через участки поврежденного эндоте лиального покрова.

В атерогенезе не участвует только первый путь транспорта плазмен ных атерогенных липопротеинов. В зависимости от уровня ЛПНП и ЛПОНП в крови, содержания модифицированных липопротеинов, про должительности гиперлипопротеинемии, наличия тех или иных гемо динамических, гормональных, иммунологических нарушений, а также факторов риска может превалировать тот или другой путь транспорта липопротеинов либо их комбинация.

Как уже указывалось, в интиме между эндотелиальным слоем и внут ренней эластической мембраной находятся различные компоненты вне клеточного соединительнотканного матрикса и редкие гладкомышеч ные клетки. С возрастом число этих клеток и элементов внеклеточной соединительной ткани увеличивается.

В медии продольная ось гладкомышечных клеток всегда имеет спи ральную ориентацию по отношению к продольной оси самой артерии. Поэтому, когда гладкомышечные клетки синхронно сокращаются, диа метр сосуда уменьшается и сосуд укорачивается.

Крайне важным патоморфологическим феноменом формирования атеросклеротической бляшки на ее ранних стадиях является то, что после любого вида повреждения эндотелия наблюдается пролиферация глад комышечных клеток и формирование большого количества соедини тельнотканных белков. Иными словами, во всех случаях и на любой тип повреждения сосудистой стенки гладкомышечные клетки реагируют пролиферацией, изменением своей структуры и функции. Вновь обра зованные клетки могут несколько отличаться от обычных гладкомышеч ных клеток сосудов своей величиной, формой, цитоплазматическими органеллами и их соотношением, в связи с чем их иногда называют мо дифицированными гладкомышечными клетками [60].

Многочисленные исследования, проведенные на культуре фиброб ластов и гладкомышечных клеток, свидетельствуют о том, что эти клет ки имеют специфические рецепторы для связывания ЛПНП [13,41,31]. Связывание липопротеиновых частиц рецепторами – первый этап их вза имодействия с гладкомышечной клеткой. Вторым этапом является зах ват липопротеинов, осуществляемый путем эндоцитоза (пиноцитоза). Дальнейшие превращения липопротеинов происходят внутри клетки при участии лизосом и эндоплазматического ретикулума. Следующим эта пом является расщепление липопротеиновой частицы лизосомальными ферментами клетки, в результате чего быстро гидрализуется апопротеи новый компонент, а также эфиры холестерина. Образовавшийся свобод ный холестерин оказывает многостороннее действие на клетку [2,34]: а)

Таблица 1.3

Факторы, способствующие проникновению и накоплению липопротеинов в артериальной стенке ([2,34] с небольшой модификацией).

угнетает активность ГМГ КоА редуктазы (ключевого энзима, регулиру ющего биосинтез холестерина клеткой); б) стимулирует активность АКАТ

– фермента, осуществляющего реэстерификацию холестерина в клетке; в) угнетает синтез рецепторов ЛПНП на поверхности мембраны и тем самым снижает захват клеткой новых частиц ЛПНП; г) стимулирует про лиферацию гладкомышечных клеток, способствуя утилизации избытка холестерина на образование клеточных мембран; д) стимулирует транс формацию гладкомышечных клеток в пенистые. Однако на этой стадии трудно идентифицировать клеточную природу пенистых клеток. Они могут быть гладкомышечными клетками, наполненными липидами [60], или происходить из циркулирующих моноцитарных макрофагов [4]. Вместе с тем независимо от их природы, пенистые клетки преимуще

ственно накапливают липидный компонент липопротеинов, главным образом, холестерин и его эфиры, с чем, возможно, и связано появление кристаллов холестерина в артериальной стенке. Следовательно, усилен ное и постоянное поступление липопротеинов, особенно ЛПНП, в ар териальную стенку будет вести к накоплению холестерина, обладающе го склерогенными, способствующими разрастанию соединительной тка ни, свойствами. Кроме того, будет иметь место и накопление самих ли попротеинов, а также их комплексов с гликозаминогликанами сосудис той стенки [71,72]. Совокупность перечисленных факторов создает ус ловия для формирования атеросклеротической бляшки при участии кле точных структур и внеклеточного матрикса артерий.

В таблице 1.3 представлена обобщенная схема взаимодействия фак торов, способствующих проникновению и накоплению липопротеинов в артериальной стенке и их участия в развитии и прогрессировании ате ро склероза. Нетрудно заметить, что современные взгляды на патоге нез атеросклероза содержат в своей основе теорию липидной инфильт рации Н.Н.Аничкова.

1.3.1. Морфогенез атеросклеротической бляшки

Пожалуй, ни одному аспекту атеросклероза не уделено столько вни мания, сколько патоморфологическим исследованиям сосудистых по ражений. Только за последние 30 35 лет фундаментальным вопросам морфогенеза атеросклероза посвящены монографии таких ученых, как

Г.Г.Автандилов (1960,1970), В.Х.Анестиади (1967), В.Х.Анестиади, Е.Г.Зота (1970), В.Х.Анестиади, В.А.Нагорнев (1982), А.М.Вихерт (1970,1981,1982), И.В.Давыдовский (1962,1967), А.Л.Мясников (1960), Т.А.Синицына (1964), А.В.Смольянников, Т.А.Наддачина (1963), А.И. Струков (1971) и других авторитетных исследователей. Однако несмот ря на большое количество работ, в которых подробно освещены вопро сы патологической анатомии и гистохимии атеросклеротического по ражения сосудов, представляется необходимым, хотя бы конспектив но, перечислить основные изменения в стенке артерий при атероскле розе.

С учетом рекомендаций Комитета экспертов ВОЗ, в нашей стране для стандартизации патологоанатомических исследований с 1962 года введена единая система оценки атеросклеротических поражений, кото рые подразделяются на три типа: жировые полоски, фиброзные бляш ки, осложненные поражения.

Жировые полоски, или пятна, считаются наиболее ранними прояв лениями атеросклероза, их можно обнаружить у любого человека стар ше 10 лет. Их количество возрастает вплоть до 30 летнего возраста, а общая занимаемая ими площадь увеличивается до конца жизни. Такое

ные или округлые образования различной толщины и протяженности, позже сливающиеся друг с другом в сплошные поля, что придает внут ренней поверхности сосуда неровный, бугристый вид. При микроско пическом исследовании основным компонентом фиброзной бляшки являются гладкомышечные клетки, которые в большом количестве на капливаются в интиме, с различной степенью отложения липидов как внутри клеток, так и во внеклеточном пространстве (рис. 1.2 б). Между гладкомышечными клетками вплетаются коллаген, эластические волок на и гликозаминогликаны, количество которых также может варьиро ваться, поэтому роль гладкомышечных клеток в утолщении интимы определяется не только их размножением и миграцией, но и синтезиру емыми ими продуктами. Скапливающиеся в интиме гладкомышечные клетки, макрофаги, тучные клетки и межклеточное вещество образуют куполообразную фиброзную капсулу, покрывающую глубже располо женные остатки погибших клеток и внеклеточные отложения липидов. Фиброзные бляшки в сосудах распределены не столь повсеместно, как жировые полоски, излюбленной их локализацией является область би фуркации аорты, места отхождения артерий, извитые участки сосудов (сифон внутренней сонной артерии, изгибы селезеночной артерии), уча стки выше места сужения (например, выше коарктации аорты), участ ки артериальной стенки, подвергающиеся постоянным механическим воздействиям извне, например – начальный отдел левой венечной ар терии на стороне, прилегающей к сокращающемуся миокарду, или от резки венечных артерий, перекрытые миокардиальными мостиками. Атеросклеротические повреждения можно встретить во всех поверхно стных коронарных артериях, но они обычно не встречаются в глубоких артериях, проходящих в толще миокарда [16].

Осложненными поражениями считаются фиброзные бляшки, кото рые видоизменены вследствие усиления клеточного некроза, кальци фикации и слущивания покрывающего бляшку эндотелия с образова нием пристеночного тромба или разрыва стенки с кровоизлиянием (рис. 1.2 в). Происхождение отложений кальция во внутренней оболочке ар терий (кстати, хорошо выявляемых на обычных рентгеновских сним ках), не считая возможности проникновения кальция в поврежденную интиму из просвета сосуда, может быть связано с теми ионами, которые высвобождаются при повреждении и некрозе гладкомышечных клеток. Другим возможным источником кальция могут быть разрушающиеся тромбоциты, имеющие внутриклеточные системы транспорта кальция, аналогичные существующим в гладкомышечных клетках [73].

Осложненные поражения могут приводить к ухудшению кровоснаб жения органов и тканей вследствие частичной или полной окклюзии сосуда из за выпячивания бляшки далеко внутрь просвета или из за об разования тромба около пораженного участка, что может вызывать так