6 курс / Кардиология / Карпов_Р_С_,_Дудко_В_А_Атеросклероз_патогенез,_клиника,_функциональная

же окклюзию мелких сосудов дистальнее поражения вследствие отрыва тромбоцитов от пораженного участка, или эмболизации. Развитие не кроза в центре бляшки и накопление клеточного детрита часто сопро вождается ослаблением сосудистой стенки, что может привести к ее рас слоению, образованию аневризмы, кровоизлиянию или появлению эм болов из фрагментов бляшки или других участков сосуда, к ней примы кающих.

1.4. АТЕРОСКЛЕРОЗ, АРТЕРИАЛЬНЫЕ СОСУДЫ И ВОЗРАСТ

До настоящего времени широко распространено ошибочное мнение, что атеросклероз тесно связан со старением человеческого организма. Не отрицая возраста как фактора риска атеросклероза на популяцион ном уровне, следует отметить, что клинический, да и просто жизнен ный опыт показывают, что атеросклероз с самыми тяжелыми кардиаль ными и церебральными проявлениями может встречаться и у молодых лиц, или по крайней мере в цветущем (30 35 лет) возрасте, и, с другой стороны, может отсутствовать у стариков. И вот здесь перед глазами ав торов этих строк стоит пример их учителей, которые, находясь в весьма почтенном возрасте, сохраняли не только чрезвычайно высокую интел лектуальную работоспособность, но и служили образцом неиссякаемой бодрости духа для своих сотрудников и учеников. В связи с этим мы подчеркиваем, что атеросклероз не является неизбежным проявлением старения организма, хотя с возрастом встречается чаще и мультифокаль нее. Признавая, таким образом, несомненное и доказанное в эпидеми ологических исследованиях предрасположение к атеросклерозу лиц по жилого возраста, мы должны строго отличать атеросклероз как болезнь от процесса возрастной инволюции сосудов.

Возрастные изменения артерий состоят в более или менее равномер ном увеличении их размеров – как ширины просвета, так и толщины стенок. По мере старения расширение сосудистого просвета выражено более значительно за счет постепенного уменьшения толщины артери альной стенки. Характерные изменения обнаруживаются в структуре стенки. В наибольшей мере они касаются интимы: от внутренней элас тической мембраны отщепляются отдельные волокна, создающие как бы две эластические пластинки, между которыми появляются гладко мышечные клетки, и образуется рыхлый мышечно эластический слой [53].

В медии с возрастом также происходят изменения: количество кол лагеновых волокон увеличивается, чему предшествует разрастание пре коллагеновых фибрилл, из которых образуются соединительнотканные волокна. Параллельно отмечается некоторая атрофия мышечных эле

ментов. Этот фиброз возрастного характера наблюдается заметнее в бо лее крупных центральных отделах артерий.

Вкоронарных артериях в пожилом возрасте значительно уменьша ется количество мышечных волокон, в медии нарастает число соеди нительнотканных элементов. Просвет сосуда у людей этого возраста де формирован за счет как фиброзной ткани, так и атеросклеротических бляшек.

Сонные и подключичные артерии у людей старше 40 лет претерпе вают утолщение интимы и медии в связи с распадом и фрагментацией эластических волокон, накоплением в них гликозаминогликанов. Из за распада внутренней эластической мембраны гиперпластический слой проксимального и дистального отделов общей сонной артерии к 60 го дам теряет свое структурное строение, в интиме накапливаются глико заминогликаны и плазменные белки.

Вбедренных артериях после 50 60 лет в гиперпластическом слое раз виваются процессы огрубления коллагеновых волокон, местами с гиа линизацией. Аргирофильные волокна теряют свою извитость и подвер гаются фрагментации. Резкое утолщение интимы по времени и выра женности совпадает с процессом атрофии медии [15].

Следует помнить, что индивидуальные особенности возрастных мор фологических и гистохимических изменений могут проявляться во всех оболочках артерий, причем эти особенности касаются как сроков на ступления, так и степени развития изменений.

Вонтогенезе прослеживается также определенная закономерность в энергетическом обмене клетки. В старости развивается напряженность энергетического обмена в связи с увеличением диспропорции между процессами, потребляющими энергию, и процессами, генерирующими АТФ. Кроме того, при старении снижается интенсивность тканевого дыхания во всех органах и тканях, в том числе в стенке кровеносных сосудов. При этом установлено, что существует двусторонняя зависи мость между возрастными изменениями энергетических процессов и нейрогуморальными влияниями: а) сдвиги в процессах нейрогумораль ной реакции во многом определяют возрастные особенности энергети ческих процессов в клетках; б) возрастные изменения в энергетике клет ки изменяют характер ее реакции на регуляторные влияния [74].

При изучении сосудистой реактивности в ответ на термические раз дражители (холод, тепло) у людей старше 60 лет наблюдалась инертность сосудистых реакций в виде удлинения латентного периода, времени этой реакции и восстановительного периода [75]. В то же время по мере ста рения организма на фоне понижения нервных влияний на сердечно сосудистую систему повышается ее чувствительность к гуморальным факторам, в частности, – к катехоламинам. Об этом свидетельствует то, что при введении сравнительно низких доз адреналина и норадренали

на у лиц пожилого и старческого возраста сокращается латентный пе риод реакции и наблюдаются выраженные нарушения в системе крово обращения: сосудистого тонуса, артериального давления, сердечного выброса [75].

Таким образом, в процессе старения в артериальной системе челове ка происходит ряд структурных и функциональных изменений, кото рые в совокупности значительно ограничивают диапазон адаптацион ных возможностей системы кровообращения в поздний период онтоге неза. Существующая латентная физиологическая сенильная функцио нальная недостаточность артериальной системы циркуляции особенно проявляется в условиях ее напряжения, что лимитирует жизнедеятель ность пожилого человека [76].

Описываемые структурные и функциональные явления в артериаль ных сосудах начинаются уже в молодом возрасте, постепенно усилива ются и к старости приобретают качественные изменения. Спорным яв ляется вопрос, можно ли считать их стоящими на грани физиологичес ких и патологических процессов, но ясно, что их следует отличать от атеро склероза как болезни. Поэтому прав был M.Burger [77], утверж дая, что физиологический склероз стариков – судьба, а атеросклероз – болезнь.

1.5. АТЕРОСКЛЕРОЗ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Несмотря на результаты многочисленных эпидемиологических иссле дований, в которых убедительно показано, что артериальная гиперто ния является фактором риска атеросклероза и ИБС, вопрос о патогене тических взаимосвязях артериальной гипертонии и атеросклероза окон чательно не решен. Это связано с тем, что сочетание атеросклероза и ги пертонии встречается настолько часто, что неоднократно возникали суж дения об этиологической и патогенетической общности болезненного процесса [53].

Атерогенный эффект артериальной гипертензии подтвержден экс периментами на животных. При этом указывается на ряд факторов, спо собствующих развитию атеросклероза под влиянием повышенного ар териального давления. Прежде всего, это фактор механического воздей ствия повышенного давления, усиливающего проникновение в сосуди стую стенку компонентов плазмы, а также изменения межуточного ве щества артерий, ферментативной активности и ионного баланса сосу дистой стенки, тромбокинетических свойств крови с провоцированием геморрагий и повреждения эндотелия. Сюда же, очевидно, следует от нести выявленные при гипертонии нарушения простациклин тромбок санового баланса и пролиферацию гладкомышечных клеток аорты и

54 ГЛАВА 1

крупных артерий [62,78,79].

Тем не менее вопрос о взаимоотношениях между атеросклерозом и гипертонией в некоторых отношениях не только не проясняется, но по рою становится противоречивым. Ссылаясь на клинический автори тет А.Л.Мясникова [53], можно определенно сказать, что атеросклероз от начала до конца может протекать без гипертонии, равно как извест ны случаи гипертонической болезни, когда в артериальной системе ате росклеротических изменений не наблюдается совсем. В той же моно графии приведены патологоанатомические наблюдения, в которых наи более тяжелые формы атеросклероза встречались у людей с нормаль ным уровнем артериального давления на протяжении всей жизни, вме сте с тем при нефроангиосклерозе, типичном для поздней стадии ги пертонической болезни, атеросклероз отсутствовал. Однако данные о частом сочетании атеросклероза и гипертонии не менее многочислен ны. Например, соотношение между числом мужчин и женщин среди больных коронарным атеросклерозом с повышенным артериальным давлением равно 1,5 : 1,0, а среди этих же больных, но без гипертонии 3 : 1. Следовательно, гипертония является фактором, выравнивающим частоту поражения мужчин и женщин коронарным атеросклерозом.

Трудность патогенетического отделения гипертонической болезни от атеросклероза может быть иллюстрирована многими примерами. Так, применительно к атеросклерозу и гипертонии выявлены общие факто ры риска, такие, как неблагоприятная наследственность, избыточная масса тела, сахарный диабет, психосоциальные влияния. Установлено, что в семьях лиц с сосудистыми заболеваниями – безразлично, страдаю щих артериальной гипертонией или атеросклерозом, – значительно чаще, чем в группе без специального отбора, встречаются в равной мере случаи и атеросклероза, и гипертонии. Следовательно, оба заболевания имеют один и тот же семейно наследственный фон [53]. Представляет существенный интерес и тот факт, что у детей со сниженным содержа нием холестерина ЛПВП в плазме крови (что, как уже отмечалось, пред располагает к развитию атеросклероза) наблюдается более высокое ар териальное давление [80].

Не вносят ясности и временные соотношения между развитием ате росклероза и гипертонической болезни. В соответствии с нейрогенной теорией артериальной гипертонии, вначале сосудистые изменения но сят функциональный характер и сводятся к повышению тонуса артерий и артериол, а явления склероза развиваются позже. Но опять же извест но, что атеросклероз встречается и при низком давлении крови. С дру гой стороны, показано, что уже на этапе гиперхолестеринемии, без при знаков атеросклеротического поражения сосудов, у людей отмечаются повышение тонуса артерий и увеличение чувствительности гладкомы шечных клеток к катехоламинам [48].

Нарушение обмена липидов и липопротеинов также не является па тогномоничным для атеросклероза. А.Л.Мясниковым на большом кли ническом материале было выявлено увеличение содержания в крови об щего холестерина и холестерина ЛПНП как при атеросклерозе, так и при гипертонической болезни. Причем гиперлипидемия наблюдалась не только в общем массиве, но и по отдельным возрастным группам больных гипертонией [53].

Привлекают внимание данные [6], согласно которым повреждение эндотелия имеет отношение не только к развитию атеросклеротичес ких бляшек, но и к патогенезу гипертонии. Предполагается, что повреж дение внутреннего слоя сосудистой стенки приводит к гипертрофии мы шечных волокон, частично к их пролиферации и тем самым к увеличе нию периферического сосудистого сопротивления, причем в механиз ме этого явления принимает участие выделяемый тромбоцитами фак тор роста.

Отдельного рассмотрения требуют весьма интересные клинические наблюдения и гипотезы А.Л.Мясникова относительно взаимного влия ния атеросклероза и гипертонии как в сторону стимуляции, так и в сто рону торможения. Вполне иллюстративно показано, что гипертония спо собствует развитию и прогрессированию атеросклероза. Как указыва лось выше, артериальная гипертензия увеличивает проникновение ли пидов плазмы в сосудистую стенку. Не меньшую роль играют и тони ческие реакции сосудов, меняющие физико химическое состояние сте нок артерий, тем самым увеличивая и ускоряя липидную инфильтра цию. Нельзя исключить и повышение активности симпатико адрена ловой системы при гипертонии, а, как известно, катехоламины, а также симпатическая импульсация, стимулируют развитие атеросклероза. Но, с другой стороны, в определенных условиях артериальная гипертония может тормозить развитие атеро склероза. В частности, при симптома тических гипертониях клинические признаки атеросклероза выявляются сравнительно редко. Другой пример тормозящего влияния гипертонии на коронарный атеросклероз – геморрагический инсульт, после кото рого было отмечено снижение уровня холестерина в крови, урежение приступов стенокардии.

В свою очередь, атеросклероз при определенных условиях может уси ливать гипертонию и, прежде всего, – в зависимости от локализации сосудистых поражений. Так, атеросклероз почечных артерий, приводя к ишемии почек через стимуляцию юкстагломеруллярного аппарата и активацию ренин ангиотензин альдостероновой системы, может вызы вать стойкую артериальную гипертонию. Локализация бляшек в аорте и сонных артериях приводит к нарушению депрессорных реакций, ис ходящих от аортальных и синокаротидных барорецепторов, ослабляя (возможно, и извращая) сосудорасширяющие влияния, которые в нор

ме создаются при воздействии сердечного выброса. И, наконец, описа на церебро ишемическая гипертония при диффузном атеросклерозе моз говых артерий, ухудшающем кровоснабжение мозга, в частности – сосу додвигательные центры.

Вместе с тем имеется, по крайней мере, два варианта, посредством которых атеросклероз, наоборот, может тормозить и даже полностью прекращать гипертонию. Первый из них – ишемический мозговой ин сульт и другие очаговые атеросклеротические поражения мозга. Давно замечено, что после инсульта артериальное давление часто нормализу ется. Поразительно, как при этом прекращаются и ангиоспазмы и на ступает значительное улучшение общего состояния.

Второй механизм снижения артериального давления при атероскле розе – это развитие поражения сердца: инфаркт миокарда, кардиоскле роз. Причем здесь речь идет не только о так называемой обезглавлен ной гипертонии, то есть снижении систолического давления при сохра нении на высоком уровне диастолического давления, что обусловлива ется левожелудочковой недостаточностью, уменьшением сердечного выброса на фоне высокого периферического сосудистого сопротивле ния. Во многих случаях обе величины систолического и диастоличес кого давления снижаются до нормальных значений и даже ниже [53].

Мы полагаем, что в первом случае происходит ослабление централь ной сосудодвигательной, по преимуществу вазопрессорной, импульса ции, а во втором случае вследствие кардиосклероза выключаются об ширные участки миокарда с находящимися в них собственными рецеп торными аппаратами внутрисердечной нервной системы. Однако при обоих вариантах такая “посткатастрофическая” нормализация артери ального давления, наиболее вероятно, объясняется регуляторными ре акциями с сосудистых барорецепторов. Эти механизмы представляют из себя ауторегуляторную следящую систему с отрицательной обратной связью, реакции которой запускаются уже возникшими отклонениями от нормы.

В целом из сказанного можно заключить, что атеросклероз и артери альная гипертония тесно связаны, имеют общие наследственно семей ные предпосылки, сопровождаются общими биохимическими и гемо динамическими нарушениями. Нам, очевидно, следует согласиться с мнением А.Л.Мясникова об этиологической и патогенетической близос ти атеросклероза и артериальной гипертонии, которые в своей основе несут нейрогенные нарушения, но ведущая роль может принадлежать либо расстройствам нейро гуморальной регуляции системы кровообра щения, ведущим к гипертонической болезни, либо центрально обуслов ленным вазомоторным и метаболическим нарушениям, продуктом ко торых является атеро склероз. Разумеется, конечная форма реализации исходных патологических сдвигов регуляции нейро метаболических ре

акций будет определяться совокупностью и выраженностью многообраз ных индивидуальных специфических и неспецифических, экзогенных и эндогенных факторов.

1.6. АТЕРОСКЛЕРОЗ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Прежде, чем обсуждать биохимические, патогенетические и клини ческие аспекты взаимосвязи нарушений углеводного и липидного обме на, необходимо напомнить, что сахарный диабет – независимый фактор риска ИБС и такой же важный, как артериальная гипертония и гиперхо лестеринемия. Нарушение углеводного обмена способствует ускоренно му развитию атеросклероза и является единственным заболеванием, при котором стираются половые различия в заболеваемости ИБС. И здесь важно отметить, что гипергликемия не является непосредственным фак тором, ускоряющим развитие атеросклероза, так как лечение, приводя щее к нормализации уровня глюкозы в крови, не предотвращает атерос клероз [55,81].

По данным Комитета экспертов ВОЗ (1981), ИБС среди больных са харным диабетом встречается в 2 3 раза чаще, чем в популяции в целом, ишемический инсульт – в 2 5 раз чаще, а перемежающаяся хромота – в 4 7 раз чаще.

Накопленные к настоящему времени эпидемиологические, экспе риментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что в па тогенезе атеросклероза при диабете участвуют гормональные, метабо лические, иммунологические, генетические и внешние факторы. Основ ной причиной большинства, если не всех, обменных и эндокринных рас стройств, наблюдающихся при диабете, служит недостаточное поступ ление инсулина к клеткам мишеням. Тканевая инсулиновая недоста точность приводит к нарушению обмена веществ, причем не только уг леводов, но также жиров и белков. Кроме того, в условиях дефицита инсулина нарушается регуляция секреции контринсулярных гормонов (глюкагона, соматостатина, глюкокортикоидов, катехоламинов) [55,82].

Установлено, что при инсулиновой недостаточности нарушается, в основном, обмен углеводов, а именно – уменьшается проникновение глюкозы внутрь мышечных и жировых клеток. Процесс ее окислитель ного фосфорилирования, синтез гликогена также снижаются. В резуль тате нарушения утилизации глюкозы в тканях и повышения активнос ти контринсулярных гормонов возрастает содержание глюкозы в кро ви. Гипергликемия при сахарном диабете отчасти играет компенсатор ную роль, так как повышенная концентрация глюкозы в крови облег чает ее проникновение в клетку, где вместо глюкозы в качестве источ ника энергии начинают использоваться жиры и белки. Об ускоренном

катаболизме жиров и белков в тканях у больных диабетом свидетель ствуют повышенный уровень свободных жирных кислот, кетеновых тел, аминокислот, а также увеличенная экскреция азотистых веществ с мо чой [82]. Усиленное поступление в печень свободных жирных кислот обусловливает повышенный синтез триглицеридов и в меньшей степе ни холестерина, которые, соединяясь с апопротеинами, высвобожда ются в кровяное русло [81].

Парадоксально, но тканевой дефицит инсулина у больных сахарным диабетом сочетается с гиперинсулинемией [83,84]. Причины гиперин сулинемии неодинаковы при разных типах диабета. При инсулинзави симом диабете I типа, который характеризуется абсолютной недоста точностью эндогенного инсулина вследствие истощения бета клеток ос тровков Лангерганса поджелудочной железы, гиперинсулинемия обус ловлена введением экзогенного инсулина, концентрация которого в крови во время инсулинотерапии нередко превышает норму. У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом II типа гиперинсулинемия является результатом избыточной секреции инсулина компенсаторно го характера в ответ на гипергликемию вследствие снижения чувстви тельности тканей к инсулину (инсулинорезистентность) [84]. Более того,

Таблица 1.4

Содержание липидов и липопротеинов в плазме крови мужчин и женщин, больных сахарным диабетом.

лечение больных диабетом пероральными гипогликемическими препа ратами из группы производных сульфанилмочевины усиливает секре цию инсулина. В целом при сахарном диабете II типа гиперинсулине мия наблюдается чаще и носит более выраженный характер, чем при диабете I типа [56,82]. Возможно, этим и объясняется более высокая частота атеросклеротических изменений в сосудах при сахарном диабе те II типа по сравнению с I типом [46].

Причинами тканевой инсулинорезистентности, приводящей к отно сительной инсулиновой недостаточности и компенсаторной гиперин

сулинемии, могут быть: 1) измененный продукт секреции бета клеток островков Лангерганса (изменение молекулы инсулина, нарушение превращения проинсулина в инсулин); 2) циркуляция антагонистов ин сулина (повышение концентрации контринсулярных гормонов, анти тела к инсулину, антитела к инсулиновым рецепторам); 3) дефект тка ней мишеней (дефект инсулиновых рецепторов, пострецепторный де фект) [55,83].

Повышение уровня жиров сыворотки у больных сахарным диабетом описал еще W.Kussmaul в 1874 году, и сегодня диабетические нарушения липидного обмена ни у кого не вызывают сомнения. При этом частота дислипопротеинемий колеблется от 25 до 68%, и наиболее часто встре чаются гиперлипопротеинемии IIб и IV типов (по классификации Фред риксона) [56,82]. Повышенные уровни триглицеридов в составе ЛПОНП

ихолестерина в составе ЛПНП у больных диабетом обусловлены: 1) уси ленным поступлением свободных жирных кислот из жировых депо к печени; 2) активацией под влиянием инсулина триглицеридсинтетазы

ГМГ КоА редуктазы, специфических ферменов, катализирующих в пе чени и эндотелиальных клетках, соответственно, синтез триглицеридов

ихолестерина. Параллельно с этим снижается содержание в крови ан тиатерогенных ЛПВП, что обусловлено, по видимому, их ускоренным катаболизмом и более выражено у больных сахарным диабетом II типа [81,82].

Весьма любопытно то, что сахарный диабет оказывает разное влия ние на липидный состав крови у мужчин и женщин (табл. 1.4). Видно, что атерогенные сдвиги этих показателей в виде повышения уровня триг лицеридов, общего холестерина, холестерина ЛПНП и снижения содер жания холестерина ЛПВП наблюдается преимущественно у женщин. Очевидно, этим можно объяснить тот факт, что сахарный диабет у жен щин имеет большее значение как фактор риска атеросклероза и ИБС, чем у мужчин [46,51,85].

При сахарном диабете изменяется не только содержание в крови от дельных фракций липопротеинов, но и их состав, в частности, в усло виях гипергликемии происходит неферментативное гликозилирование ЛПНП и ЛПВП. В результате такого рода превращений существенно изменяются свойства этих липопротеинов [4,81,86].

Нативные ЛПНП, как известно, не захватываются клетками систе мы мононуклеарных фагоцитов. Их катаболизм происходит преимуще ственно в печени, а также в фибробластах и гладкомышечных клетках, где рецептор опосредованный метаболизм ЛПНП регулируется меха низмом обратной связи (при усиленном рецепторном захвате холесте рина ЛПНП его синтез внутри клетки уменьшается). В отличие от на тивных ЛПНП, модифицированые ЛПНП захватываются макрофага

60 ГЛАВА 1

Замедление Синтез катаболизма липидов триглицеридов

Гиперлипопротеинемия

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Р и с . 1 . 3 . С х е м а в з а и м о с в я з и г и п е р и н с у л и н е м и и с ат е р о с к л е р о з о м и сопутствующими ему нарушениями метаболизма липидов и углеводов ([90] с модификацией).

ми, что замедляет их катаболизм, но, главное, в макрофагах метаболизм ЛПНП не регулируется механизмом обратной связи, и поэтому в них, а в итоге и в сосудистой стенке, накапливается избыточное количество холестерина. Кроме того, гликозилирование ускоряет катаболизм ЛПВП, что приводит к снижению их содержания в крови. Но изменяет ся ли транспортная функция ЛПВП в результате их гликозилированной модификации – неизвестно.

Таким образом, у больных сахарным диабетом выявлены выражен ные как качественные, так и количественные изменения в липидном составе крови, способствующие развитию атеросклеротических пора