5 курс / Инфекционные болезни / kniga_VG

Всё или почти всё о гетатите С 121

д) цизаприл; е) лекарственные травы ( расторопша, зверобой);

ж) антиретровирусные препараты ( эфавиренз, делавирдин, этравирин, невирапин);

Не удивлюсь, если этот список в ближайшее время значительно пополнится.

Как мне представляется, применение ингибиторов NS3/4А протеазы в составе тройной терапии показано не для всех больных хроническим гепатитом С. И дело здесь не только и не столько в стоимости этих препаратов. Так, P.Pockros (2010) считает, что всех пациентов с хронической HCV-инфекцией в зависимости от вероятного УВО и показаний к противовирусной терапии можно разделить на 4 условные группы.

Кпервой из них целесообразно отнести «наивных» (то есть никогда ранее не получавших противовирусную терапию) пациентов с хроническим хроническим гепатитом С с генотипами 2 и 3, а также больных с генотипом 1 возбудителя в сочетании со сравнительно низкой вирусной нагрузкой или генотипами CC rs 12979860 и TT rs 8099917 ИЛ-В 28, у которых имеются высокие шансы (80–90%) достижения УВО на 24-не- дельный курс лечения с использованием только двух препаратов: альфа-интерферонов и рибавирина.

Вторую группу составят, по-видимому, нелеченные больные с генотипом 1 вируса гепатита С в сочетании с высокой вирусной нагрузкой и (или) генотипами CТ или ТТ rs 12979860

иGT и GG rs 8099917 ИЛ-В 28. В таких случаях присоединение к стандартному лечению двумя препаратами одного из ингибиторов протеазы приводит к значительному увеличению частоты УВО и позволяет в большинстве случаев сократить общую длительность терапии (конечно, при наличии удлиненного быстрого или просто быстрого вирусологического ответа) в 2 раза.

Ктретьей группе следует отнести пациентов, нуждающихся в тройной терапии и более длительном применении стандартных противовирусных средств (48 недель) из-за: 1) неэффективности предыдущего курса противовирусной терапии у больных

122 История третья

хроническим гепатитом С, вызванным 1-м генотипом возбудителя и исчезновением РНК возбудителя вируса гепатита С в течение 12 недель после начала тройной терапии; 2) наличия выраженного фиброза или компенсированного цирроза печени.

В четвертую группу, по-видимому, войдут:

а) пациенты, которые не переносят препараты альфа-ин- терферона или рибавирина;

б) лица с 1а генотипом HCV, имеющие мутацию Q80K;

в) больные, у которых тройная терапия с использованием ингибиторов протеазы не привела к быстрому исчезновению вируса из крови;

г) пациенты первых трех групп, не давшие желаемый вирусологический ответ на проводимую этиотропную терапию.

Именно у больных четвертой группы и должен решаться вопрос о применении так называемой безинтерфероновой противовирусной терапии.

Что касается нежелательных явлений, связанных с применением у больных хроническим гепатитом С тройной терапии, то таковые встречаются явно чаще и являются более неприятными, чем при лечении только препаратами альфа-интерферо- на и рибавирина. Однако, они ассоциируются, в основном, с ингибиторами протеазы первой волны – боцепривиром и телапревиром. Совсем другое дело симепревир. Конечно, этот препарат тоже не безгрешен, но все познается в сравнении. В чем же замечен новый ингибитор NS3/4А протеазы вируса гепатита С? Частота таких нежелательных явлений как анемия и нейтропения сопоставима при его использовании с таковыми при стандартной противовирусной терапии, тогда как тошнота, сыпь, кожный зуд, повышенная чувствительность кожи к свету все же чаще встречаются при назначении симепревира.

При развитии анемии на фоне применения тройной терапии, а это отмечается чуть-ли не у каждого второго-третьего пациента, следует в первую очередь снизить дозу рибавирина. Во всяком случае, когда уровень гемоглобина крови падает ниже 10 г/дл. При этом предпочтение отдается ступенчатому (по 200 мг) ее снижению.

Всё или почти всё о гетатите С 123

При содержании гемоглобина ‹8,5 г/дл требуется отмена рибавирина, что автоматически ставит крест на противовирусной терапии в целом. В связи с этим, с целью предотвращения дальнейшего уменьшения дозы рибавирина, либо даже его полной отмены, есть смысл при уровне гемоглобина ниже 10 г/дл прибегнуть к дополнительному назначению рекомбинантного эритропоэтина. Это, к сожалению, дополнительная проблема для пациента, да и для врача. Дело в том, что длительность приема этого препарата может составлять порядка нескольких недель. И все это время надо быть готовым к появлению массы побочных эффектов, да и стоимость эритропоэтина зашкаливает за все мыслимые пределы. Но на что не пойдешь ради уничтожения вируса гепатита С. Ведь если эритропоэтин сработает, это позволит не только повысить качество жизни пациента (анемия — вещь действительно невеселая), но и сохранить более или менее эффективную дозу рибавирина, без которого достижение УВО при использовании тройной терапии является пока еще достаточно фантастичным делом.

Что касается применения для устранения анемии переливаний цельной крови или эритроцитарной массы у больных хроническим гепатитом С, получающих тройную терапию, то это на сегодняшний день представляется пока недостаточно ясным. Так что, как всегда, ответственность на себя придется брать лечащему врачу.

В целом же, как показывает клинический опыт, анемия, развивающаяся при использовании ингибиторов протеазы, при своевременном снижении дозы рибавирина не сказывается фатально на частоте достижения у больных, получающих тройную терапию, УВО.

И еще на одну вещь хотел бы обратить внимание, прежде всего, врачей. Несмотря на развитие анемии и возможные манипуляции с рибавирином, полная доза ингибиторов протеазы, в том числе и симепревира, должна беспрекословно сохраняться. Иначе про тройную терапию можно забыть.

Активное внедрение в повседневную клиническую практику такого исследования как определение полиморфизмов гена ITPA

124 История третья

(инозин трифосфат пирофосфатаза) позволит, как я надеюсь, определять риск развития гемолиза эритроцитов, а следовательно, и анемии у больных хроническим гепатитом С, которым планируется проведение тройной терапии. Однако на сегодняшний день для практического врача это пока еще недоступно.

Доцент нашей кафедры Денис Владимирович Донцов разработал два оригинальнейших изобретения, имеющий прямое отношение к развитию анемии у больных хроническим гепатитом С, получающих противовирусную терапию. Речь идет о способах прогноза и предупреждения анемии у такого рода пациентов. Это не только важно с научной точки зрения, но и абсолютно применимо в практическом здравоохранении.

Нежелательные явления со стороны кожи, в частности, сыпь

изуд, могут отмечаться у больных хроническим гепатитом С при любом виде противовирусной терапии. Так, при использовании комбинации препаратов альфа-интерферона и рибавирина чуть ли не у каждого третьего-четвертого пациента регистрируется появление дерматита — своеобразного поражения кожи, проявляющегося генерализованным зудом, сухостью и экзематоподобными изменениями в виде эритематозных папул

имакровезикул. Изменения чаще всего локализуются на коже конечностей и туловища в местах, подверженных трению. Лечение в этих случаях такое же, как и при хронической экземе (местное применение глюкокортикостероидов, смягчающих средств). В подавляющем большинстве случаев этого вполне достаточно, чтобы нивелировать симптомы «зудящего», экзематозного дерматита, ассоциированного с используемой противовирусной терапией.

Лишь у единичных пациентов могут развиваться более серьезные нежелательные явления со стороны кожи, в частности токсический эпидермальный некролиз, синдром СтивенсаДжонсона, распространенная многоформная эритема, кожный саркоидоз, ангионевротический отек. Их появление — сигнал к немедленному прекращению противовирусной терапии!

При использовании ингибиторов протеазы (в частности, симепревира) в составе комбинированной противовирусной

Всё или почти всё о гетатите С 125

терапии кожные изменения, как правило, такие же, как и при сочетанном применении альфа-интерферонов и рибавирина, но встречаются чаще.

Вподавляющем большинстве случаев (92 %) кожные высыпания квалифицируются при лечении симепревиром как легкие или умеренные. В половине всех случаев они появляются в первые 4 недели тройной терапии и, как правило, не прогрессируют до более серьезных поражений.

Частота же тяжелых нежелательных явлений со стороны кожи, являющихся причиной преждевременной отмены ингибиторов протеазы, да и всей противовирусной терапии в целом, минимальна.

Вредких случаях при проведении противовирусной терапии отмечаются и серьезные поражения кожи. Это очень опасная штука. Дело в том, что при несвоевременном распознавании или неправильном лечении они могут представлять реальную угрозу для жизни пациента, что требует немедленного прекращения всего противовирусного лечения. Если это выполнено, использование глюкокортикостероидных препаратов приводит к полному регрессу кожных изменений. Важным показателем тяжести кожных высыпаний является их распространенность или площадь поражения кожи. Последняя легко определяется с помощью представленного ниже рисунка (рис. 3).

Лечение кожной сыпи должно быть начато сразу же после

еепоявления. При легкой и умеренной тяжести (табл. 8) оно включает местное (не системное!) применение глюкокортикостероидных препаратов.

Доза местных глюкокортикостероидов, равная 0,5 г (на кончике пальца), достаточна для поверхности кожи равной двум ладоням.

Если сыпь сопровождается зудом, назначаются антигистаминные лекарственные средства как местного, так и системного действия. Допустимо применение препаратов, для которых не ожидается клинически значимого взаимодействия с ингибиторами протеазы, а именно: дифенгидрамина (местно), гидроксизина (внутрь), дезлоратадина (внутрь), левоцетиризина (внутрь).

126 История третья

Рис. 3. Ориентировочная оценка площади поверхности тела

Следует также ограничить воздействие солнечных лучей и тепла, рекомендовать больным использовать просторную одежду.

При поражении кожи тяжелой степени немедленно отменяются противовирусные препараты и согласовывается дальнейшая лечебная тактика с дерматологом.

Изредка у больных, получающих противовирусную терапию с применением ингибиторов протеазы, отмечаются так называемые аноректальные симптомы. Правда, не намного чаще, чем у лиц, лечащихся только препаратами альфа-интер- ферона и рибавирина. О чем идет речь? Это такие клинические признаки, как обострение геморроя, анальный зуд, ощущения дискомфорта, жжение и даже боль в области заднего прохода. В подавляющем большинстве случаев эти проявления таковы,

Всё или почти всё о гетатите С 127

Таблица 8

Классификация кожных поражений в зависимости от тяжести и рекомендации по ведению больных

128 История третья

что об отмене противовирусного лечения с применением ингибиторов протеазы вопрос даже не стоит.

О механизмах появления аноректального синдрома пока можно только догадываться. Возможно, имеет значение то, что метаболиты метаболиты используемых противовирусных средств выводятся преимущественно с калом. Может быть, здесь «зарыта собака». При внешнем осмотре анальной области ничего особенного, кроме покраснения кожи и расчесов, увидеть не удается. В качестве стандартной симптоматической терапии обычно используются мази или свечи с глюкокортикостероидами и анестетиками. При наличии зуда допустимо использовать разрешенные антигистаминные препараты. О них мы уже говорили несколько минут назад.

Кроме описанных побочных, нежелательных явлений, встречающихся при проведении тройной терапии, следует отметить также такие, как кандидоз слизистой рта, гипотиреоз, подагра, обмороки, ретинопатии.

Если говорить об изменениях лабораторных показателей, то среди них могут регистрироваться гипербилирубинемия, тромбоцитопения, лейкопения, гиперурикемия, гиперкалиемия, снижение концентрации гемоглобина, увеличение уровня липопротеинов низкой плотности, повышение концентрации общего холестерина, уровня креатинина и мочевой кислоты крови.

Все это надо иметь в виду тем, кто занимается или хочет заниматься противовирусным лечением больных хроническим гепатитом С.

Нетрудно убедиться, что при всей продвинутости комбинированной противовирусной терапии ее побочные эффекты являются нередко серьезной «головной болью» как для пациента, так и для врача. Лидерами в этом деле, бесспорно, являются препараты альфа-интерферона. Да и рибавирин, судя по всему, не является таким уж «белым и пушистым», как может показаться на первый взгляд.

А есть ли надежда, что в обозримом будущем негативные явления, обусловленные указанными лекарственными средствами, можно будет каким-то образом свести к минимуму?

Всё или почти всё о гетатите С 129

А может быть есть шансы вообще отказаться от их использования при проведении противовирусной терапии?

О нивелировании нежелательных явлений, связанных с комбинированной противовирусной терапией, мы уже говорили, и не раз. Кое-что, конечно же, делать можно и нужно.

Что касается второго вопроса, то сейчас на него можно ответить однозначно утвердительно. На смену альфа-интерферо- нам и рибавирину приходят новые препараты прямого противовирусного действия. Пока они стоят немыслимо дорого, но за ними будущее. В этом нет никаких сомнений. В зависимости от того, какие жизненно значимые белковые структуры вируса гепатита С они портят, их можно разбить на три группы. Это ингибиторы (то есть, подавляющие): 1) NS 3/4А-протеазы (симепревир, мерицитабин, асунапревир, паритапревир и др.); 2) NS 5А (саматасвир, даклатасвир, ледипасвир, омбитасвир); 3) NS 5В-полимеразы — нуклеозидо-нуклеотидные (софосбувир, беклобувир) и ненуклеозидные (дасабувир и др.).

Комбинируя противовирусные препараты этих групп, удалось получить «пилюлю» для лечения хронического гепатита С

снедостижимой ранее эффективностью, с УВО порядка 95– 100%. Причем, независимо от выраженности фиброза и наличия цирроза печени, а также – исходной вирусной нагрузки. Такого рода противовирусная терапия больных хроническим гепатитом С сразу получила название безинтерфероновой.

Откровенно говоря, запредельная частота вирусологического ответа на это лечение, в том числе у больных с циррозом печени), хорошая переносимость этих препаратов, сверхкороткий (12-недельный) курс терапии выглядят для меня пока просто фантастикой. Впечатляет и то, что, как показали клинические испытания, у большей части пациентов можно будет обходится и без рибавирина-виновника, как и альфа-интерфероны, многих, весьма неприятных побочных явлений при проведении стандартной противовирусной терапии.

Вы можете спросить меня: «А зачем эти дорогущие лекарственные средства еще и сочетать друг с другом? Чтобы содрать

спациента побольше денег, что ли?» Насчет денег все верно, но

130 История третья

это, на самом деле, не главное. Комбинация указанных препаратов прямого противовирусного действия-это исключительно вынужденная мера. Оказывается при использовании только одного из этих противовирусных средств у вируса гепатита С может быстро развиться устойчивость (резистентность) к ним, и тогда все лечение пойдет насмарку.

Позволю привести здесь некоторые, как уже одобренные, так и еще официально незарегистрированные схемы безинтерфероновой противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С, которые показали в клинических испытаниях высокую эффективность.

1)Софосбувир (400 мг × 1 раз в день) + симепревир (150 мг х 1 раз в день) ± рибавирин ( то есть в сочетании или без сочетания

срибавирином).

2)Софосбувир + рибавирин.

3)Софосбувир + даклатасвир (60 мг × 1 раз в день) ± рибавирин.

4)Софосбувир + ледипасвир (90 мг × 1 раз в день).

5)Софосбувир + саматасвир (50 мг × 1 раз в день).

6)Софосбувир + симепревир + даклатасвир.

7)Симепревир + саматасвир ± рибавирин.

8)Даклатасвир + асунапревир.

9)Паритапревир (150 мг в день) + ритонавир (100 мг в день) + омбитасвир (25 мг в день) + дасабувир (500 мг в день) ± рибавирин (3D-режим).

Все указанные противовирусные препараты прямого действия достойны детального описания, но я позволю себе остановиться (и то ненадолго) лишь на двух из них, самых ярких и перспективных. Это софосбувир — представитель ингибиторов NS 5В-полимеразы и даклатасвир — «член клуба» ингибиторов другого вирусного белка — NS 5А.

Сначала о софосбувире. Этот препарат необходимо назначать ежедневно в дозе 400 мг (1 табл.) 1 раз в день. Впечатляет, что он демонстрирует эффективность в отношении всех генотипов HCV. В целом, его переносимость достаточно неплохая. Софосбувир не следует назначать в комбинации с такими