5 курс / Инфекционные болезни / kniga_VG

О гепатите В замолвим слово 241

Дорогие мои читатели, многое из того, что имеет отношение к лечению пациентов с хроническим гепатитом В, предназначалось, как вы понимаете, моим коллегам — врачам. Поэтому не взыщите за то, что приличный кусок книги получился уж очень «медицинским».

Если же говорить максимально просто, отвечу, каким больным хроническим гепатитом В требуется противовирусное лечение и какое.

Практически всем, у кого уровень ДНК вируса гепатита В превышает рубеж в 2000 МЕ\мл. Может быть, некоторое исключение допускается для больных циррозом печени.

Если речь идет о HBeAg-позитивном хроническом гепатите В, который вызван не D генотипом возбудителя, а возраст пациентов меньше 30 лет, вполне допустимо проведение противовирусной терапии пегилированными альфа-интер- феронами.

Во всех других случаях, а среди лиц, проживающих в Ростовской области, таковых порядка 90 %, понадобятся нуклеозидные или нуклеотидные аналоги, самые эффективные из которых, соответственно, энтекавир и тенофовир.

Еще раз обращаюсь к вам, мои дорогие читатели, не являющиеся медиками. Этот «кусочек» лечения больных хроническим гепатитом В был предназначен исключительно для вас.

Что касается моих коллег, то мы должны с ними разобрать еще один важный раздел противовирусного лечения, касающегося очень непростой категории пациентов, а именно, страдающих циррозом печени, вызванным вирусом гепатита В.

Если речь идет о компенсированном циррозе печени, то препараты альфа-интерферона могут назначаться этим больным так же, как и страдающим хроническим гепатитом В. Что касается аналогов нуклеоз(т)идов, то здесь предпочтительны энтекавир и тенофовир, обладающие выраженной противовирусной активностью и минимальным риском резистентности. Важен мониторинг уровня ДНК возбудителя в крови каждые три месяца по меньшей мере в первый год лечения и далее до неопределяемого уровня.

242 История четвертая

Длительное подавление репликации вируса гепатита В приводит у таких пациентов к стабилизации патологического процесса в печени и предотвращает прогрессирование печеночной недостаточности. При этом возможно обратное развитие фиброза и даже цирроза печени. Однако не надо забывать, что даже при достижении вирусологической ремиссии обязателен постоянный скрининг в отношении рака печени, поскольку риск развития этой опухоли у больных с вирусным циррозом печени, к сожалению, сохраняется.

Терапия нуклеозидными или нуклеотидными аналогами при циррозе печени должна проводиться неопределенно долго. Допустимо прекратить лечение, по крайней мере, через 12 месяцев у HBeAg-позитивных больных, если достигнута HBeAgсероконверсия или (в идеале) исчезает из крови HBsAg и появляются анти-HBsAg. Иногда такое возможно и у HBeAgнегативных лиц, если из крови исчезает HBsAg и появляются антитела к нему. Но, честно говоря, подобный ответ на лечение аналогами нуклеоз(т)идов встречается крайне редко.

Теперь, что касается противовирусной терапии больных с декомпенсированным циррозом печени, вызванным вирусом гепатита В.

Осуществлять лечение таких пациентов необходимо в специализированных отделениях, поскольку, нуждаясь в противовирусном лечении, они все же являются кандидатами на трансплантацию печени. При этом лечение должно быть назначено независимо от уровня ДНК вируса гепатита В.

У больных с декомпенсированным циррозом печени могут быть использованы только нуклеозидные (энтекавир) или нуклеотидные (тенофовир) аналоги. Препараты альфа-интерфе- рона, как уже отмечалось, этим пациентам категорически запрещены.

Разрешенная доза энтекавира составляет у таких больных не 0,5 мг, как у лиц с компенсированным заболеванием печени,

а1 мг в сутки.

Вцелом, и энтекавир, и тенофовир не только эффективны у большинства лиц, страдающих декомпенсированным циррозом

О гепатите В замолвим слово 243

печени, но и относительно безопасны, во всяком случае в первые годы их назначения. Правда, иногда при назначении этих препаратов (особенно, энтекавира) может развиться лактатацидоз (индекс MELD›20). Если у этих лиц клиренс креатинина становится меньше 50 мл/мин, доза используемых препаратов должна быть снижена.

У больных с декомпенсированным циррозом печени лечение нуклеозидными или нуклеотидными аналогами может способствовать наступлению через 3–6 месяцев клинического улучшения. В таких случаях появляется шанс даже избежать операции по трансплантации печени. Этим больным показана пожизненная противовирусная терапия.

Ксожалению, еще раз повторюсь, риск развития рака печени остается у этих пациентов довольно высоким, даже при эффективном лечении аналогами нуклеоз(т)идов. Поэтому в этом отношении врачу необходимо держать «ухо востро».

Ксожалению, у некоторых больных с декомпенсированным циррозом печени отмечается непрерывное прогрессирование печеночной недостаточности; в этом случае им показана трансплантация печени. Противовирусная же терапия с использованием энтекавира и тенофовира также полезна, поскольку, обеспечивая подавление репликации вируса гепатита В, снижает риск рецидива этой инфекции в трансплантанте.

Если можно, об этом поподробнее. Как все-таки обеспе-

чить предотвращение рецидива гепатита В после трансплантации печени?

В настоящее время терапия мощными аналогами нуклеоз(т)идов типа энтекавира или тенофовира рекомендуется у всех HBsAg-позитивных больных до трансплантации печени при терминальной печеночной недостаточности, ассоциированной с вирусом гепатита В, или гепатоцеллюлярной карциноме (раке печени). Цель — добиться максимально низкого уровня ДНК возбудителя в крови.

Пока установлено, что ламивудин и (или) адефовир в комбинации с иммуноглобулином против гепатита В (HBIg) снижают риск инфекции в трансплантанте до уровня менее 10%.

244 История четвертая

Недавно показано, что энтекавир и без HBIg вполне эффективен для предотвращения рецидива инфекции, вызванной вирусом гепатита В. Опубликованы также предварительные данные о целесообразности использования у таких пациентов тенофовира и эмтрицитатина в сочетании с HBIg или без него.

 А как поступать с теми женщинами, страдающими

хроническим гепатитом В, которые планируют беременность или уже забеременели?

Как насчет противовирусной терапии у них? Назначать ее или не назначать?

До начала лечения хронического гепатита В с больной женщиной следует обсудить вопросы планирования семьи. Во всяком случае, такая пациентка вправе иметь представление о безопасности тех препаратов, которые ей будет необходимо принимать во время беременности.

Как вы помните, у таких женщин назначать препараты аль- фа-интерферона нельзя. А из аналогов нуклеоз(т)идов допустимо использование пока лишь только тенофовира.

У женщин детородного возраста без выраженного фиброза печени, планирующих беременность в ближайшем будущем, вполне возможна отсрочка противовирусного лечения до рождения ребенка. Если же они при наличии выраженного фиброза или цирроза печени согласны отложить беременность, им можно провести курсовое лечение пегилированными альфаинтерферонами. При этом, следует не забывать о необходимости эффективной контрацепции в период проведения интерферонотерапии.

При невозможности проводения или неэффективности терапии пегилированными альфа-интерферонами следует прибегнуть к использованию аналогов нуклеоз(т)идов, в частности к тенофовиру, который можно применять даже при уже наступившей беременности.

Тот же подход применяется и у женщин, у которых гепатит В выявлен впервые во время уже имеющейся беременности. При наличии у таких пациенток выраженного фиброза

О гепатите В замолвим слово 245

или цирроза печени терапия должна быть продолжена, но, понятно, уже не препаратами альфа-интерферона, а аналогом нуклеотидов — тенофовиром. Последний, как мы уже неоднократно отмечали, не только обладает мощным противовирусным действием и высоким порогом резистентности, но и, самое главное, безопасен для беременных.

При отсутствии противовирусной терапии либо ее отмене во время беременности или в ранние сроки после родов необходимо тщательное врачебное наблюдение, памятуя о том, что в этом периоде отмечается высокий риск обострения воспалительного процесса в печени.

Безопасность терапии аналогами нуклеоз(т)идов в период лактации пока еще не изучена. Известно только то, что тенофовир попадает в грудное молоко, но его биодоступность невысока. Тем не менее грудные дети могут получить небольшую дозу этого препарата.

HВsAg может обнаруживаться в грудном молоке, но кормление ребенка не служит противопоказанием для лечения HВsAg-позитивных женщин.

Нельзя обойти вниманием лечение и еще одной, довольно значительной группы пациентов. Я имею в виду лиц, страдающих одновременно и гепатитом В, и гепатитом С.

Давно известно, что заражение больных хроническим гепатитом В вирусом гепатита С ускоряет прогрессирование воспалительного процесса в печени, повышая риск развития и цирроза, и рака печени. Как правило, у таких лиц уровень в крови ДНК вируса гепатита В достаточно низкий и даже может не определяться вообще, тогда как возбудитель гепатита С играет главную роль в активности хронического гепатита.

У таких больных чаще всего проводится все-таки лечение именно гепатита С. При этом сопутствующий гепатит В не оказывает существенного влияния на частоту стойкого вирусологического ответа на лечение инфекции, вызванной вирусом гепатита С.

Правда, необходимо отметить, что в период терапии хронического гепатита С существует определенный риск реактивации

246История четвертая

ивозбудителя гепатита В. В таком случае рекомендуется дополнительное назначение аналогов нуклеозидов или нуклеотидов.

Иеще, буквально несколько слов о противовирусном лечении хронического гепатита В у детей. Я, конечно, не детский врач, но как инфекционист могу сказать, что у большинства детей хронический гепатит В протекает совершенно бессимптомно. Решение о противовирусном лечении такого ребенка нужно принимать только после тщательного его обследования. В целом предпочтителен все-таки консервативный подход. Что касается применения лекарственных средств, то у детей, страдающих хроническим гепатитом В, оценивалась эффективность и безопасность только трех препаратов: простых («коротких») альфаинтерферонов и двух аналогов нуклеоз(т)идов: ламивудина и адефовира. Причем, судя по результатам проводившихся исследований, указанные препараты по своему действию на больных детей существенно не отличались от таковых у взрослых.

 Говорят, что сейчас уже разработаны и проходят

клинические испытания принципиально новые препараты для лечения больных хроническим гепатитом В. Это так?

Да, это правда. Например, совсем недавно группой австралийских и американских исследователей было создано лекарственное средство Биринапант, изюминкой которого является то, что он действует не на сам вирус гепатита В, а на инфицированную им печеночную клетку. Чтобы объяснить механизм работы этого препарата, мне требуется небольшое «лирическое» отступление.

Дело в том, что в нашем организме существуют разные варианты защиты от болезней, в том числе и апоптоз клеток, или на обычном «человеческом» языке их самоуничтожение («самоубийство»). Но чтобы эти клетки не уничтожались «как ни попадя» или по ошибке, в нашем организме имеются множество систем контроля за этим процессом, и в случае необходимости в работу включаются несколько специально ориентированных белков, обеспечивающих подавление апоптоза клеток. И это очень умно, ведь за потенциальными самоубийцами нужен по-

О гепатите В замолвим слово 247

стоянный профессиональный пригляд. Если же наш организм примет решение, что уничтожить свои клетки все-таки необходимо, то в ход пойдут уже другие белки, блокирующие, в свою очередь, те белки, которые блокируют апоптоз. Вот так закручено!

На подходе еще один неинтерфероновый препарат — мирклудекс Б, фишкой которого является способность ингибировать прникновение вирусов гепатита B, а заодно и D, в гепатоциты путем нейтралиции их NTCP-РЕЦЕПТОРА

 Можно ли в настоящее время как-то обезопасить

себя от заражения вирусом гепатита В?

Что-что, а профилактика гепатита В, как за рубежом, так и

внашей стране, разработана достаточно прилично. При этом основная роль отводится вакцинации. Что касается использования так называемой пассивной иммунизации с помощью гипериммунной анти-В-сыворотки, то она в самостоятельном варианте практически «приказала долго жить». Ее место прочно заняла активно-пассивная (симультанная) вакцинация, которая применяется в ситуациях, когда человеку случайно или нечаянно ввели кровь или другие биологические жидкости, зараженные вирусом гепатита В, а также новорожденным, родившимся от HBsAgпозитивных матерей.

Активная профилактическая вакцинация предусмотрена,

впервую очередь, для следующих категорий лиц:

•новорожденные;

•невакцинированные подростки;

•медицинские работники;

•работники службы спасения;

•полицейские;

•пациенты отделений гемодиализа;

•больные, нуждающиеся в частом переливании крови или ее компонентов;

•лица с хроническими заболеваниями печени (при отсутствии антител к HBcAg);

•больные психиатрических клиник и учреждений для умственно отсталых;

248 История четвертая

•лица, тесно контактирующие с HBsAgположительными больными (например, половые партнеры);

•гомосексуалисты;

•наркоманы;

•проститутки;

•лица, осужденные на длительные тюремные сроки;

•путешествующие в регионы, эндемичные по гепатиту В (особенно, если предполагается тесный или интимный контакт

сместными жителями);

•постоянно контактирующие с носителями HBsAg в семье, в учебных заведениях или на работе.

Как правило, прививка осуществляется с помощью вакцин из частиц HBsAg, полученных из рекомбинантной ДНК дрожжей генноинженерным методом (Engerix-B, Gen H-B-Vax и др.).

 Как следует прививаться от гепатита В?

Вакцинацию против гепатита В проводят в 0-й, 1-й и 6-й месяцы. При этом, препарат необходимо вводить внутримышечно (лучше в дельтовидную мышцу). При склонности к кровотечениям вполне допустима и подкожная инъекция.

Детям полагается, как правило, половинная доза, но в обиходе применяются и специально изготовленные детские вакцины.

О гепатите В замолвим слово 249

У больных со сниженным иммунитетом, находящихся, например, в отделениях гемодиализа, оправдано введение двойной дозы.

В регионах с высокой частотой носительства вируса гепатита В перед вакцинацией рекомендуется исследовать у людей наличие в крови антител к HBcAg. При отсутствии таковых — можно прививаться. При обнаружении анти-HBcAg, необходимо дополнительное исследование крови на наличие анти-HBsAg. Наличие и тех, и других антител свидетельствует о перенесенном гепатите В со сформировавшимся естественным иммунитетом. Поэтому такой человек в вакцинации, конечно же, не нуждается.

Если антитела к HBsAg не выявляются, а анализ на антиHBcAg положителен, необходимо дополнительно исследовать кровь на HBsAg и ДНК вируса гепатита В. Положительные результаты анализа крови на наличие того и (или) другого маркера говорят об активной репликации вируса гепатита В, а следовательно, отсутствии показаний к вакцинации. Этих людей необходимо обследовать в отношении имеющегося у них хронического гепатита В.

Если же у лиц с анти-HBсAg HBsAg и ДНК возбудителя в крови не обнаруживаются, значит иммунитет к вирусу гепатита В неполноценен и вакцинация вполне оправдана.

 А насколько эффективны и безопасны прививки

от гепатита В?

Вакцинация от гепатита В достаточно эффективна. Во всяком случае, среди привитых лиц частота острого гепатита В снижается на 90–95 %. Примерно также можно уменьшить и инфицированность новорожденных детей от HBsAg-позитив- ных матерей (надо, однако, помнить, что эффект в этом случае максимальный, если ребенку параллельно вводят и специфический иммуноглобулин).

Что касается серьезных побочных явлений при случайном проведении указанной вакцинации больным, инфицированным вирусом гепатита В, то таковые не отмечались. Да и вообще, опасаться прививки от гепатита В не следует. Приблизительно