5 курс / Инфекционные болезни / kniga_VG

О гепатите В замолвим слово 211

Категорически необходимо отказаться от алкоголя, пусть даже «благородного» и в небольших количествах. Пользы — никакой, вред — очевидный.

Использование различных медикаментозных средств никому из больных острым гепатитом В пользы никогда не приносило. Во всяком случае, никаких доказательных исследований на этот счет никогда не проводилось. Это касается и желчегонных, и спазмолитических, и так называемых дезинтоксикационных, и витаминных, и гепатопротекторных, и глюкокортикоидных препаратов.

Всецело это относится и к использованию альфа-интерфе- ронов, эффективность которых в рамках рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований доказана не была.

212 История четвертая

Не получено пока убедительных свидетельств и того, что назначение больным острым гепатитом В аналогов нуклеотидов и нуклеозидов способствует снижению частоты развития фульминантных форм заболевания и его хронизации.

В общем, честно надо сказать, что лечение наиболее тяжелых форм острого гепатита В, осложнившихся печеночной энцефалопатией, остается, к сожалению, пока нерешенной проблемой современного здравоохранения.

Ну а теперь обратимся к существующим в настоящее время

методам лечения хронического гепатита В. За последние годы здесь получены весьма значимые результаты, о которых раньше врачи и мечтать не могли.

Поскольку назначение некоторых лекарственных препаратов зависит в значительной мере,от стадии, или, как правильнее говорить, фазы хронического гепатита В, придется нам с вами залезть в некоторые клинико-патогенетические «дебри» этого заболевания, чтобы понять «что к чему».

 Что из себя представляет с патогенетической

и клинической точек зрения острый гепатит В теперь, думаю, вам стало более или менее ясно. А вот что движет хроническим гепатитом В, остается пока не до конца ясным.

Давайте, если вы не против, опустим сакраментальный вопрос: «Как и у каких людей формируется эта самая хроническая форма заболевания?» Версий — миллион, из них достоверных — ни одной. А вот о фазах клинико-патогенетического течения развивающегося хронического гепатита В мы можем поговорить запросто. Тем более, что в своих рассуждениях я могу опираться на недавно изданные «Клинические рекомендации Европейской ассоциации по изучению болезней печени» (2012).

На сегодняшний день представляется очевидным, что характер патологического процесса при хроническом гепатите В непрерывно меняется во времени. Его естественное течение проходит пять фаз, которые, впрочем, не всегда развиваются последовательно.

О гепатите В замолвим слово 213

1.Фаза иммунной толерантности характеризуется наличием в крови больного HBеAg и высокой вирусной нагрузкой (количеством вируса в 1 мл сыворотки), нормальной или умеренно повышенной активностью сывороточных аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ), отсутствием или слабой выраженностью воспалительно-некротических изменений в печени, отсутствием либо медленным прогрессированием фиброза.

Вероятность спонтанного исчезновения из крови HBeAg в этом периоде заболевания чрезвычайно небольшая.

Эта фаза чаще встречается и протекает более длительно у лиц, инфицированных перинатально или в первые годы жизни.

2.Фаза иммунной реактивности проявляется наличием в крови HBeAg, меньшей вирусной нагрузкой, повышенной (постоянно или периодически) активностью сывороточных аминотрансфераз, умеренной или значительной выраженностью воспалительно-некротического процесса в печени, более быстрым, чем в предыдущей фазе, прогрессированием фиброза. Ее наступление возможно через несколько лет после первой фазы. Причем более вероятно у лиц, инфицированных в зрелом возрасте.

Продолжительность этого периода хронического гепатита

Вможет колебаться от нескольких недель до нескольких лет. Частота спонтанного исчезновения HBеAg возрастает. Эта фаза завершается появлением в крови больных антител к HBeAg.

3.Сероконверсия от HBeAg к анти-HBeAg может привести к развитию фазы неактивного носительства возбудителя.

Она характеризуется низким или неопределяемым уровнем ДНК вируса гепатита В в крови и нормальной активностью сывороточных аминотрансфераз. Чтобы диагностировать эту фазу, необходимо наблюдение пациентов не менее одного года с определением каждые 3–4 месяца активности сывороточной АлАТ и вирусной нагрузки.

Активность сывороточной АлАТ должна оставаться в течение всего времени наблюдения в пределах нормы (< 30 МЕ), а уровень ДНК вируса гепатита В ниже 2000 МЕ/мл. Правда,

214История четвертая

унекоторых пациентов с «неактивным носительством» вирусная нагрузка может превышать 2000 МЕ/мл (как правило, ниже 20 000 МЕ/мл) при сохранении стойко нормальной активности сывороточной АлАТ.

При уровне в крови ДНК возбудителя ‹2000 МЕ/мл и повышенной активности АлАТ рекомендуется проведение пункционной биопсии печени для установления причины нарушения ее функции.

Благодаря способности иммунной системы контролировать инфекцию, данная фаза характеризуется благоприятным долгосрочным прогнозом. У большинства таких пациентов риск развития цирроза или рака печени минимальный.

Элиминация (прекращение производства) HBsAg и сероконверсия (изменение серологического профиля крови) в антиHBsAg может происходить спонтанно с частотой 1–3 % случаев в год. При этом на протяжении нескольких предшествующих лет ДНК вируса в крови может и не обнаруживаться. Однако, в принципе, возможно и развитие хронического гепатита В (чаще HBeAg-негативного).

Исходя из сказанного, за неактивными носителями вируса гепатита В требуется пожизненное врачебное наблюдение с определением в крови каждые 6 месяцев после первого года активности сывороточной АлАТ и периодически — количественного уровня ДНК возбудителя.

Более активное наблюдение за больными необходимо в случае исходной вирусной нагрузки более 2000 МЕ/мл. У этих пациентов целесообразно проведение исследования в отношении выраженности фиброза печени (методами фиброэластографии или пункционной биопсии).

Количественный уровень в крови HBsAg у «негативных» неактивных носителей не превышает 1000 МЕ/мл. Правда, то же самое может иметь место и при хроническом гепатите В.

4.HBeAg-негативный хронический гепатит В может развиваться либо после сероконверсии HBeAg на анти-HBeAg в период фазы иммунной реактивности, либо после нескольких лет или даже десятилетий «неактивного носительства». Это

О гепатите В замолвим слово 215

состояние представляет собой позднюю иммунно-активную фазу при естественном течении хронического гепатита В.

Она характеризуется периодической реактивацией вируса

сизменяющимся уровнем в крови его ДНК и сывороточных аминотрансфераз, а также активным воспалительно-некроти- ческим процессом в печени.

Данная группа лиц относится к HBеAg-негативным пациентам. Это связано, как полагает большинство исследователей,

сзаменой нуклеотидов в предъядерном (pre core) участке генома и (или) основном, ядерном (core) промоторе вируса гепатита В, что практически исключает или сводит к минимуму вероятность выработки HBeAg.

Длительная спонтанная ремиссия (улучшение) при HBeAgнегативном хроническом гепатите В наблюдается достаточно редко. Однако в некоторых случаях разграничивать неактивных носителей возбудителя и лиц с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В в стадии спонтанной ремиссии может быть весьма затруднительно. Тем не менее это надо стараться сделать, поскольку у лиц первой группы прогноз, как правило, благоприятный и риск осложнений весьма мал, тогда как у второй — все по-другому, а именно, активное заболевание печени

свысоким риском прогрессирования в продвинутый фиброз, а далее — цирроз и даже гепатоцеллюлярную карциному.

За всеми пациентами необходимо организовать тщательное медицинское наблюдение как минимум в течение года, включающее, как уже указывалось в отношении неактивных носителей вируса гепатита В, определение каждые 3–4 месяца активности сывороточной АлАТ и количественного уровня в крови ДНК возбудителя, что обычно позволяет выявить изменения активности воспалительного процесса в печени у больных с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В.

5.В HBsAg-негативной фазе, наблюдающейся после исчезновения из крови HBsAg, может сохраняться низкий уровень репликации вируса при наличии его ДНК в биоптатах печени.

Обычно ДНК вируса гепатита В в крови не обнаруживается, хотя при этом выявляются анти-HBeAg и даже анти-HBsAg.

216История четвертая

Вслучае элиминации HBsAg у больных в предцирротической стадии прогноз заболевания улучшается. Имеется в виду, что риск формирования цирроза и его декомпенсации, а также рака печени уменьшается.

Клиническое значение латентной формы хронического гепатита В (имеется в виду обнаружение у пациентов в биоптатах печени ДНК возбудителя при низком уровне вирусной нагрузки (<200 МЕ/мл)) пока еще не выяснено. Иммуносупрессия у таких лиц (гормональная терапия, химиотерапия, облучение, СПИД) достаточно опасна, поскольку может привести к реактивации вируса гепатита В.

Вслучае уже имеющегося цирроза печени перед спонтанным или связанным с противовирусным лечением исчезновением HBsAg у таких больных все-таки сохраняется высокий риск развития рака печени. В связи с этим необходимо длительное наблюдение за такими пациентами с регулярным проведением у них УЗИ (ультразвукового исследования) печени

иопределением в крови количественного содержания альфафетопротеина.

Теперь, когда мы вооружились самой свежей информацией о естественном течении хронического гепатита В, можно приступить и к обсуждению вопросов лечения этого заболевания.

Сначала о том, какая цель преследуется, когда планируется противовирусная терапия хронического гепатита В. На сегодняшний день она формулируется следующим образом: повы-

сить качество и продолжительность жизни больных хроническим гепатитом В путем предотвращения прогрессирования заболевания в цирроз, декомпенсацию цирроза, рак печени, а следовательно, и летального исхода, то есть смерти.

Вполне очевидно, что эта цель может быть достигнута при стойком подавлении репликации (размножения) вируса гепатита В. А это, как мы понимаем, возможно только при использовании противовирусных препаратов с доказанной эффективностью.

Добиться полного уничтожения возбудителя в настоящее время не представляется возможным в связи с его интеграцией в геном гепатоцитов (мы уже говорили об этом).

О гепатите В замолвим слово 217

 Каковы же критерии эффективности противовирусной

терапии у больных хроническим гепатитом В?

Эта терапия должна обеспечить такую степень подавления вируса, которая ведет к нормализации активности сывороточных аминотрансфераз (в частности, АлАТ), уменьшению выраженности воспалительно-некротических и фибротических изменений в печени и, как следствие, к предотвращению таких смертельно опасных исходов заболевания, как цирроз и рак.

В идеале противовирусное лечение должно приводить к исчезновению в крови HBsAg, хотя на самом деле это пока редкость.

Более реальным представляется план по достижению стойкой вирусологической ремиссии, сохраняющейся на фоне поддерживающей противовирусной терапии.

Ну а теперь более конкретно о возможных результатах противовирусного лечения больных хроническим гепатитом В.

1.Для HBeAg-позитивных и HBe-негативных пациентов идеальным результатом лечения будет стойкое исчезновение (элиминация) HBsAg, желательно с появлением в крови антиHBsAg.

Получение такого результата связано с полной и необратимой ремиссией активности хронического гепатита В и улучшением долгосрочного прогноза течения заболевания.

2.Достижение стойкого вирусологического и стойкого биохимического ответов, сохраняющихся после отмены противовирусных препаратов у HBeAg-негативных пациентов (у исходно HBeAg-негативных или HBeAg-позитивных с последующей устойчивой НВе-сероконверсией), следует считать удовлетворительным результатом противовирусного лечения. Это обусловлено тем, что вирусологический и биохимический ответы сопровождаются улучшением прогноза течения заболевания.

3.Поддерживаемая на фоне длительной терапии вирусологическая ремиссия (отсутствие ДНК вируса гепатита В по данным высокочувствительной ПЦР) у HBeAg-позитивных пациентов, у которых не достигнута HBeAg-сероконверсия (смена HBeAg на анти-HBeAg), и у HBeAg-негативных пациентов —

218 История четвертая

следующий, наиболее желательный результат противовирусного лечения.

 Какие варианты ответа на противовирусную

терапию рассматривают специалисты?

Выделяют вирусологический, биохимический, серологический, гистологический и полный ответы, оценивая их несколько раз во время проведения и после завершения лечения.

Определение вирусологического ответа зависит от сроков оценки результатов исследования и вида лечения.

Биохимическим ответом называют снижение показателя активности сывороточной АлАТ до нормального уровня. Он оценивается также несколько раз во время, в конце и после окончания противовирусного лечения.

Поскольку активность сывороточной АлАТ часто колеблется, для подтверждения стойкого биохимического ответа требуется наблюдение не менее одного года после окончания терапии с определением этого показателя каждые 3 месяца.

Следует также учитывать, что частоту стойкого биохимического ответа после окончания лечения в ряде случаев сложно оценить, поскольку у части больных до наступления стойкой ремиссии в течение первого года после окончания лечения бывает кратковременное, длительностью не более 3 месяцев, повышение активности сывороточной АлАТ. В таких случаях наблюдение должно быть продолжено не менее двух лет после повышения активности сывороточной АлАТ, дабы подтвердить наступление стойкой биохимической ремиссии после проведенного лечения.

Серологический ответ на противовирусную терапию по HBeAg оценивается только у пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В и определяется как исчезновение HBeAg и появление анти-HBeAg.

Серологический ответ на противовирусную терапию по HBsAg оценивается у всех пациентов с хроническим гепатитом В и определяется как исчезновение HBsAg и появление антиHBsAg.

О гепатите В замолвим слово 219

Гистологический ответ на противовирусное лечение определяется как снижение активности воспалительно-некротиче- ского процесса в печени ≥ 2 баллов по системе Ishak без усиления выраженности фиброза по сравнению с исходными данными.

Полный ответ определяется как стойкий вирусологический ответ после окончания лечения в сочетании с исчезновением из крови HBsAg.

 Какие же конкретно противовирусные препараты

рекомендуются в настоящее время для лечения больных хроническим гепатитом В?

В лечении хронического гепатита В могут использоваться две группы противовирусных средств: стандартные («короткие») или пегилированные препараты альфа-интерферона и нуклеозидные/нуклеотидные аналоги.

 Какой же вирусологический ответ может быть

получен в ответ на лечение первой группой лекарственных средств и второй?

Сначала постараемся охарактеризовать варианты вирусологического ответа на противовирусную терапию с использованием альфа-интерферонов.

1.Первичное отсутствие ответа на эти препараты не установлено.

2.Вирусологическим ответом считают снижение концентрации ДНК вируса гепатита В в крови ‹ 2000 МЕ/мл. Обычно этот показатель оценивается через 6 месяцев и в конце лечения,

атакже через 6 и 12 месяцев после окончания лечения.

3.Стойким вирусологическим ответом называют уровень ДНК возбудителя в крови ‹ 2000 МЕ/мл не менее 12 месяцев после прекращения противовирусного лечения.

Теперь постараемся дать оценку вариантам вирусологического ответа на аналоги нуклеот(з)идов.

1.Первичное отсутствие ответа квалифицируется при снижении через 3 месяца после начала терапии содержания ДНК вируса гепатита В ‹ 1 log10 (МЕ/мл) от первоначального.

220История четвертая

2.Вирусологический ответ определяется как отсутствие ДНК вируса по данным высокочувствительной ПЦР. Оценивается в период проведения лечения (сроки могут меняться в зависимости от выраженности поражения печени и типа препарата).

3.Частичный вирусологический ответ определяется как

снижение в крови уровня ДНК вируса гепатита В › 1 log10 (МЕ/мл), но при сохраняющейся через 6 месяцев ДНК в крови больных, безупречно выполнявших назначения врача.

4.Вирусологическим рецидивом называется подтверж-

денное повышение уровня ДНК возбудителя › 1 log10 (МЕ/мл) по сравнению с наименьшим уровнем ДНК, достигнутым на фоне противовирусного лечения. Это может предшествовать биохимическому рецидиву, который проявляется, как вы помните, повышением активности сывороточной АлАТ.

Основной причиной вирусологического рецидива при использовании аналогов нуклеоз(т)идов является низкая приверженность больных к терапии, а также отбор вариантов вируса, устойчивых к действию указанных препаратов.

5.Резистентность (устойчивость) вируса гепатита В

каналогам нуклеоз(т)идов характеризуется селекцией мутантных штаммов возбудителя с заменами аминокислот в обратной транскриптазе, которые обеспечивают снижение чувствительности вируса к используемым препаратам этой группы.

Наличие резистентности может быть причиной отсутствия первичного ответа или развития вирусологического рецидива на фоне применения аналогов нуклеоз(т)идов.

В настоящее время отмена нуклеотидных и нуклеозидных аналогов не считается общепринятой практикой, однако у некоторых пациентов эти препараты все-таки могут быть отменены.

При лечении аналогами нуклеоз(т)идов можно использовать критерии стойкого вирусологического ответа, принятые для терапии альфа-интерферонами: уровень ДНК вируса гепатита В ‹2000 МЕ/мл не менее 12 месяцев после окончания лечения.