5 курс / Инфекционные болезни / kniga_VG

192 История четвертая

вообще не приходится. Но если такого рода клинические признаки все-таки появляются у этих больных, то это свидетельствует, вероятнее всего, о развитии у них цирроза (табл. 25) или даже рака печени (табл. 26).

Таблица 25

Наиболее характерные клинические признаки развившегося цирроза печени у больных хроническим гепатитом В и их частота

О гепатите В замолвим слово 193

Таблица 26

Наиболее характерные клинические проявления развившегося рака печени у больных хроническим гепатитом В и их частота

Не очень часто, но тем не менее при хроническом гепатите В могут отмечаться и так называемые внепеченочные проявления. Что-то похожее, помнится, мы отмечали у больных хроническим гепатитом С. Так вот, в основе этих самых «внепеченочных» дел при хроническом гепатите В лежит, во-первых, образование и отложение в различных органах иммунных комплексов, а во-вторых, способность возбудителя к размножению не только в печеночных клетках, но и в других органах и тканях человека. Имеются в виду, в частности, мононуклеарные клетки (лимфоциты, моноциты) крови, костного мозга, лимфатических узлов и селезенки.

Среди таких внепеченочных поражений при хроническом гепатите В отмечаются артриты, узелковый периартериит, гломерулонефриты, ревматическая полимиалгия, вторичная смешанная криоглобулинемия, папулезные акродерматиты детей (синдром Джианотти-Крости) и ряд других патологических состояний.

Все указанные пациенты — серьезно больные люди и безуспешно лечатся, иногда многие годы, у разных специалистов.

194История четвертая

Иникому не приходит в голову, где «собака зарыта». Между тем, противовирусная терапия хронического гепатита В с применением нуклеотидов и нуклеозидов приводит у этих лиц, в случае ее эффективности, и к полному избавлению от внепеченочных поражений. Но получается так, что люди, «заработавшие», тем или иным образом, хронический гепатит В, о своем заболевании, в подавляющем большинстве случаев, и не подозревают. Это и понятно. Раз ничего не беспокоит, зачем лишний раз обращаться к врачу. Повода, вроде бы, нет.

Тем не менее в настоящее время это заболевание выявляется у многих сотен и даже тысяч людей. Это происходит только потому, что в нашем, отечественном здравоохранении введено правило обязательного обследования стационарных, да и поликлинических больных на вирусные гепатиты, включая, конечно, и гепатит В. Именно это позволяет выявлять довольно большое число пациентов с хроническим гепатитом В до появления у них клинических признаков цирроза или рака печени и именно это способствует своевременному назначению многим этим лицам противовирусного лечения, способного в большинстве случаев предупредить развитие и цирроза, и рака печени.

Кбольшому сожалению, часть больных хроническим гепатитом В обращается к врачам на том этапе болезни, когда уже появляются симптомы указанных, угрожаемых жизни состояний. Речь идет о таких клинических признаках, как периодические кровотечения из носа, частые обострения геморроя, сопровождающиеся выделением крови, появлении на коже груди и живота каких-то красных «паучков». С животом у этих людей творится тоже что-то непонятное. Он может увеличиваться в размерах, становится каким-то вздутым и вроде бы переполненным, хотя, на самом деле, человек мог съесть совсем немного. Причем не опадает даже после посещения туалета. На коже живота четко просматриваются расширенные, извитые вены («голова медузы»). Со стулом тоже нередко проблемы. Он может отсутствовать и двое, и трое суток, то есть запор налицо. Ладони становятся розовыми.

При пальпации живота врач может обнаружить у таких пациентов значительно увеличенные, плотной консистенции

О гепатите В замолвим слово 195

печень и селезенку. В ряде случаев размеры печени могут уменьшаться, а селезенка становится просто гигантской. Врачи знают, что это прогностически не очень хороший признак для цирроза печени. Появление желтухи и потемнение цвета мочи говорят о том же.

Все перечисленные симптомы не просто свидетельствуют, а «кричат» о том, что хронический гепатит В трансформировался у этих больных в цирроз печени (табл. 25).

Такие люди должны немедленно, если они не сделали это раньше, обратиться к врачу-инфекционисту или гастроэнтерологу для проведения углубленного обследования и определения стратегии их лечения.

Наиболее неблагоприятным исходом хронического гепатита В является, как уже говорилось, и развитие рака печени. Его начальная симптоматика может сводиться к выраженной адинамии, значительному похуданию больного, появлению болей в животе и увеличению его размеров, желтухе и желудочнокишечным кровотечениям. При пальпации живота врач, как правило, обнаруживает плотную, бугристую, значительно увеличенную в размерах печень (табл. 26).

Появление у пациентов с хроническим гепатитом В такого рода клинических признаков является основанием для того, чтобы, как и в случае цирроза печени, безотлагательно обратиться к специалистам инфекционного, гастроэнтерологического или онкологического стационаров. Тянуть время не надо! Здесь дорог каждый час.

 Какие же лабораторные и инструментальные

исследования позволяют подтвердить у больного наличие гепатита В, а также установить, на какой стадии находится заболевание?

Сначала обсудим то, что свойственно острому гепатиту В, а следовательно, может быть использовано для более или менее точной диагностики этого заболевания.

Самым «ходовым» лабораторным исследованием при гепатите В является определение его так называемых маркеров.

196История четвертая

Очем идет речь? А речь идет о наличии в крови больного различных антигенов вируса гепатита В, а также — антител к ним. Их несколько, однако значимость в диагностике этого заболевания разная.

Начнем с HBsAg (это, как вы помните, поверхностный антиген вируса гепатита В), который появляется в крови больных острым гепатитом В еще в конце инкубационного периода, достигает максимальной концентрации в разгаре заболевания и исчезает, как правило, в периоде клинического выздоровления. Это означает, что при неосложненном течении острого гепатита В HBsAg перестает определяться в крови спустя 1–2 месяца от начала заболевания. Если этот антиген сохраняется в крови более 3 месяцев, то дело «попахивает» хронизацией гепатита В.

Длительность пребывания HBsAg в крови этих больных может быть различной. Так, например, у каждого десятого пациента HBsAg исчезает уже через неделю после появления клинических симптомов гепатита В. В таких случаях врач вынужден использовать для подтверждения этого заболевания другие маркеры, в частности, анти-НВс-IgМ. Но об этом чуть позже.

Определение HBsAg в крови осуществляется, как правило, методом ИФА (иммуноферментного анализа). Конечно, использовать это исследование только для подтверждения острого гепатита В не получится. HBsAg является специфическим признаком любой формы гепатита В: острой, хронической, цирроза и рака печени, а также неактивного носительства возбудителя. Поэтому для диагностики острой формы заболевания понадобится кое-что еще.

Антигены pre-S1 и pre-S2 могут быть обнаружены в крови пациентов с высоким уровнем репликации возбудителя. При неосложненном течении острого гепатита В исчезновение этих маркеров предшествует снижению концентрации HBsAg. В практической медицине указанные маркеры в настоящее время не используются.

НВхAg («х» — антиген вируса гепатита В), как известно, производится на «белый свет» геном «Х» возбудителя. Его роль, как,

О гепатите В замолвим слово 197

впрочем, и роль его антител, в диагностике ни острого, ни хронического гепатита В пока четко не установлена. Поэтому определение этого антигена в крови в настоящее время не практикуется.

HBcAg (ядерный антиген вируса гепатита В), являющийся, как мы уже обсуждали, компонентом нуклеопротеида вируса, в периферической крови вообще не обнаруживается, поскольку всегда окружен белком оболочки. При желании, HBcAg можно отыскать только с помощью так называемой оптической иммунофлюоресценции в ядрах гепатоцитов. Естественно, в практическом здравоохранении это делать никто не будет.

Вывод — значение определения HBcAg в крови для диагностики любой формы гепатита В фактически равно нулю.

HBeAg (и-антиген вируса гепатита В) является, как установлено, продуктом распада HBcAg. Этот белок выявляется в крови также методом ИФА у большинства больных острым гепатитом В, однако может обнаруживаться и у лиц с хронической формой заболевания. Кстати, HBеAg, наряду с ДНК возбудителя и ДНК-полимеразой, свидетельствует об активной репликации возбудителя и циркуляции в крови большого числа полноценных частиц Дейна.

При остром гепатите В HBеAg можно обнаружить в крови больных лишь в течение нескольких дней, в лучшем случае — недель, после чего он исчезает. Это значит, что часть больных острым гепатитом В становятся через какое-то, сравнительно короткое время HBеAg-отрицательными. При этом HBеAg исчезает у больных острым гепатитом В раньше, чем HBsAg.

Вы уже, наверное, поняли, что на основании однократного определения в крови HBеAg, как, собственно говоря, и HBsAg, сделать вывод о наличии у больного острой или хронической формы гепатита В просто невозможно.

Анти-HBsAg (антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В) выявляются в крови у переболевших острым гепатитом В, как правило, спустя 6 и более месяцев.

Обнаружение анти-HBsAg свидетельствует, как считают многие специалисты, о развитии иммунной защиты против новых заражений вирусом гепатита В. С определенной натяжкой

198 История четвертая

можно говорить в этом случае и о полном освобождении больного от возбудителя, но это признается далеко не всеми.

Пациенты, у которых после перенесенного острого гепатита В появились в крови анти-HBsAg, становятся, как правило, и анти-HBсAg-положительными. После вакцинации же от гепатита В в крови привитых появляются анти-HBsAg, но антиHBсAg — никогда.

Анти-HBсAg. У всех больных острым гепатитом В в крови обнаруживаются антитела к ядерному антигену вируса, которые сохраняются, по-видимому, всю оставшуюся жизнь.

Появление в крови анти-HBсAg является очень чувствительным тестом острого гепатита В, но эти антитела могут определяться, к сожалению, и у больных хронической формой заболевания.

Здесь можно воспользоваться одной хитростью — определять антитела к ядерному антигену вируса гепатита В разных классов, то есть ранние (анти-HBсAg-IgM) и поздние (анти-HBсAg-IgG). При острой форме заболевания будут выявляться, причем в очень высокой концентрации — первые, при хронической — вторые.

Анти-HBеAg (антитела к «и»-антигену вируса гепатита В) могут быть обнаружены (опять-таки методом ИФА) как в крови лиц, перенесших острый гепатит В, так и страдающих хронической формой заболевания. Так что, диагностическая роль этого маркера весьма слаба.

Определение в крови ДНК-полимеразы вируса гепатита В не относится к «прижившимся» методам исследования больных, страдающих этим заболеванием. В принципе, ДНК-полимераза, как и значительно более доступный для практического здравоохранения маркер — HbеAg, может сигнализировать об активной репликации вируса гепатита В в печени. В широкой же клинической практике определение в крови уровня ДНКполимеразы не проводится.

Определение с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) наличия и количества в крови ДНК вируса гепатита В,

в связи с высокой чувствительностью этого метода, проводится весьма широко. Однако, честно говоря, для диагностики

О гепатите В замолвим слово 199

острого гепатита В ПЦР совершенно не годится. Во-первых, наличие ДНК возбудителя отмечается практически при всех возможных клинических формах заболевания, во-вторых, по такому показателю, как специфичность, он значительно уступает определению в крови, скажем, анти-HBсAg-IgM, в-третьих, чрезвычайно затратный и трудоемкий и, в-четвертых, результат может быть получен лишь спустя несколько дней.

Другое дело, хронический гепатит В. Здесь показания для качественного и количественного определения в крови у больных ДНК вируса абсолютные. Это определение: 1) риска развития цирроза и (или) рака печени; 2) прогноза большей или меньшей эффективности противовирусной терапии (особенно у больных с отсутствием в крови HBеAg); 3) длительности применения некоторых противовирусных средств (в частности, аналогов нуклеотидов и нуклеозидов) и, наконец, 4) характера патологического процесса в печени у лиц: а) с отсутствием в крови HBsAg и наличием HBсAg; б) с отсутствием HBеAg и наличием HBsAg и анти-HBеAg; в) с наличием анти-HBsAg, антиHBсAg и гипер-АлАТемии.

Пользуясь случаем, хотел бы сказать пару слов о методике ПЦР, используемой, в частности, для определения в крови наличия и количества ДНК вируса гепатита В.

Всоответствии с технологией этого исследования осуществляется амплификация короткого сегмента ДНК или РНК, причем каждый цикл продолжается около 5 минут. Кстати, амплификация (лат. аmplification — усиление, увеличение) ДНК — это любой процесс, увеличивающий число копий. Обычно совершается 35–40 циклов такого накопления, причем с каждым экспоненциально возрастает число копий.

Вслучаях с ДНК с помощью обычного нагревания двунитчатой ДНК получают отдельные нити, используя их в дальнейшем в качестве исходного материала («шаблона»).

Спецификация начального этапа синтеза ДНК осуществляется с помощью добавления «стартера», или праймера — однонитчатых фрагментов ДНК (олигонуклеотидов), полученных синтетическим путем.

200 История четвертая

Сам метод состоит всего из трех этапов:

1)денатурирования двунитчатой ДНК с помощью нагревания;

2)прикрепления праймера к образовавшимся отдельным нитям («отжиг»);

3)удлинения праймера посредством ДНК-полимеразы. После такого цикла из одной двунитчатой последователь-

ности ДНК образуются две совершенно идентичные. Продолжая дальше процедуру амплификации, можно по-

лучить значительное количество молекул ДНК. Так, например, после 35 циклов амплификации из одной молекулы ДНК реально клонировать 1018 таких же. А столько уже может быть обнаружено другими методами исследования, в частности, с помощью обычного электрофореза.

Специфичность этого высокочувствительного метода определяется, в первую очередь, последовательностями праймера. Методика амплификации требует высокой точности ее выполнения, поскольку увеличение (в миллиарды раз!) амплифицированных последовательностей чревато высоким риском получения ложноположительных результатов. Исследуемый материал также может быть инфицирован и за пределами лаборатории (при взятии пробы и ее транспортировке в лабораторию).

Из числа неспецифических лабораторных показателей, которые традиционно определяют у больных острым и хроническим гепатитом В, есть смысл назвать такие печеночные ферменты, как аланиновая аминотрансфераза (АлАТ), аспарагиновая аминотрансфераза (АсАТ) и гамма-глютамилтранспептидаза (γ-ГТП). Их активность в сыворотке крови при этом заболевании может многократно повышаться, и особенно, у больных острым гепатитом В. Смысл избыточного появления указанных ферментов в крови — повышение проницаемости мембран гепатоцитов при сохранении их жизнедеятельности. Так вести себя и АлАТ, и АсАТ, и γ-ГТП могут при самых различных заболеваниях печени, однако при гепатитах, и в первую очередь острых, — особенно активно.