5 курс / Инфекционные болезни / kniga_VG

О гепатите В замолвим слово 231

Курсовая терапия больных хроническим гепатитом В аналогами нуклеоз(т)идов

Ограниченная во времени терапия с применением нуклеозидных или нуклеотидных аналогов возможна у HBeAgпозитивных пациентов, у которых на фоне лечения происходит HBeAg-сероконверсия. Однако до начала терапии предположить ее длительность невозможно, поскольку это зависит от сроков наступления HBeAg-сероконверсии и продолжения лечения после неё.

HBeAg-сероконверсия, к сожалению, после отмены этих препаратов (особенно менее активных) может сохраняться непродолжительное время, поэтому значительной части больных хроническим гепатитом В после прекращения лечения потребуется активное врачебное наблюдение с обязательной оценкой вирусной нагрузки.

Для курсового лечения указанных пациентов необходимо пытаться применять наиболее активные аналоги нуклеоз(т)идов типа энтекавира или тенофовира, дабы максимально быстро снизить уровень виремии и избежать, тем самым вирусологических рецидивов (что это такое, обсудим несколько позже), связанных с резистентностью вируса гепатита В.

После возникновения HBeAg-сероконверсии при использовании этих препаратов противовирусная терапия должна быть продолжена еще не менее 12 месяцев. В этом случае стойкую HBeAg-сероконверсию после прекращения лечения можно ожидать у 40–80 % таких пациентов.

В завершение этого раздела хочу сказать, что, как мне кажется, каждому больному хроническим гепатитом В, которому намечается курсовая противовирусная терапия, должны быть представлены все данные о преимуществах, достоинствах, нежелательных явлениях и недостатках альфа-интерферонов и аналогов нуклеоз(т)идов. Пусть и больной поучаствует в принятии решения о том или ином методе лечения, который ему в наибольшей мере подходит.

Теперь мы должны коснуться и вопроса о длительном, возможно пожизненном противовирусном лечении больных

232 История четвертая

хроническим гепатитом В с использованием нуклеозидных

или нуклеотидных аналогов.

Длительное лечение указанными препаратами необходимо, если у пациента не наблюдается стойкий вирусологический ответ после прекращения лечения и требуется продление терапии. Вы уже поняли, что речь идет о: 1) HBeAg-позитивных пациентах без HBeAg-сероконверсии и, конечно же, 2) HBeAgнегативных больных.

Такой же стратегический подход необходим и у больных циррозом печени, вызванным вирусом гепатита В, причем, независимо от статуса по HBeAg и формированию HBeAgсероконверсии во время лечения.

В качестве терапии выбора в этом случае должны использоваться, как предлагает Европейская ассоциация по изучению болезней печени, наиболее мощные из существующих препаратов с оптимальным профилем резистентности, а именно: энтекавир и тенофовир. Да, и еще. При приеме любого аналога нуклеоз(т)идов необходимы достижение и поддержание отрицательного уровня в крови ДНК вируса гепатита В, подтвержденного методом ПЦР в реальном времени.

К сожалению, на сегодняшний день эффективность, безопасность и переносимость энтекавира и тенофовира при длительном их приеме пока не изучены. Установлено только, что при монотерапии энтекавиром или тенофовиром в течение пяти и более лет можно поддерживать вирусологическую ремиссию у большинства больных хроническим гепатитом В.

 А с какими неудачами может столкнуться врач

при проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом В с использованием аналогов нуклеоз(т)идов?

Среди нежелательных результатов противовирусного лечения аналогами нуклеоз(т)идов выделяют:

1)первичное отсутствие ответа;

2)частичный вирусологический ответ и

3)вирусологический рецидив.

О гепатите В замолвим слово 233

А теперь о каждом из них несколько слов.

Первичное отсутствие ответа. Что это такое, мы уже говорили. Так вот. При лечении энтекавиром, тенофовиром, телбивудином или ламивудином такая вещь наблюдается достаточно редко. Тем не менее, нет, нет, да и бывает. Как быть в этом случае?

Во-первых, при отсутствии первичного ответа на любой из указанных препаратов важно убедиться, что пациент правильно и регулярно принимал их.

Во-вторых, если с этим все в порядке, следует провести генотипирование штаммов вируса гепатита В для выявления возможных мутаций (сейчас появились лаборатории, где это исследование можно провести). Это поможет отменить применяемый аналог нуклеоз(т)идов и назначить такой, который является активным в отношении устойчивых штаммов возбудителя.

Чаще первичный ответ отсутствует при назначении адефовира (примерно у 10–20 % больных), что связано со сравнительно низкой противовирусной активностью этого препарата. В нашей стране адефовир, к счастью, не разрешен к применению. Если же все-таки такая ситуация возникнет, надо немедленно поменять этот препарат на энтекавир или тенофовир.

Частичный вирусологический ответ (вы, надеюсь, не забыли, что это).

Такое может быть при лечении любым нуклеозидным или нуклеотидным аналогом. В этом случае важно объективно оценить так называемую приверженность больного к назначенному ему лечению.

При частичном вирусологическом ответе у пациентов, получающих ламивудин или телбивудин (это, как мы уже говорили, препараты с низким генетическим барьером к резистентности возбудителя), через 24 недели, или у больных, применявших адефовир (препарат со слабоватой противовирусной активностью, резистентность к которому возникает довольно поздно), через 48 недель лечения, рекомендуется попрощаться с этими препаратами и заменить их на более активные (энтекавир или тенофовир), желательно без перекрестной резистентности.

234История четвертая

Ксожалению, единой позиции в отношении оптимальной терапии у больных с частичным вирусологическим ответом на энтекавир или тенофовир в настоящее время нет. Это можно понять, поскольку эти препараты несомненные лидеры и по активности, и по резистентности.

У таких пациентов все-таки рекомендуют на 48-й неделе учитывать уровень ДНК вируса и его изменение по ходу времени. В случае снижения в крови вирусной нагрузки можно продолжить лечение тем же препаратом: энтекавиром или тенофовиром. Это связано с тем, что со временем частота вирусологического ответа увеличивается, а риск развития резистентности остается низким.

Справедливости ради, необходимо сказать, что некоторые специалисты для предотвращения развития резистентности предлагают добавить другой препарат из группы аналогов нуклеоз(т)идов, особенно в тех редких случаях, когда уровень ДНК возбудителя в крови не снижается.

Вирусологический рецидив у пациентов, свято соблюдавших режим приема указанных лекарственных средств, связан

сразвитием к ним устойчивости. В этом случае можно оценить у них генотипическую резистентность. У ранее не лечившихся аналогами нуклеоз(т)идов пациентов, получающих, скажем, ламивудин или телбивудин, этого, впрочем, можно и не делать. Через 5 лет терапии «наивных» пациентов (то есть ранее не лечившихся) частота резистентности к энтекавиру не превышает 1,5 %, а к тенофовиру — вообще равна нулю. Следовательно, вирусологический рецидив у таких лиц связан в большинстве случаев с несоблюдением ими назначенного режима приема указанных препаратов.

Кстати, риск развития резистентности возбудителя к нуклеозидным и нуклеотидным аналогам увеличивается при:

• исходно высокой вирусной нагрузке;

• незначительном снижении в крови во время лечения уровня ДНК вируса гепатита В;

• недостаточно эффективной предшествующей терапии аналогами нуклеоз(т)идов.

О гепатите В замолвим слово 235

Вообще-то говоря, резистентность необходимо выявлять путем определения уровня ДНК вируса как можно раньше, во всяком случае, до биохимического рецидива (повышения активности сывороточной АлАТ), а информация о наличии мутаций в возбудителе должна применяться для смены препаратов.

Если вирусная нагрузка при использовании того или иного аналога нуклеоз(т)идов не только не снижается, а даже увеличивается, менять используемый препарат на другой — сам бог велел.

При выявлении резистентности должна быть начата соответствующая терапия наиболее эффективным противовирусным препаратом, который, как вы понимаете, не должен обладать перекрестной устойчивостью с предыдущим, «неудачным» аналогом нуклеоз(т)идов. Если этого не сделать, множественная лекарственная резистентность будет обеспечена.

Да, и еще один совет. Необходимо всячески избегать последовательного применения препаратов с низким порогом резистентности и с высоким (или промежуточным) риском устойчивости (ламивудин, адефовир, телбивудин), поскольку это повышает вероятность возникновения полирезистентных штаммов вируса гепатита В.

 Какие же замены препаратов из этой группы

лекарственных средств наиболее оптимальны?

•Резистентность к ламивудину — замена на тенофовир.

Вхудшем случае — добавление адефовира.

•Резистентность к адефовиру — замена на энтекавир

(особенно при высокой вирусной нагрузке) или тенофовир. Если у пациента еще ранее отмечалась резистентность к

ламивудину, заменить его на тенофовир и добавить аналог нуклеозидов (скажем, энтекавир).

•Резистентность к телбивудину — замена его на тенофовир или добавление тенофовира (хуже, адефовира).

•Резистентность к тенофовиру — пока еще не отмечена. Но чисто теоретически возможна его замена на энтекавир, телбивудин или даже ламивудин, то есть на аналоги нуклеозидов.

236 История четвертая

Замена на энтекавир может быть эффективной, если пациент ранее не получал ламивудин. У больных с резистентностью

кламивудину целесообразно к тенофовиру добавить энтекавир.

Как нужно осуществлять контроль за проведением ограниченной по времени терапии больных хроническим гепатитом В пегилированными альфа-интерфе- ронами и когда ее прекращать?

При лечении пегилированными альфа-интерферонами необходимо:

•проводить общий анализ крови — ежемесячно;

•определять активность сывороточной АлАТ — ежеме-

сячно;

•исследовать содержание в крови тиреотропного гормо-

на — 1 раз в 3 месяца.

Кроме того:

•у HBeAg-позитивных пациентов следует определять в крови уровень HBeAg и анти-HBeAg через 6 и 12 месяцев по-

сле начала лечения и через 6 и 12 месяцев — после его завершения.

Желаемый результат терапии — стойкая HBeAg-серо- конверсия в сочетании с нормализацией активности сывороточной АлАТ и достижением уровня ДНК вируса гепатита В

вкрови ‹ 2000 МЕ/мл.

Оптимальный результат терапии — неопределяемый в период последующего наблюдения уровень (методом ПЦР в реальном времени) ДНК возбудителя (в этом случае высока вероятность исчезновения из крови и HBsAg).

За HBeAg-позитивными больными с HBeAg-сероконверсией на фоне терапии пегилированными альфа-интерферонами требуется длительное наблюдение в связи с возможностью повторного появления у них HBeAg или прогрессирования до HBeAg-негативного хронического гепатита.

Оценку содержания в крови HBeAg следует проводить через 12-месячный интервал после HBeAg-сероконверсии. Как я уже говорил, если ДНК вируса перестает определяться в крови,

О гепатите В замолвим слово 237

вероятность исчезновения HBsAg со временем возрастает. Если такое, к счастью, произошло, следует определять в крови антиHBsAg.

Вслучае быстрого снижения в крови уровня ДНК возбудителя и HBsAg уже через 3 или 6 месяцев интерферонотерапии вероятность ответа на эту терапию достаточна высока. Если же на фоне такого лечения у HBeAg-позитивных пациентов не удается достичь в крови уровня HBsAg ‹20 000 МЕ/мл или хотя бы какого-либо уменьшения концентрации последнего через 3 месяца, вероятность HBeAg-сероконверсии весьма мала. В таких случаях следует решать вопрос об отмене лечения больного пегилированными альфа-интерферонами.

• у HBeAg-негативных больных уровень ДНК вируса гепатита В следует также определять через 6 и 12 месяцев терапии, а также через 6 и 12 месяцев после ее окончания.

Стойкий вирусологический ответ с концентрацией ДНК возбудителя в крови ‹2000 МЕ/мл, как правило, сопровождается ремиссией хронического гепатита В.

Идеальный результат лечения — неопределяемый уровень ДНК вируса в крови, свидетельствующий с высокой вероятностью об исчезновении в будущем и HBsAg.

Если ДНК вируса гепатита В перестает определяется в крови, целесообразно каждые 12 месяцев проводить оценку уровня HBsAg.

Вслучае исчезновения из крови HBsAg необходимо провести тест на анти-HBsAg.

За HBeAg-негативными больными со стойким ответом через 12 месяцев терапии пегилированными альфа-интерферо- нами требуется длительное наблюдение в связи с возможностью реактивации вируса.

Если у HBeAg-негативных пациентов, особенно с генотипом D возбудителя, через 3 месяца лечения пегилированными альфа-интерферонами не достигнуто снижение в крови уровня

HBsAg и ДНК возбудителя ≥ 2log10 (МЕ/мл), вероятность ответа на эту терапию очень низка. В таких случаях необходимо решать вопрос о ее отмене.

238История четвертая

Как нужно проводить мониторинг ограниченной по времени терапии аналогами нуклеоз(т)идов и определять момент ее прекращения?

Как вы помните, целью ограниченной по времени терапии нуклеозидными и нуклеотидными аналогами больных HBeAgпозитивного хронического гепатита В является стойкая HBeAg-сероконверсия после ее завершения с уровнем в крови ДНК вируса гепатита В ‹ 2000 МЕ/мл, нормальной активностью сывороточной АлАТ и даже с исчезновением HBsAg.

HBeAg и анти-HBeAg следует определять в крови у этих пациентов каждые 6 месяцев.

Для оценки вирусной нагрузки необходимо использовать высокочувствительный метод ПЦР через каждые 3–6 месяцев терапии. Снижение концентрации в крови ДНК возбудителя до неопределяемого уровня (по данным ПЦР в режиме реального времени) и последующая HBeAg-сероконверсия сопровождаются в подавляющем большинстве случаев биохимическим и гистологическим ответами.

Большинством проведенных исследований показано, что лечение аналогами нуклеозидов и нуклеотидов можно прекращать только через 12 месяцев после наступления HBeAgсероконверсии. Правда, у ряда таких больных, которые прекратили применять препараты после HBeAg-сероконверсии, может понадобиться возобновление противовирусной терапии в связи с нестойким серологическим и (или) вирусологическим ответами. Лечение у этих лиц может быть в таком случае продолжено до исчезновения у них из крови HBsAg и появления (или непоявления) антител к этому антигену (особенно у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени).

HBsAg в крови также следует определять каждые 12 месяцев после наступления HBeAg-сероконверсии. Однако, скажу откровенно, исчезновение HBsAg во время или после лечения аналогами нуклеоз(т)идов наблюдается, к сожалению, достаточно редко.

240 История четвертая

вызывает, по-видимому, увеличение клиренса креатинина. Кстати, нефротоксичность выше у аналогов нуклеотидов, особенно адефовира.

Для чего мы обсуждаем здесь этот вопрос? Да для того, чтобы выявлять по ходу лечения нежелательные явления со стороны почек путем определения уровня креатинина (и клиренса креатинина), а также фосфатов сыворотки крови при лечении, в частности, такими нуклеотидными аналогами как адефовир и тенофовир больных хроническим гепатитом В, имеющих высокий риск почечных осложнений.

Такое обследование должно проводиться у пациентов с малой вероятностью почечных «проблем» каждые 3 месяца в первый год лечения, а затем — каждые 6 месяцев (конечно, при отсутствии ухудшения состояния).

У больных с высоким риском почечных осложнений это нужно выполнять каждый месяц в первые 3 месяца, а затем — каждые 3 месяца до конца первого года лечения, далее — каждые 6 месяцев (при отсутствии, естественно, ухудшения).

Более частая оценка функции почек требуется лишь при клиренсе креатинина ‹ 60 мл/мин и уровне фосфатов сыворотки крови ‹ 2 мг/дл.

Печеночная недостаточность в целом не оказывает значительного влияния на концентрацию аналогов нуклеоз(т)идов в крови, однако детально этот вопрос пока еще не изучен.

В настоящее время проводятся исследования денситометрии костей у больных хроническим гепатитом В, получающих, например, тенофовир.

Продолжает изучаться канцерогенность другого широко применяемого аналога нуклеозидов — энтекавира при длительном применении у больных, страдающих хроническим гепатитом В.

При лечении телбивудином у этих пациентов описаны редкие случаи миопатии.

Вот, пожалуй, и все, что касается побочных эффектов при длительном приеме некоторых нуклеозидных и нуклеотидных аналогов у больных хроническим гепатитом В.