37. Химические антивирусные средства

Ответ. Противовирусные химиотерапевтические средства включают соединения с противовирусной активностью, полученные путем химического синтеза. Их разделяют на группы в зависимости от химической структуры и механизма действия. Препараты, действующие на вирионы вне клетки (вирулицидные средства). Высокой вирулицидной активностью обладают многие антисептики. Этанол, галогенопроизводные (гипохлорит), пероксид водорода, нитрат серебра, глютаровый альдегид эффективны в отношении большинства вирусов. Они разрушают липиды в суперкапсиде; кроме того, связываются с амино- и сульфгидрильными группами белков нуклеокапсида, вызывая их денатурацию. Эфиры, четвертичные аммониевые соединения, хлоргексидин действуют главным образом на сложные вирусы, содержащие липидный суперкапсид. Оксолин (производное нафталина) входит в состав мазей, применяемых для лечения герпетических кератитов и конъюнктивитов, риновирусной инфекции, а также для профилактики гриппа. Препараты, блокирующие адсорбцию и проникновение вирусов в клетку (ингибиторы входа/слияния). Маравирок – ингибитор связывания рецептора ВИЧ gp120 с корецептором CCR5 на клетках системы иммунитета. Вследствие этого, маравирок препятствует прикреплению ВИЧ. Энфувиртид – препарат полипептидной природы, блокирует рецептор ВИЧ gp41, предотвращая слияние липидной оболочки ВИЧ с клеточной мембраной и вход вируса. Препараты, блокирующие депротеинизацию вирусов. Производные адамантана (ремантадин, амантадин) – связываются с белком М2 вируса гриппа типа А и тем самым предупреждают образование ионного канала в вирусном капсиде и закисление содержимого вириона; все это приводит к нарушению депротеинизации вирусов гриппа типа А. Ремантадин и амантадин специфически блокируют стадию раздевания вируса и вызывают накопление промежуточных продуктов раздевания. Они блокируют слияние вирусной оболочки с лизосомальной мембраной, блокируется удаление белка М, и вирусный геном не выходит из лизосомы. Оба препарата ингибируют репродукцию ряда вирусов – гриппа, болезни Ньюкасла, кори, краснухи, везикулярного стоматита, альфа-вирусов и других липидосодержащих вирусов. Средства, блокирующие синтез вирусной ДНК. Ациклические гуанозинсодержащие нуклеотиды – ацикловир, валацикловир (эффективны в отношении вирусов герпеса I-III типов), ганцикловир (подавляет репродукцию цитомегаловируса (ЦМВ) – вируса герпеса V типа). Препараты являются аналогами гуанозина, содержащими ациклическую вставку вместо природной дезоксирибозы. Взаимодействуют только с ферментом тимидинкиназой вируса герпеса, чем обусловлена высокая избирательность их действия в клетке. После фосфорилирования данным ферментом они связываются с вирусной ДНК-полимеразой, включаются в репликацию вирусной ДНК и обрывают синтез ее цепи (терминация ДНК-цепи). Фоскарнет – производное фосфоновой кислоты, аналог пирофосфата при синтезе ДНК вируса; связывается с ДНК-полимеразой вируса герпеса и блокирует ее активность; применяется при лечении герпетических инфекций, включая ЦМВ, особенно в случаях устойчивости к ацикловиру. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы – азидотимидин, дидезоксицитидин, ламивудин (применяется также для лечения гепатита В), абакавир и ряд других; Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы – тенофовир. Механизм действия – связывание с каталитическим активным центром обратной транскриптазы и терминация цепи при синтезе ДНК. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы – ифавиренц, невирапин и другие. Механизм действия – связывание с аллостерическим регуляторным центром обратной транскриптазы с ингибированием фермента. Средства, блокирующие синтез вирусной РНК. Рибавирин – нуклеозидный препарат-аналог пуриновых нуклеозидов. Механизм действия многообразен и до конца не выяснен. Способен ингибировать РНК-полимеразу, при встраивании в вирусную РНК нарушает ее функцию. Активен в отношении многих РНК-содержащих вирусов, применяется при лечении респираторно-синцитиальной инфекции, вирусного гепатита С (ВГС), инфекции ТОРС, некоторых геморрагических лихорадок (лихорадки Ласса, хантавирусной инфекции). Софосбувир – высокоэффективный ингибитор синтеза РНК вируса гепатита С. Представляет собой фторированное производное дезоксиуридина. Действует как дефектный субстрат для вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, останавливая синтез цепи РНК. Ингибиторы протеазы ВИЧ. Наряду с ингибиторами обратной транскриптазы составляют основу в лечении ВИЧ-инфекции. К ним относятся саквинавир, индинавир, ритонавир, нельфинавир и другие средства. Избирательно блокируют протеазу ВИЧ, препятствуя образованию зрелых структурных белков ВИЧ. Ингибиторы протеазы вируса гепатита С (ВГС). Телапревир и симепревир – ингибиторы неструктурного белка NS3 – специфической протеазы вируса гепатита С. Препятствуют созреванию вирусных частиц. Эффективны в лечении ВГС генотипа 1. Ингибиторы интегразы ВИЧ. Ралтегравир и элвитегравир специфически ингибируют интегразу ВИЧ – фермент, который после обратной транскрипции производит встраивание цепи ДНК ВИЧ в ДНК человека. Препараты блокируют участок связывания ионов металла (Mg или Mn) в активном центре интегразы, делая фермент неактивным. Ингибиторы вирусных регуляторных белков. Ледипасвир, даклатасвир и велпатасвир – специфические ингибиторы регуляторного неструктурного белка вируса гепатита С NS5A. Функция неструктурного белка NS5A весьма многообразна и пока еще не установлена полностью. Этот белок контролирует активность вирусной РНК-полимеразы, влияет на транскрипцию вирусной РНК и продукцию интерферона зараженными клетками. Данные средства применяются в комбинации с софосбувиром при лечении вирусного гепатита С без одновременного назначения препаратов интерферона. Препараты, ингибирующие сборку вирусных частиц. Помимо ингибиторов протеаз, блокирующих образование поздних вирусных белков, синтез поздних вирусных белков и сборку вирусных частиц нарушает метисазон – препарат, эффективный против вируса натуральной оспы. Препараты, нарушающие выход вируса из зараженной клетки. Ингибиторы нейраминидазы вируса гриппа озельтамивир и занамивир препятствуют выходу вирусных частиц гриппа типа А и В из зараженных клеток. При завершении репродукции нейраминидаза вируса гриппа отщепляет остаток сиаловой кислоты от вирусного гемагглютинина, который далее должен связываться с мембраной клетки для последующего выхода вирионов. Блокируя нейраминидазу, озельтамивир и занамивир нарушают этот процесс. Препараты, стимулирующие противовирусный иммунитет. Перечень иммуномодуляторов, активирующих противовирусный иммунный ответ, весьма обширен и включает десятки соединений различной природы. Среди них заметное место занимают препараты группы индукторов интерферона (кагоцел, ларифан, амиксин, циклоферон, полудан и мн. др.). Однако до сих пор их клиническая эффективность не получила подтверждения в многоцентровых исследованиях, организованных по принципам доказательной медицины. Тем не менее, для терапии вирусных инфекций широко применяется препарат умифеновир (арбидол, арпетол и др.). Имеются определенные указания, что помимо иммуномодулирующей активности, он способен препятствовать проникновению вируса гриппа в чувствительные клетки, а также подавлять репродукцию вируса гепатита С. Имиквимод и резиквимод активируют клетки врожденного иммунитета через образ-распознающие рецепторы TLR-7 и TLR-8. Это приводит к усилению продукции цитокинов – α-интерферона, α-ФНО, ИЛ-6, которые обладают противовирусной активностью. Для местного применения используются мази, содержащие данные средства, в терапии генитальных кондилом, вызванных папилломавирусами человека, а также в лечении герпетической инфекции. Следует отметить, что в связи с выраженной изменчивостью вирусы достаточно быстро развивают устойчивость к проводимой противовирусной терапии. Это особенно характерно для РНК-содержащих вирусов (ретровирусов, вируса гепатита С, гриппа и других). Для ее предупреждения противовирусные средства должны назначаться строго по показаниям; также должен быть обеспечен контроль за развитием устойчивости молекулярно-генетическими методами со своевременным выявлением устойчивых вирусных штаммов. Вследствие этого, во многих случаях наиболее эффективной становится комбинированная терапия вирусных инфекций с применением нескольких препаратов с разным механизмом действия. В результате комбинированного лечения репродукция вируса может быть полностью остановлена. Данный подход успешно реализуется в клинической практике: высокоактивная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции (ВААРТ) включает одновременное назначение ингибиторов обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ; при вирусном гепатите С комбинация ледипасвира или даклатасвира с софосбувиром позволяет добиться элиминации вируса гепатита С более чем в 95% случаях без одновременного назначения препаратов интерферона. Новые, еще более эффективные противовирусные лекарственные средства и их комбинации будут внедрены в медицинскую практику в ближайшем будущем.