98.Система фибринолиза .Компоненты и их функции в системе гемостаза

Это ферментная система, действие которой заключается в деградации (лизисе) фибрина, реканализации сосудов и восстановлении кровотока. Она препятствует образованию диссеминированного тромбоза и активизируется одновременно с системой свёртывания и системой антикоагулянтов,

Система фмбринолиза крайне многофакторна, но основных компонентов в ней три:

1. Плазминоген, преобразующийся при активации в плазмин.

2. Активаторы плазминогена:

- фактор XIIа в комплексе с плазменным калликреином и высокомолекулярным кининогеном (ВМК);

• тканевый плазминогеновый активатор (ТПА), вырабатывающися в эндотелии; среди подобных ему можно назвать урокиназу, продуцируемую почечной тканью.

Активаторы плазминогена содержатся в том числе во всех форменных элементах крови, откуда освобождаются при их разрушении.

3. Ингибиторы фибринолиза:

• PAI-1 (plasminogen activator inhibitor – 1);

-  α2-антиплазмин.

Существует два пути активации плазминогена – внешний и внутренний

Активация по внешнему пути осуществляется за счёт ТПА, поступаюшего из эндотелия сосудов. Секреция ТПА идёт постоянно и усиливается под действием самых различных гуморальных или физических стресорных факторов (адреналин, вазопресин, глюкокортикоидные гормоны, никотинова7я кислота, физическая нагрузка, различные травмы и пр.). Этот активатор обладает выраженным сродством как к фибрину так и плазминогену. Связываясь на поверхности фибрина, или внутри сгустка эти белки образуют тройной комплекс (плазминоген-фибрин-ТПА). Таким образом разрушение фибрина происходит как на поверхности сгустка, так и внутри его. Активатор урокиназного типа, в отличие от ТПА, не связывается с фибрином, но фиксируется на поверхности различных клеток, имеющих рецепторы для плазминогена, что ведёт к образованию активного плазмина на эндотелии и различных форменных элементах крови, участвующих в формировании тромба.

Внутренний путь активации фибринолиза аналогичен внутреннему пути в системе свёртывания, то есть, это контактная поверхность, приводящая к образованию фактора XIIa и калликреина. И тот и другой факторы переводят плазминоген в плазмин. Последний в свою очередь по механизму положительной обратной связи ускоряет активацию фактора Хагемана и прекалликреина, что приводит к значительному ускорению как самого фибринолиза, так и системы свёртывания. Таким образом поддерживается необходимый баланс между образованием и лизисом фибрина.

Как правило образование плазмина из плазминогена происходит in situ, внутри фибринового сгустка. Этот феномен отмечается вследствие того, что плазминоген и его активатор – ТПА обладают повышенным сродством к фибрину, связываются с ним ещё в период образования фибриновой сетки и оказываются внутри сформировавшегося сгустка. Именно там и происходит активация плазминогена и расщепление тромба.

Под влиянием плазмина расщепляется как фибрин, так и фибриноген. Фибриноген распадается на высокомолекулярные фрагменты. Вначале образуется фрагмент X. Затем идёт формирование фрагмента Y за счёт освобождения из фрагмента Х фрагмента D. Фрагмент Y в свою очередь распадается на фрагмент Е и второй фрагмент D. Фрагменты X и Y относятся к ранним продуктам деградации фибриногена (ПДФ) (рис.4). Они образуются на ранних этапах фибринолиза и отличаются достаточно большой молекулярной массой. При их дальнейшем протеолизе плазмином появляются фрагменты E и D, обладающие меньшей массой и не поддающиеся дальнейшему фибринолизу. При гидролизе фибрина образуются несколько отличные сложные фрагменты, основными из которых являются D-димеры. Считается, что D-димеры - это участки молекулы фибриногена связанные прочной ковалентной глутамил-лизиновой связью, образованной в момент формирования нерастворимого фибрина – полимера.

ПДФ обладают выраженным действием на все звенья гемостаза. Они связывают тромбин, препятствуют образованию протромбиназы. Ранние ПДФ препятствуют полимеризации мономеров фибрина, способствуя образованию и накоплению растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ), поздние - подавляют адгезию и агрегацию тромбоцитов за счёт блокады рецепторов последних. ПДФ играют важнейшую роль в диагностике приобретённых коагулопатий и, в первую очередь, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания. Фрагменты D и E усиливают действие брадикинина, ангиотензина и гистамина на сосудистую стенку, что приводит к дополнительному выходу активаторов плазминогена и ускорению фибринолиза. ПДФ усиливают фибринолитическую активность крови в 13 раз. Обнаружение повышенного уровня ПДФ всегда свидетельствует о наличии плазминемии, то есть об активации фибринолиза.

Плазмин является специфическим ферментом не только для фибрина и фибриногена, он расщепляет факторы V и VIII, а также компоненты комплемента С1, С3 и С4, хотя значительно слабее чем фибрин.

Фибринолиз ингибируется соединениями, которые непосредственно связывают плазмин или тормозят активацию плазминогена. Основным ингибитором плазмина является PAI-1, он постоянно продуцируется и секретируется эндотелиоцитами, инактивирует как тканевой, так и урокиназный активаторы плазминогена, в крови и в клетках связан с адгезивным гликопротеином – витронектином. Это увеличивает период полураспада PAI в 2-4 раза и позволяет оказывать более пролонгированное действие в местах локального фибринолиза. Другой не менее важный ингибитор  - α2-антиплазмин. Он синтезируется в печени и способен соединяться как с плазмином, так и необратимо с фибрином, что обусловлено наличием фактора XIIIа. Разрушая плазмин, находящийся в кровотоке, α2-антиплазмин способствует тому, что в физиологических условиях в плазме свободный плазмин практически не встречается. Кроме того  этот ингибитор связывает трипсин, химотрипсин, прекалликреин, ф.Xa, урокиназу и ТАП. Плазмин, связанный с α2-антиплазмином, теряет способность разрушать фибрин, а фибрин, связавшись с этим ингибитором, становится весьма устойчивым к действию фибринолитических агентов. Плазмин, который уже связан с фибрином, инактивируется α2-макроглобулином.

Это ещё один ингибитор фибринолиза. Действие его несколько слабее и медленнее чем предыдущего, но, вероятно, α2-макроглобулин нейтрализует плазмин, если он не может быть связан с α2-антиплазмином. К ингибиторам фибринолиза относятся также  α1-антитрипсин,  α1-химотрипсин, интер-1α-трипсин, антитромбин-III, интер-α-глобулин, ингибитор фактора Хагемана и др.

Таким образом, взаимодействие трёх звеньев одной системы, осуществляемое под контролем ЦНС, приводит к тонкому сбалансированному взаимодействию ферментных и неферментативных факторов, низкомолекулярных веществ и ионов. В результате чего любое повреждение кровеносного русла в течение нескольких минут локально тромбируется с последующим восстановлением целостности сосудистой стенки.

Определение характера кровоточивости по клиническим проявлениям

Клинические проявления	Характер кровоточивости
	Коагуляционный	Капиллярный
Гематомы (синяки)	Большие	Небольшие поверхностные
Гемартрозы	Часто в встречаются у тяжело больных как основной признак	Не характерны
Петехии	Отсутствуют	Типичные проявления
Носовые кровотечения	Редко	Часто как основной вид кровотечений
Кр кровотечения при поверхностных травмах (порезах, ссадинах, царапинах)	Отсутствуют	Длительные
Кровотечения после экстракции зуба	Начинаются через несколько часов после операции и не останавливаются даже после тампонады лунки	Начинаются сразу после операции и обычно останавливаются после тампонады лунки
Послеоперационные кровотечения	поздние, с образованием гематом	Кр ово течения в основном во время операции
Характерные проявления при умеренной кровоточивости	Большие гематомы после тупых травм и опасные кровотечения после ранений с повреждением кожных покровов и операций	Носовые и маточные кровотечения