88. Обезвреживающая функция печень. Механизмы конъюгации.

В организме образуются и поступают извне в значительном количестве токсичные продукты различной химической структуры. В связи с этим понятно и разнообразие химических реакций, способствующих переводу их в менее токсичные соединения с последующим удалением из организма. Ряд детоксикационных процессов изучен давно и детально. Это характерно для эндогенно образующихся веществ, таких как аммиак, продукты гнилостных процессов, происходящих в толстом кишечнике. Что же касается все расширяющегося набора лекарственных препаратов, многие из которых оказывают побочное влияние на печень, то пути метаболизма многих из них остаются недостаточно изученными.

Образующийся при дезаминировании аминокислот аммиак, как уже было сказано выше, весьма токсичен для нервной системы и обезвреживается в печени, превращаясь в мочевину. Образование мочевины является синтетическим процессом, требующим затраты АТФ. Первый этап синтеза мочевины заключается в соединении аммиака с аминокислотой орнитином и АТФ, при этом получается карбамоилфосфат. Естественно, что поражение гепатоцита вирусом или каким-либо продуктом, ведущим к дегенерации клеточных структур и целых клеток приводит к снижению количества синтезированной мочевины. Снижение концентрации мочевины в крови типично для выраженных поражений паренхимы печени. Правда, в отдельных тяжелых случаях, когда в патологический процесс наряду с печенью вовлекаются и почки (гепато-ренальный синдром), это снижение может не наблюдаться, так как низкий уровень синтезированной в больной печени мочевины маскируется снижением выведения ее больными почками.

Нарушение синтеза мочевины приводит к повышенной концентрации аммиака в крови, а следовательно, к усиленному поступлению его в мозг. Это может быть одной из причин печеночной энцефалопатии. Увеличению содержания аммиака в крови способствует ряд факторов, встречающихся при тяжелых поражениях печени. К ним относятся кровотечения в желудочно-кишечном тракте из варикозных расширений вен, что имеет место при портальной гипертензии. Образующийся при распаде белков крови аммиак поступает через портосистемные шунты, минуя печень, в общий ток кровообращения. Аналогичная картина наблюдается и при избытке белков в рационе, в особенности при застое пищевых масс в кишечнике. Наличие гепато-ренального синдрома приводит к снижению выведения мочевины из кровотока, тогда увеличивается ее поступление в кишечник. Там она превращается в аммиак, который через портосистемные шунты увеличивает содержание аммиака в крови. Существенное влияние оказывает и изменение кислотно-основного баланса в сторону алкалоза. Аммиак находится в организме как в форме газа (NH₃), так и в форме иона (NH₄⁺), проницаемость которых для мозга неодинакова. Газообразный аммиак легче проникает в мозг, а алкалоз как раз и способствует превращению аммонийного иона в газообразный аммиак.

NH₄ ⁺ + ОН ^-  NH₃ + Н₂О

Наряду с нейротоксическим действием аммиака, в развитии печеночных энцефалопатий принимают участие меркаптан, фенол, жирные кислоты с короткой углеродной цепью, -аминомасляная кислота.

Вторым механизмом обезвреживания является образование парных соединений (конъюгатов). В качестве компонента, вступающего в реакцию с токсическим агентом, чаще всего участвуют серная, глюкуроновая кислота, аминокислота глицин. Примером такого механизма может служить образование фенолсерной кислоты, крезолсерной кислоты, индоксилсерной кислоты, фенолглюкуроновой кислоты - результат обезвреживания продуктов гниения белков в кишечнике, когда из циклических аминокислот получаются фенол, крезол, скатол, индол.

Образование конъюгатов непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой, то есть образование прямого билирубина, тоже является примером детоксикации, так как доказана токсичность для нервной системы высоких концентраций непрямого билирубина.

Бензойная кислота образует конъюгаты с глицином, при этом получается гиппуровая кислота. Данная реакция длительное время использовалась для оценки детоксикационной способности печени (проба Квика).

Довольно хорошо изучены пути метаболизма таких биологически активных веществ, как гормоны. Значительная роль в их метаболизме принадлежит печени. Гормоны пептидной природы инактивируются путем протеолиза и дезаминирования освобождающихся аминокислот. По крайней мере для инсулина и глюкагона доказано, что это происходит в печени.

Гормоны щитовидной железы, являющиеся иодированными производными аминокислот, предварительно подвергаются деиодированию, удалению аминогрупп и разрыву тиронинового ядра. Возможно также конъюгирование с глюкуроновой, а иногда и с серной кислотой.

Для стероидных гормонов характерно после ряда химических превращений выделение в виде конъюгатов. Так, кортикостероиды сначала восстанавливаются, а восстановленные их метаболиты выделяются в виде парных соединений с глюкуроновой кислотой. В виде конъюгатов с глюкуроновой или серной кислотой выделяются продукты метаболизма половых гормонов.

Если для обезвреживания постоянно образующихся в процессе обмена веществ токсических агентов в организме существуют хорошо изученные детоксикационные механизмы, то повреждающий механизм лекарственных препаратов и пути ослабления действия гепатотоксических препаратов в большинстве случаев остаются мало изученными. Между тем, более 40 препаратов вызывают диффузную гепатоцеллюлярную недостаточность или обтурационную желтуху, холестаз. Ниже приводится сокращенная сводная таблица лишь о некоторых из них.

Именно печень является основным, хотя и не единственным, органом метаболизма лекарств.

Вызываемые ими морфологические изменения и клиническая картина неодинаковы для различных препаратов. Тем не менее, характер нарушений при применении лекарственных препаратов позволяет рассматривать вызываемые ими нарушения как «токсический и лекарственный гепатит».

Учитывая различия химической структуры многочисленной группы чужеродных для организма (в том числе и лекарственных) веществ, обладающих в ряде случаев токсическими свойствами, невозможно представить себе какой-то единый детоксикационный механизм. В общих чертах он заключается в метаболизме (биотрансформации) вещества и его экскреции.

В процессе биотрансформации различают несинтетические и синтетические метаболические реакции. В результате несинтетических реакций вещество подвергается окислению, восстановлению, гидролизу. Большинство реакций окисления и восстановления катализируется микросомными ферментными системами, содержащимися в эндоплазматическом ретикулуме печени. Все реакции гидролиза, а также некоторые окислительные и восстановительные реакции осуществляются немикросомными ферментными системами.

Ключевым ферментом микросомальной окислительной системы является цитохром Р-450. Имеется точка зрения, что разная чувствительность людей к одной и той же дозе лекарственного препарата определяется разным содержанием в печени цитохрома Р-450 и различной степенью его сродства у них к лекарственному препарату. Оба эти фактора зависят от генетических особенностей и состояния функции печени.

Существуют индукторы и ингибиторы компонентов микросомального окисления. Ряд лекарственных препаратов индуцирует собственный метаболизм. Однако, в силу неспецифического характера индукционного эффекта, может происходить и изменение свойств других лекарственных препаратов. К таким индукторам относятся, например, алкоголь, фенобарбитал, бензодиазепины. Наоборот, противоязвенный препарат циметидин ингибирует реакции, связанные с цитохромом Р-450, что также изменяет метаболизм других лекарственных веществ в печени. Такими же свойствами обладает и левомицетин.

К веществам, которые метаболизируются путем несинтетических реакций, относятся психостимулятор амфетамин, антидепрессант имипрамин, фенацетин, фенобарбитал, фенитоин, прокаинамид, хинидин, варфарин и др.

В синтетических реакциях исходное вещество или его метаболит образует конъюгат с глюкуроновой кислотой или аминокислотой. Образование конъюгатов повышает растворимость, что способствует выведению их с мочой и желчью. По этому пути идет метаболизм салициловой кислоты, морфина, левомицетина, мепробамата. При соединении с глицином конъюгаты в большей степени выделяются с мочой, чем с желчью.

Сульфаниламиды, гидралазин, изониазид, прокаинамид в процессе метаболизма подвергаются ацетилированию.

Ряд лекарств подвергается в печени метилированию. К ним относятся, в частности, никотиновая кислота и тиоурацил.

Активность микросомных ферментов зависит от возраста. В раннем постнатальном периоде эти ферментативные системы слабо развиты, что должно учитываться при назначении, например, таких лекарственных препаратов, как левомицетин, фенацетин, гексобарбитал. Снижается интенсивность метаболизма некоторых препаратов у пожилых людей.

Экскреция препаратов как таковых или их метаболитов происходит в основном с мочой, а также и с желчью в процессе активной секреции, то есть против градиента концентрации. В частности, с желчью выделяется ряд антибиотиков - рифампицин, эритромицин, левомицетин, а также блокаторы медленных кальциевых каналов, некоторые противотуберкулезные препараты.

Суммируя все сказанное, можно заметить, что в механизмах детоксикации остается еще очень много неясного. Учитывая, что в механизм гепатотоксического действия некоторых препаратов, возможно, включены те же пути обмена, по которым осуществляется детоксикация лекарственных веществ в норме, можно полагать, что токсический эффект будет наблюдаться в случае передозировки, когда возможности защитных систем исчерпаны или же количество препарата и его метаболитов нормально, но имеется врожденная или приобретенная недостаточность защитных систем, проявляющаяся повышенной индивидуальной чувствительностью.