97.Система антикоагулянтов. Основные эндогенные антикоагулянты и их функции.

Система представлена клетками ретикулоэндотелиальной системы, гепатоцитами и гуморальными факторами. РЭС и гепатоциты удаляют из кровотока активированные факторы свёртывания, включая фибриноген. Гуморальные факторы - это большая группа соединений ,которая в целом выполняет как бы двойственную функцию. С одной стороны она тормозит чрезмерную активацию процесса свёртывания крови, с другой - оказывает разностороннее влияние на фибринолиз. Естественные (эндогенные) антикоагулянты разделяют на первичные и вторичные. Первичные образуются в тканях и в форменных элементах крови. Они всегда присутствуют в плазме и действуют независимо от того, формируется или растворяется фибриновый сгусток. Вторичные - образуются в процессе свётрывания крови и фибринолиза в результате протеолитического действия ферментов на свои субстраты.

Наиболее важными физиологическими первичными антикоагулянтами являются комплексы «антитромбин III – гепарин» и «протеин С - протеин S».

АТ-III ингибирует почти все плазменные факторы свёртывания (IIa, Xa, XIIa, XIa, IXa), а также калликреин и несколько слабее плазмин. Наибольшее его ингибирующее действие проявляется в блокаде факторов свёртывающего каскада образования протромбиназы и тромбина. Инактивация происходит по типу конкурентного обратимого ингибирования. Это взаимодействие происходит медленно, но в 1000 раз ускоряется в присутствии гепарина - основного кофактора антитромбина III. Терапевтический эффект от введения гепарина бывает чрезвычайно низким при недостатке АТ-III, что может быть обусловлено его усиленным потреблением или врождённым его молекулярным дефектом. Антикоагулянтное действие комлекса АТ-III+гепарин наиболее активно проявляется на поверхности эндотелия, так как данный комплекс к нему фиксируется при помощи гепаран-сульфата – компонента субэндотелия.

Протеин С и его кофактор протеин S синтезируются в печени и являются витамин К - зависимыми антикоагулянтами. Активация комплекса "протеин С - протеин S" происходит под действием комплекса тромбин-тромбомодулин, фиксированного на поверхности эндотелия сосудистой стенки. Основной функцией комплекса "протеин С - протеин S" является ингибирование неферментных факторов свёртывания Va и VIII:АС за счёт протеолиза их тяжёлых цепей. Кроме того, данный комплекс тормозит процесс фибринолиза.

Гепарин в отсутствие АТ-III обладает слабыми антикоагулянтными свойствами, но, связываясь с лизиновыми остатками АТ-III, образует ферментативный комплекс, который в 1000 раз ускоряет инактивацию факторов IIa, IXa и Xa. Гепарин в данных реакциях является аллостерическим положительным модулятором ингибируемых факторов, приводя их в состояние большей реакционной способности при взаимодействии с АТ-III.

Менее выраженной , но достаточно очевидной антикоагулянтной активностью обладает  α2-макроглобулин. Он нейтрализует тромбин, химотрипсин, трипсин, коллагеназу, прекалликреин. Предотвращает переход фактора XII в XIIa и плазминогена в плазмин.

Ряд антикоагулянтов образуется в процессе свёртывания крови и фибринолиза, такие антикоагулянты называются вторичными. Одним из них является сам фибрин, обозначаемый в литературе, как антитромбин I. Он адсорбирует и выключает из процесса свёртывания ф.Ха. Выраженным ингибирующим влиянием на самосборку фибрина и антиагрегационным действием обладают продукты деградации фибрина и фибриногена (ПДФ). К группе вторичных антикоагулянтов относят также метафакторы Va и XIa. Первый является ингибитором фактора Xa, второй ингибирует комплекс XIIa+XIa.