Bagriy_posobie

Рис. 7.2. Наиболее типичные кожные проявления ДМ

а) папулы Готтрона; b) синдром Готтрона; c) шейный симптом «V»; d) симптом платка; e) поражения кожи скальпа

Папулы Готтрона (Gottron): фиолетовые, с шелушением, вокруг суставов и проксимальных отделов ногтей (рис. 7.2a).

Синдром Готтрона: фиолетовые пятна вокруг коленного сустава

(рис. 7.2b).

Шейный симптом «V»: эритематозные и гиперпигментированные макулы по передней поверхности грудной клетки (рис. 7.2c);

Симптом платка: фиолетовые макулы в верхнем отделе спины и плеч

(рис. 7.2d);

Поражения кожи скальпа: темно-эритематозные диффузные изменения на задней части скальпа (рис. 7.2e).

Могут быть эритема или пойкилодермия (сетчатая гиперпигментация + телеангиэктазии + участки атрофии кожи) на открытых свету участках кожи (если вовлечены скуловые области – дифференцировать с СКВ, но при ДМ они есть и на верхней губе), на передней поверхности шеи и груди (симптом воротника), на задней поверхности шеи и плеч.

Кожные изменения при ДМ могут изъязвляться и некротизироваться

(рис. 7.3):

Небольшие покрытые коркой эрозии с воспалением вокруг очага

(рис. 7.3a).

Телеангиэктазии, макулы и папулы – у больной с длительным течением дерматомиозита (рис. 7.3b).

Рис. 7.3. Изъязвленные и некротизированные изменения кожи при ДМ а) эрозия; b) телеангиэктазии

Изменения пальцев включают: гиперкератоз и трещины дистальных фаланг («руки механика») (рис. 7.4a, рис. 7.5); избыточный рост кутикулы, изменения капилляров ногтевого ложа (рис. 7.4b), возможны – подкожные кальцификаты, иногда с изъязвлениями и инфицированием – особенно у детей.

81

Нередко присутствует интенсивный зуд. Если имеются зуд и вовлечение скальпа – развивается алопеция (рис. 7.4c).

Рис. 7.4. Изменения пальцев и кожи головы при ДМ:

a) «руки механика»: эритематозные, шелушащиеся папулы в латеральных участках 2 и 3 пальцев;

b)гипертрофия кутикул с множественными телеангиэктазиями;

c)множественные участки не-рубцовой алопеции на задней части головы

Рис. 7.5. «Руки механика»

Ювенильный дерматомиозит также сопровождается поражениями кожи и слизистых (рис. 7.6, рис. 7.7).

Рис. 7.6. Поражения кожи при ювенильном дерматомиозите:

А) папулы Готтрона; В) гелиотропная скуловая сыпь

Рис. 7.7. Ювенильный дерматомиозит: поражения кожи/слизистых

А) поражения капилляров у ногтевого ложа; В) частый симптом – гингивальная васкулопатия (кровоточивость десен)

82

7.2. Диагностика, лечение

Диагностика

Наряду с клиническими особенностями в диагностике ДМ находят применение лабораторные и инструментальные методы. Их выполнение не должно отсрочить быстрое проведение полноценного скрининга на онкологические поражения (у всех больных с подозрением на ДМ / ПМ).

Ведущие лабораторные и инструментальные методы диагностики:

•оценка уровней мышечных ферментов (креатининфосфокиназы (КФК));

•и-ЭМГ (снижение амплитуды и укорочение продолжительности потенциалов действия мышечных волокон);

•МРТ мышц (отек);

•биопсия кожно-мышечного лоскута (дегенерация, инфильтративные изменения, периваскулярная атрофия).

Важность обследования для исключения онкологических заболеваний

Риск онкологических заболеваний у лиц среднего и пожилого возраста с ДМ – в 6 раз выше, а при ПМ – в 2 раза выше, чем в общей популяции.

При ювенильном миозите – нет повышенного риска онкообразования. Наиболее частые онкологические поражения при ДМ / ПМ – яичники,

молочная железа, кишечник, назофарингеальный отдел, неходжкинские лимфомы.

Связь ДМ / ПМ с новообразованиями – не случайна, но не вполне ясна. Мышечные и кожные проявления часто развиваются синхронно с

опухолевыми; при удалении опухоли могут уменьшаться или исчезать, а при ее рецидиве – возобновляться.

Всем пациентам с ДМ/ПМ/некротизирующей миопатией необходимо делать скрининг на онкологические новообразования 1 раз в год, особенно в течение первых 3 лет после установления диагноза ДМ/ПМ.

Вдиагностической тактике необходимы:

•тщательный сбор анамнеза;

•общеклинические и биохимические исследования;

•женщинам – выполнение осмотра гинеколога, трансвагинальное УЗИ органов малого таза;

•фиброгастро-, а возможно – и фиброколоноскопия;

•КТ ОГК, органов брюшной полости, малого таза;

•исследование крови на онкомаркеры.

Лечение ДМ / ПМ

Общие подходы

Устранение курения. Уменьшение приема алкоголя.

Коррекция избыточной массы тела. Уменьшение эмоциональных стрессов.

83

Улучшение социальной адаптации, семейной поддержки, качества сна. Здоровое питание («противовоспалительная диета») с увеличением

потребления свежих овощей, фруктов, молочных продуктов, орехов, морепродуктов, снижением употребления консервированных продуктов, fast food, животных жиров и белков.

Регулярные физические нагрузки, которые не только безопасны при всех формах идиопатических воспалительных миопатий, но могут снизить активность воспалительного процесса, ускорить метаболизм мышц, увеличить силу, улучшить качество жизни.

Необходимо индивидуально подобрать физические нагрузки, очень постепенно наращивая. Вариант за неделю: через день аэробные и анаэробные нагрузки (старт – 10–15 мин./день), 1 день – перерыв.

ГК при ДМ / ПМ

ГК – краеугольный камень лечения ДМ, ПМ, ювенильного миозита, некротизирующей миопатии, синдрома «перекреста» ДМ / ПМ с другими СЗСТ.

В зависимости от тяжести – применяются как начальный, единственный подход, либо в сочетании с цитостатиками.

Обычно начальная доза ГК – эквивалентна 1–2 мг/кг преднизолона внутрь. При более тяжелых вариантах возможна «пульс-терапия» метилпреднизолоном (500–1000 мг 1 раз в сутки – 3 дня), затем переход на

прием препарата внутрь в высоких дозах.

Длительность применения высоких доз – до 6–12 недель (до существенного повышения силы мышц, или до «плато» в улучшении). Если улучшение очень быстрое, то это, скорее, «перекрест».

После этого периода – очень постепенно снижать дозу ГК.

Препараты цитотоксического действия (цитостатики) и ГИБП при ДМ / ПМ

В лечении больных с ДМ / ПМ (в добавление к ГК, для усиления эффективности и повышения вероятности успеха при снижении дозы ГК) могут также использоваться: MTX, азатиоприн; в рефрактерных случаях – микофенолат мофетил.

При ДМ / ПМ возможно использование ГИБП ритуксимаба. Еще один представитель ГИБП – инфликсимаб – у этих больных эффекта не показал.

При интерстициальном поражении легких – возможно назначение микофенолата мофетила, циклоспорина, такролимуса.

Дисфагия при ДМ / ПМ и ее лечение

Среди больных с ДМ / ПМ дисфагия формируется примерно у 25–35%.

Вчасти случаев на ее фоне развивается АП (добавляются гиповентиляция, ателектазы, повышение риска смерти).

Воснове дисфагии – дисфункция фарингеальных мышц.

Сложность при проглатывании твердой пищи, першение, покашливание, изжога; может быть снижение массы тела.

84

Эти симптомы часто ухудшаются ночью, нередко сопровождаются синдромом апноэ во сне.

Необходимо раннее выявление дисфагии. При предположении дисфагии – проводить рентгенологическое исследование пищевода и желудка с проглатыванием бария, фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФЭГДС).

Синдром дисфагии нередко к стандартному лечению ДМ / ПМ резистентен. Возможными вариантами тактики являются «пульс-терапия» внутривенным метилпреднизолоном, внутривенный иммуноглобулин.

Прогноз при ДМ /ПМ

Неблагоприятными прогностическими критериями являются интерстициальное поражение легких, онкологические поражения, дисфония, дисфагия, инфекции, остеопороз.

При ДМ / ПМ 5-летняя выживаемость (при отсутствии онкологических поражений) составляет не менее 95%.

У ~40% пациентов– монофазное течение (единственный эпизод, после адекватного лечения которого наблюдается полное восстановление функциональных нарушений), у ~20% – рецидивирующее течение, у ~40% – хроническое прогрессирующее мышечное поражение, у 0,5–1% – тяжелое острое начало, без адекватного лечения – смерть.

К сожалению, в ряде случаев даже при успешном устранении мышечных проявлений на фоне лечения – кожные поражения могут персистировать.

85

Глава 8 ANCA-АССОЦИИРОВАННЫЕ СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ

8.1. Общие вопросы: классификация васкулитов, эпидемиология, патогенез

Классификация системных васкулитов (Chapel-Hill)

•Васкулиты с поражением крупных сосудов (артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит).

•Васкулиты с поражением сосудов среднего калибра (узелковый полиартериит, болезнь Кавасаки).

•Иммунокомплексные васкулиты с поражением сосудов малого калибра (криоглобулинемический васкулит, IgА-васкулит (Шенлейн-Геноха), гипокомплементемический васкулит).

•ANCA (АНЦА)-ассоциированные васкулиты с поражением сосудов малого калибра (микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом (Вегенера), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Чардж-Стросс).

ANCA (АНЦА)-ассоциированные васкулиты – это группа системных васкулитов с вовлечением сосудов малого калибра, в развитии которой важную роль играют антитела к антигенам цитоплазмы нейтрофилов (АНЦА), характеризующаяся высоким полиморфизмом клинических проявлений, часто – тяжелым вовлечением жизненно-важных органов, неблагоприятным течением и прогнозом.

Эпидемиология (данные приведены в табл. 8.1).

Патогенез

Патогенетические механизмы многогранны и недостаточно ясны. Не вполне понятна и роль непосредственно АНЦА в развитии тканевых поражений.

Определенную роль отводят генетическим факторам (HLA DR B1*04 и *07, DR B4), олигонуклеотидному полиморфизму интерлейкина IL-10.

Пусковыми факторами (триггерами) развития клинических проявлений могут быть инфекции, вакцинации, воздействие аллергенов, лекарственных препаратов (для эозинофильного гранулематоза с полиангиитом – контакт с

86

антилейкотриеновыми препаратами, моноклональными антителами к IgE), контакт с кремнием (также для эозинофильного гранулематоза с полиангиитом).

Генетические механизмы и воздействие пусковых факторов приводят к формированию целого ряда иммунопатологических нарушений (активации ряда субпопуляций Т-лимфоцитов, с усилением продукции ими провоспалительных цитокинов; активации В-лимфоцитов, с продукцией ими АНЦА, нарушением регуляторных механизмов иммунной системы, развитием патологических эозинофил-ассоциированных процессов и др.).

Весь комплекс этих сложных изменений в иммунной системе приводит к развитию гранулематозного воспаления в стенке сосудов малого калибра (гранулематозному васкулиту – гранулематозному полиангииту) различных органов с формированием полиморфной клинической картины.

Роль ANCA (АНЦА)

АНЦА – это группа ауто-антител класса IgG к антигенам цитоплазмы нейтрофилов и моноцитов.

Они представляют собой достаточно чувствительный и специфичный маркер ANCA-ассоциированных васкулитов.

Определяются в нейтрофилах периферической крови в реакции непрямой иммунофлюоресценции.

Выделяют 2 основных вида АНЦА:

1)цитоплазматические (С-), обычно к протеинкиназе-3 (PR3), чаще при гранулематозе с полиангиитом (Вегенера);

2)перинуклеарные (Р-), обычно к миелопероксидазе (МРО), чаще при

эозинофильном гранулематозе с полиангиитом. Прямая патофизиологическая роль АНЦА дискутируется:

•участвуют в активации нейтрофилов и моноцитов?

•запускают их атаку на клетки эндотелия сосудов?

Отсутствие АНЦА не исключает диагноз ANCA-ассоциированного васкулита у больного с соответствующей клинической картиной.

8.2. Клиническая картина и диагностика

Клиническая картина ANCA-ассоциированных васкулитов весьма

полиморфна. В патологический процесс могут вовлекаться практически все органы и системы организма. Наиболее типично сочетание общеклинических проявлений с кожными, поражениями слизистых и глаз, ЛОР-органов, легких, сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, почек, нервной системы.

Для диагностики широко используются представленные ниже критерии, в основе которых лежат клинические особенности, выявление АНЦА и данные гистологических исследований.

Для многих новых случаев ANCA-ассоциированных васкулитов, а также для случаев с рецидивами стандартным требованием действующих рекомендаций является подтверждение диагноза на основании

87

морфологических (гистологических) данных (т.е. на основании биопсий – ЛОР-органов, лёгких, мышц, почек).

«Золотым стандартом» диагностики является гистопатологическое выявление васкулита (например, некротизирующего).

Диагностику (и лечение) ANCA-ассоциированных васкулитов желательно проводить в центрах, обладающих соответствующим опытом (либо под наблюдением специалистов из таких центров).

Гранулематоз с ангиитом (Вегенера)

Критерии диагностики (диагноз устанавливается при наличии двух из них):

1)воспаление ЛОР-органов (безболезненные или болезненные язвы слизистой рта, или гнойное или кровянистое отделяемое из носа);

2)изменения на рентгенограмме органов грудной клетки (инфильтраты, узлы, полости);

3)нарушения в осадке мочи (микрогематурия с наличием эритроцитарных цилиндров или без них);

4)гранулематозное воспаление (по данным биопсии обнаруживается в артериях или в периваскулярных областях).

Клинические проявления

Общеклинические: слабость, миалгии, артралгии, снижение массы тела, лихорадка.

Кожные: язвы, пурпура, инфекции пальцев, гангрена.

Вовлечение ЛОР-органов: язвы и гранулематоз рта / носа, отделяемое из носа (гнойное, кровянистое, поражения хряща, синуситы, потеря слуха, стеноз гортани, стридор).

Поражения нижних дыхательных путей: кашель, одышка, обструкция, плеврит, возможно экссудативный, инфильтраты, геморрагии.

Поражения глаз: эписклерит, склерит, конъюнктивит, кератит, увеит, ретинальный васкулит, тромбозы артерий/вен сетчатки, экссудаты/кровоизлияния/гранулематоз сетчатки, двоение, слепота.

Поражение почек: обычно pauci-immune (так называемый мало-иммунный) полулунный ГН. Клинически он нередко представлен как БПГН (гематурия, протеинурия, клеточные цилиндры, АГ, снижение функции почек).

Поражения нервной системы: головные боли, менингит, судороги, инсульт, сенсорная/моторная периферическая нейропатия, поражения черепномозговых нервов, множественный мононеврит, псевдотуморозные поражения.

Поражения сердечно-сосудистой системы: перикардит, возможно экссудативный, кардиомиопатия (КМП), поражения клапанов, ИБС (вследствие коронарита), ХСН.

Поражения ЖКТ: острый живот (ишемическое поражение кишечника, перитонит) вследствие мезентериального васкулита.

88

Микроскопический полиангиит

Критерии диагностики Клинические проявления

1)БПГН;

2)лёгочные геморрагии;

3)другие проявления: пурпура, подкожные геморрагии, желудочнокишечные геморрагии, множественный мононеврит.

Гистологические проявления: некротизирующий васкулит с вовлечением артериол, капилляр и венул в сочетании с периваскулярной инфильтрацией воспалительными клетками.

Изменения лабораторных показателей:

•выявление MPO-ANCA;

•повышенный уровень CРБ;

•протеинурия, гематурия, повышение уровня креатинина крови.

Определенный диагноз устанавливается, если:

имеются ≥2 клинических проявлений + гистологические проявления; имеются ≥2 клинических проявлений (в т.ч. 1-е и 2-е) + MPO-ANCA.

Возможный диагноз микроскопического полиангиита устанавливается

при:

•наличии всех 3 клинических проявлений;

•наличии 1 клинического проявления + MPO-ANCA.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Чардж-Стросс)

Критерии диагностики (для установления диагноза требуется ≥4):

•бронхиальная астма;

•эозинофилия периферической крови (>10%);

•моноили полинейропатия;

•инфильтраты в легких (нефиксированные);

•синуситы (паранозальные);

•эозинофильные инфильтраты (гистологически).

Преимущественный возраст развития – 40–60 лет, но нередко – 20–40 лет. Обычно можно выделить 3 фазы развития:

1)продромальная: во втором–третьем десятилетии жизни – бронхиальная астма, аллергический ринит, полипоз носа (нередко требовавший повторных операций), нейросенсорная тугоухость, синуситы;

2)эозинофильная: периферическая эозинофилия, эозинофильные инфильтраты в легких, сердце, органах ЖКТ;

3)васкулитная: некротизирующий васкулит (пурпура), особенно на голенях, периферическая нейропатия, гломерулонефрит, сосудистый и внесосудистый гранулематоз + общие симптомы (ихорадка, слабость, снижение массы тела).

ANCA (АНЦА) выявляется у 40–60% (чаще МРО).

89

Выделяют 2 основных фенотипа:

1)васкулитный (чаще с наличием АНЦА) – с пурпурой, вовлечением нервной системы, ГН;

2)гиперэозинофильный (чаще без выявления АНЦА) – с легочными инфильтратами, КМП.

Нередко имеются перекресты между ними.

Вовлечение почек отмечается примерно у 25%, обычно это – pauci-immune (мало-иммунный) ГН (проявления варьируют от изолированного мочевого синдрома до БПГН – полулунного и некротизирующего).

Поражения нервной системы: сенсорная, моторная или сенсорно-моторная периферическая нейропатия. Парестезии, боли.

Поражения ЖКТ: периферический гастроэнтерит, боли, диарея, кишечные кровотечения (и-за мезентериального васкулита и ишемии кишечника).

Поражения сердца: коронарит, ИМ, гранулемы в миокарде, ХСН, эндомиокардит (возможно, с тромбозированием), перикардит.

Лимфоаденопатия имеется у 30–40%, чаще вовлечены подчелюстные, подмышечные лимфоузлы, но может быть и диффузная лимфоаденопатия/

Ускорение СОЭ, повышение уровня CРБ.

8.3. Лечение

Лечение ANCA-васкулитов с тяжелым течением (в случае развития нового поражения, которое создает угрозу жизни или угрозу органу)

Этим больным рекомендуют применение комбинации высоких доз ГК либо с ЦФ, либо с ритуксимабом.

Применение ГК

Обычная начальная доза ГК в подобных случаях (в преднизолоновом эквиваленте) – 1 мг/кг/сут, максимальная доза – 80 мг/сут.

После достижения эффекта – снижение дозы ГК – очень постепенное: например, при исходной дозе 60 мг/сут – через 2 месяца доза – 40 мг/сут, через 3 месяца – 20 мг/сут, через 5 месяцев – 10 мг/сут, через 6 месяцев – 7,5 мг/сут. В ряде случаев – еще более медленное снижение, особенно на этапе перехода от умеренных доз (20–30 мг/сут) – к низким.

Применение ЦФ

До начала его использования необходимо выполнить тест на беременность!

Доза – 2 мг/кг/сут, максимальная – 200 мг/сут.

Предпочтителен режим пульс-терапии (при этом меньше суммарная доза препарата, необходимая для достижения эффекта, и меньше риск развития токсического действия).

Пример:

1-й месяц – 0,6 г/м2 поверхности тела – каждые 2 недели, затем 1 раз в месяц. Всего до 6 пульсов (в исследовании с таким протоколом ремиссия достигается в 42 случаях из 48).

90