Bagriy_posobie

•с низкой концентрацией (<15 г/л) белка в асцитической жидкости и отсутствием СБП в анамнезе (первичная профилактика);

•с наличием в анамнезе СБП (вторичная профилактика).

Убольных, оставшихся в живых после первого эпизода СБП, имеет место высокий риск рецидивов СБП.

Профилактическое применение антибиотиков снижает риск рецидивов СБП; норфлоксацин (400 мг/сут перорально) является антибиотиком выбора. Альтернатива – ципрофлоксацин (750 мг 1 р/нед перорально).

Печеночная энцефалопатия

Печеночная энцефалопатия характеризуется спектром нейропсихических нарушений, развивающихся у больных ЦП при тяжелых нарушениях функции печени.

Тяжесть печеночной энцефалопатии варьирует от субклинических до тяжелых проявлений.

Клинически проявляется спутанностью сознания, дезориентацией и сонливостью, изменениями личности, изменениями в поведении и настроении.

Различают:

•острый эпизод энцефалопатии, развивающийся с пусковыми идентифицируемыми факторами или без таковых (спонтанно);

•возвратную печеночную энцефалопатию, когда в течение одного года наблюдаются два ее эпизода;

•персистирующую печеночную энцефалопатию, характеризующуюся

перманентным нарушением когнитивных функций.

Минимальная («субклиническая») печеночная энцефалопатия – асимптоматическая фаза, диагностируемая с помощью психометрических тестов.

Лечебная тактика при печеночной энцефалопатии

Лечебная тактика требует, прежде всего, выявления и устранения (если это возможно) пусковых факторов, что ведет к улучшению клинической картины печеночной энцефалопатии или ее устранению.

Около 80% случаев развития печеночная энцефалопатия ассоциируется с гастроинтестинальными кровотечениями, инфекцией (включая СБП), преренальной азотемией, гипокальциемическим алкалозом, гипонатриемией, запором, гипоксемией, применением седативных средств или транквилизаторов.

Терапией выбора при печеночной энцефалопатии является лактулоза – она является неабсорбируемым дисахаридом, способным снижать уровни аммония в крови. Отдается предпочтение пероральному применению лактулозы. Препарат назначают в дозе 10–30 мл 3 р/сут, что приводит к двукратному опорожнению толстого кишечника в сутки. Первоначальные дозировки лактулозы составляют 30 мл каждые 1–2 часа до начала опорожнения толстого кишечника, а в последующем доза препарата должна ассоциироваться с 2–3

201

опорожнениями толстого кишечника в сутки (обычно 15–30 мл 2 р/сут). При разрешении печеночной энцефалопатии лактулозу можно отменить.

Диагностика гастроэзофагеальных варикозных вен и первичная профилактика варикозных кровотечений

Всем пациентам с впервые диагностированным ЦП необходимо проведение ФЭГДС для диагностики варикозных вен пищевода и желудка и определения необходимости проведения терапии, предупреждающей первый эпизод варикозного кровотечения.

Показания к первичной профилактике таких кровотечений включают: большие размеры варикозных вен и классы В и С (по Чайлд-Пью) ЦП.

Для первичной профилактики кровотечений используются два подхода:

1)неселективные β-АБ (при отсутствии противопоказаний);

2)эндоскопическое лигирование варикозных вен.

Гепаторенальный синдром

Гепаторенальный синдром обозначает развитие почечной недостаточности у лиц с декомпенсированным ЦП (при отсутствии каких-либо идентифицируемых причин, приводящих к поражению почек).

Ведущие патогенетические механизмы ГРС:

•развивающаяся при ЦП дилатация висцеральных сосудов, обусловливающая уменьшение эффективного артериального объема и снижение АД;

•активация симпатической системы и РААС, вызывающая почечную вазоконстрикцию и нарушение почечной ауторегуляции, что делает почечный кровоток более чувствительным к изменениям АД;

•развитие цирротической КМП, ведущей к неспособности сердца компенсировать сердечный выброс при развившейся вазодилатации;

•повышенный синтез вазоактивных медиаторов, способных нарушать почечный кровоток и/или гломерулярную микроциркуляцию.

Критерии диагностики ГРС:

•наличие ЦП с асцитом;

•уровни креатинина сыворотки выше 133 мкмоль/л;

•отсутствие шока;

•отсутствие гиповолемии, устанавливаемое на основании персистенции

нарушения почечной функции (уровни креатинина сыворотки выше 133 мкмоль/л) в течение двух суток после отмены диуретиков у лиц, находившихся на диуретической терапии;

•отсутствие приема в данный момент или недавно нефротоксических препаратов;

•отсутствие ХБП, устанавливаемого у таких больных при протеинурии менее 0,5 г/сут, отсутствии гематурии и нормальных параметрах почечной ультрасонографии.

202

Лечебная тактика при ГРС

Необходимо строгое мониторирование ряда параметров, включающих диурез, объемы циркулирующей крови и плазмы, АД, центральное венозное давление.

Больным с напряженным асцитом показано проведение парацентеза с удалением большого количества асцитической жидкости и обязательным заместительным введением альбумина.

Диагноз ГРС предполагает отмену калийсберегающих диуретиков. Использование вазоконстрикторных препаратов сегодня рассматривается

как наиболее эффективный метод лечения ГРС.

Среди применяемых вазоконстрикторов наиболее хорошо изучены аналоги вазопрессина (в частности терлипрессин). Целью применения аналогов вазопрессина при ГРС является улучшение тяжелого нарушения циркуляторной функции за счет вазоконстрикции значительно дилатированных висцеральных сосудистых лож и повышение АД.

Гепатоцеллюлярная карцинома

У 2–5% больных с ЦП наблюдается развитие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), характеризующейся неблагоприятным прогнозом.

Рутинный скрининг на ГЦК включает:

-УЗИ печени 1 раз в 6–12 месяцев;

-оценку уровней альфа-фетопротеина в крови 1 р/год.

Диагностическое значение имеет 50-кратное превышение верхней границы нормы. Уровень пропорционален размеру опухоли. У 40% больных с ГЦК малого размера этот показатель может быть в пределах нормы.

Резекция опухоли как терапия первой линии может быть рекомендована больным с одиночной опухолью и сохранным венозным градиентом давления ≤10 мм рт.ст. или количеством тромбоцитов ≥100×109/л.

203

Глава 20 ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Хронический панкреатит (ХП) – это длительное воспалительное заболевание поджелудочной железы (ПЖЖ), проявляющееся необратимыми морфологическими изменениями, которые вызывают боль и/или стойкое снижение функции.

Эпидемиология

Распространенность ХП составляет 25–50 случаев на 100 тыс. населения. Заболеваемость ХП – 1,6– 23,0 случаев на 100 тыс. населения в год. Обычно ХП развивается в зрелом возрасте (35–50 лет).

Летальность достигает 20% в течение первых 10 лет и >50% – через 20 лет. 15–20% больных погибают от осложнений, возникающих во время обострений ХП, другие – вследствие вторичных нарушений пищеварения и

инфекционных осложнений.

панкреатит) используется для классификации этиологических форм ХП. Близкая система классификации M-ANNHEIM рассматривает ХП как

метаболических и других (M – miscellaneous) факторов.

Чрезмерное употребление алкоголя является причиной 60-70% случаев ХП. Курение существенно потенцирует действие алкоголя (мультипликативный эффект), повышая риск развития, а также прогрессирования ХП.

Второй по частоте причиной ХП являются билиарные нарушения.

Состояниями, связанными с развитием обструктивного ХП (с обструкцией билиарной системы), являются наличие конкрементов, травма, ложные кисты и опухоли.

Аутоиммунный панкреатит (АИП) может возникать изолированно или в сочетании с синдромом Шегрена, воспалительными заболеваниями кишечника и многими другими аутоиммунными заболеваниями.

В последние годы выделяют два типа АИП – I и II.

I тип АИП характеризуется манифестирующим IgG4-ассоциированным поражением ПЖЖ с частым вовлечением других органов-мишеней, являясь, вероятно, системным аутоиммунным заболеванием со специфически измененным иммунным ответом.

204

II тип АИП представляет самостоятельное (специфическое) заболевание ПЖЖ, характеризующееся гранулоцитарным эпителиальным повреждением и случайным сосуществованием с язвенным колитом.

К доказанным причинам ХП относятся ХПН и гиперпаратиреоз, ишемическое поражение при атеросклерозе мезентериальных сосудов, тогда как точная роль лекарственных средств и токсических веществ остается недоказанной.

Небольшая часть случаев ХП является наследственной. В развитии этой формы важную роль отводят мутациям гена катионического трипсиногена. У больных наследственным панкреатитом симптомы обычно возникают гораздо раньше (в возрасте до 20 лет), заболевание быстро прогрессирует, на этом фоне повышается риск развития аденокарциномы ПЖЖ.

Классификации ХП представлены в табл. 20.1.

По осложнениям:

Нарушения оттока желчи ПГ (подпеченочная)

Эндокринные нарушения: – панкреатогенный СД – гипогликемические состояния и др. Воспалительные изменения – абсцесс, киста, парапанкреатит, «ферментативный» холецистит, пневмония, экссудативный плеврит, паранефрит и пр.

Патогенез ХП

В основе патогенеза ХП вне зависимости от его этиологии лежит

преждевременная активация собственных ферментов, что приводит к аутолизу («самоперевариванию») ПЖЖ.

Главным фактором является превращение трипсиногена в трипсин непосредственно в протоках и в ткани ПЖЖ (в норме это происходит в

12-перстной кишке). Образовавшийся трипсин является чрезвычайно агрессивным фактором, вызывающим повреждение ПЖЖ, следствием чего является развитие воспаления. Механизмы, лежащие в основе преждевременной активации ферментов, будут различаться в зависимости от основного этиологического фактора.

205

Механизмы генеза алкогольного панкреатита Этанол вызывает спазм сфинктера Одди, что приводит к развитию

внутрипротоковой гипертензии, и стенки протоков становятся проницаемыми для ферментов. Последние активируются, «запуская» аутолиз ткани ПЖЖ.

Под влиянием алкоголя изменяется качественный состав

панкреатического сока, в котором увеличивается количество белка и снижается концентрация бикарбонатов. В связи с этим создаются условия для выпадения белковых преципитатов в виде пробок, которые затем кальцифицируются и обтурируют панкреатические протоки (кальцифицирующий панкреатит).

Этанол нарушает синтез фосфолипидов клеточных мембран, вызывая повышение их проницаемости для ферментов.

Развивается непосредственное токсическое действие этанола и его метаболитов на клетки ПЖЖ, снижается активность фермента оксидазы, что приводит к увеличению образования свободных кислородных радикалов, в свою очередь они способствуют развитию некрозов и воспаления с последующим фиброзированием и жировым перерождением ткани ПЖЖ.

Этанол благоприятствует формированию фибротической трансформации стенки мелких сосудов с нарушением микроциркуляции.

Механизмы развития билиарного панкреатита

Анатомическая близость мест впадения общего желчного и панкреатического протоков в двенадцатиперстную кишку в силу разных причин может приводить к рефлюксу желчи, в результате чего активируется трипсиноген.

Вследствие обструкции протока или ампулы дуоденального сосочка развивается гипертензия в протоке ПЖЖ с последующим разрывом мелких панкреатических протоков. Это приводит к выделению секрета в паренхиму железы и активации пищеварительных ферментов. Частые рецидивы билиарного панкреатита обычно возникают при миграции мелких и очень мелких камней (микролитов), наиболее опасными являются камни размером до

4 мм.

Достаточно частой причиной, приводящей к развитию ХП, является дуоденопанкреатический рефлюкс, возникающий на фоне атонии сфинктера Одди, особенно при наличии дуоденальной гипертензии.

Часто в развитии билиарного ХП имеет место комбинация этиологических механизмов; например, у больных желчнокаменной болезнью выявляются опухоли билиарно-дуоденальной системы, ЯБ и др.

Патогенетические факторы развития ХП при ЯБ

Отёк фатерова сосочка (папиллит) с вторичным затруднением оттока панкреатического секрета является основным патогенетическим фактором развития ХП при ЯБ.

206

Гиперацидность желудочного сока с чрезмерной стимуляцией ПЖЖ соляной кислотой в условиях затруднения оттока приводит к внутрипротоковой гипертензии.

Клиническая картина

К основным клиническим проявлениям ХП относятся упорные абдоминальные боли, симптомы мальдигестии, нарушения нутритивного статуса с дефицитом жирорастворимых витаминов, остеопорозом, симптомы панкреатогенного СД.

Наиболее типичные клинические проявления ХП – боль в животе и симптомы недостаточности функции ПЖЖ, однако в ряде случаев клиническая картина заболевания может манифестировать клинической картиной осложнений.

Боль в животе – основной симптом ХП. Обычно боль локализуется в эпигастрии с иррадиацией в спину, усиливаясь после приема пищи и уменьшаясь в положении сидя или наклоне вперед.

Недостаточность внешнесекреторной функции ПЖЖ, проявляющаяся клинически, возникает только при снижении функциональной активности железы более чем на 90%.

Клиническими проявлениями нарушения всасывания жиров являются стеаторея и метеоризм, потеря массы тела (у 30–50% пациентов).

Дефицит жирорастворимых витаминов, обусловленный сокращением объёма принимаемой пищи из-за постпрандиального усиления боли в животе и мальабсорбции вследствие сниженной выработки ферментов ПЖЖ, наблюдается у незначительной части пациентов с ХП.

У 70% пациентов с ХП со временем нарушается толерантность к глюкозе. Панкреатогенный СД отличается от СД1 и СД2 более высоким риском

развития гипогликемии и сниженной частотой кетоацидоза вследствие ухудшения секреции глюкагона и сопутствующего нарушения функции печени у лиц с алкогольной этиологией ХП. Такие осложнения, как макро- / микроангиопатия, нефропатия, нейропатия и ретинопатия являются столь же частыми, как и при СД1.

Диагностика ХП

Проводятся тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование. История заболевания должна включать предыдущие даты и количество эпизодов острого панкреатита, дату манифестации СД, если он был диагностирован, симптомы мальдигестии и нутритивной недостаточности, в том числе снижение веса, состояние костной системы (например, переломы).

Сбор наследственного анамнеза должен распространяться, по меньшей мере, на родственников третьей степени и включать вопросы о панкреатите, муковисцидозе, СД и раке поджелудочной железы.

Необходимо прояснять вопросы, касающиеся потребления алкоголя, курения, приема медицинских препаратов, анализировать потенциальное воздействие диеты и особенности питания, детализировать тип СД.

207

Можно использовать тест на нарушения, связанные с употреблением алкоголя (AUDIT), Паддингтонский алкогольный тест, опросник CAGE.

Лабораторные исследования

Стандартные общеклинические и биохимические исследования.

В отличие от острого панкреатита, при ХП редко наблюдается повышение уровня ферментов в крови или моче, поэтому, если это происходит, можно подозревать формирование псевдокисты или панкреатического асцита.

Внепанкреатические источники гиперамилаземии и гиперамилазурии:

•почечная недостаточность;

•болезни слюнных желез (эпидемический паротит, конкременты, радиационный сиаладенит);

•осложнения челюстно-лицевой хирургии;

•«опухолевая» гиперамилаземия (рак легкого, рак пищевода, рак яичников);

•макроамилаземия;

•ожоги;

•диабетический кетоацидоз;

•беременность;

•трансплантация почки;

•травма головного мозга;

•лекарственные препараты (морфин);

•болезни ОБП: желчных путей (холецистит, холедохолитиаз), осложнения ЯБ (перфорация или пенетрация язв, непроходимость или инфаркт кишечника), внематочная беременность, перитонит, аневризма

аорты, послеоперационная гиперамилаземия.

Генетическое тестирование показано в случае неясной этиологии, отягощенного наследственного анамнеза в отношении заболеваний ПЖ, сохранения активности болезни после терапевтического вмешательства (например, рецидивирующий острый панкреатит после ревизии желчных протоков), а также в том случае, если возраст пациента менее 35 лет.

Оценка внешнесекреторной функции ПЖЖ

Прямые и непрямые тесты оценки функции ПЖЖ

Определение содержания жира в кале. Стандартное копрологическое исследование с микроскопией капелек нейтрального жира отличается низкой чувствительностью. Тест проводится на фоне соблюдения в течение 5 дней диеты с высоким содержанием жира в отсутствие заместительной ферментной терапии (ЗФТ), сбор кала осуществляется в течение 72 часов. В норме коэффициент абсорбции жира составляет не менее 92%.

Коэффициент абсорбции жира считается золотым стандартом для диагностики стеатореи при тяжелой внешнесекреторной недостаточности ПЖЖ.

Определение активности эластазы-1 в кале. Эластаза-1 сохраняет относительную стабильность по сравнению с другими ферментами ПЖЖ при

208

прохождении по ЖКТ. Снижение содержания эластазы в кале свидетельствует о первичной экзокринной недостаточности ПЖЖ (0–100 мкг/г – тяжелая; 101– 200 – средняя или легкая), что является показанием для пожизненной, чаще всего для так называемой высокодозной ЗФТ.

Оценка нутритивного статуса при ХП. Оценка базируется на расчете индекса массы тела (ИМТ), констатации факта потери веса и ее выраженности, наличии косвенных симптомов трофологической недостаточности при общем осмотре больного (признаки анемии, трофические расстройства кожи, признаки квашиоркора и т. п.).

Определение общего белка, альбумина, абсолютного числа лимфоцитов периферической крови, уровня гемоглобина, концентраций ретинолсвязывающего белка, витамина B12, фолиевой кислоты, трансферрина, магния, цинка.

Инструментальная диагностика УЗИ ОБП. Признаки диагноза ХП при использовании УЗИ в качестве

первичного метода скрининга:

•псевдокисты;

•кальцификация и вирсунголитиаз;

•выраженная дилатация главного панкреатического протока (ГПП) в сочетании с уплотнением его стенок;

•показатели осложнений ХП – псевдокисты, расширение общего желчного протока, воротной и селезеночной вен.

Такие изолированные или сочетанные признаки, как диффузные изменения ПЖЖ, ее контур и изменение размеров не являются сколько-нибудь надежными признаками ХП.

Эндоскопическая ультрасонография (ЭУС). ЭУС целесообразно проводить, если после КТ/МРТ диагноз остается под вопросом или предполагается «ХП с минимальными изменениями» (ХП без признаков фиброза), который не может быть визуализирован при КТ/МРТ. Существенно повышают надежность и воспроизводимость данных ЭУС диагностические критерии Rosemont, которые включают в себя пять признаков, отражающих состояние паренхимы органа (ячеистость, гиперэхогенные очаги с тенью, гиперэхогенные очаги без тени, кисты, тяжистость), и пять протоковых критериев (дилатация ГПП, расширение боковых ветвей, неравномерность главного протока, гиперэхогенность стенок протока, наличие конкрементов).

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ). Является методом выбора для первичной диагностики ХП.

Данными МСКТ, указывающими на ХП, являются атрофия железы, наличие конкрементов в протоках, дилатация ГПП, интраили перипанкреатические кисты, утолщение перипанкреатической фасции и тромбоз селезеночной вены.

К другим признакам, свидетельствующим о ХП, относятся неоднородность структуры, нечеткость контуров и увеличение размеров ПЖЖ.

209

МРТ. Данными МРТ, указывающими на ХП, являются снижение интенсивности сигнала на T1WI при подавлении сигнала от жировой ткани и снижение контрастности.

Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) позволяет лучше визуализировать главный и боковые протоки ПЖЖ за счет стимулирования секреции бикарбонатов протоковым эпителием. Однако с учетом высокой стоимости метода МРХПГ применяют только если диагноз не подтвержден при использовании других методов диагностики.

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография сегодня не рассматривается в качестве диагностического исследования при ХП ввиду значимой инвазивности, локальной малодоступности, высокой стоимости.

Диагностические критерии аутоиммунного панкреатита – система

HISORt – включают в себя следующие группы признаков:

морфологические признаки («Histology»): перидуктальный лимфоплазмоцитарный инфильтрат с облитерирующим флебитом, фиброзом в виде завихрений и/или большим количеством IgG4-позитивных клеток ≥10 в поле зрения;

данные лучевой диагностики («Imaging»): диффузное увеличение ПЖЖ с запоздалым накоплением контраста в виде «ободка», диффузная неравномерность ГПП;

серологические маркеры («Serology»): повышение уровня IgG4 сыворотки;

вовлечение других органов («Other organ involvement»): стриктуры желчных протоков, фиброзирование забрюшинной клетчатки, поражение слюнных/слезных желез, лимфоаденопатия средостения;

ответ на лечение («Response to steroid therapy»): положительный эффект от назначения 30–40 мг/сут преднизолона в течение одного месяца.

Поскольку остеопороз в результате панкреатогенной мальабсорбции является доказанным осложнением ХП, рекомендуется выполнение однократной оценки минеральной плотности костной ткани.

Когда ХП не может быть верифицирован на основании диагностических критериев КТ/МРТ или ЭУС, рассматривают возможность проведения гистологического исследования биоптата ПЖЖ.

Лечение ХП

Изменения образа жизни. Диетические рекомендации

Больным с ХП рекомендуют отказ от употребления алкоголя, табакокурения.

Советуют: дробный прием пищи – небольшими порциями 5–6 раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания. Желательно высокое содержание в ней белка и углеводов, если это не усиливает боль и диспепсические симптомы.

Степень ограничения жиров при экзокринной панкреатической недостаточности зависит от тяжести стеатореи, в большинстве случаев жиры не ограничиваются (особенно нерафинированные растительные).

210