Синдром melas
(Мітохондріальна энцефалопатія, лактат-ацидоз, інсультоподібні епізоди)
Цій синдром було встановлено нами у 4 хворих.
Синдром був уперше виділений у нозологічну самостійну форму S.G. Pavlakis і співавт. у 1984 р. В основі патогенезу синдрому MELAS лежать точкові мутації мтДНК (в позиціях 3243, 3271 п.н.), причому існує кореляція між ступенем мутації і характером перебігу захворювання [33]. Передбачається, що для прояву захворювання необхідне накопичення визначеної кількості мутантної мтДНК (56-95%), при цьому в одній родині рідко зустрічаються 2 дитини з класичним варіантом хвороби[13].
Перші ознаки захворювання з'являються, як правило, у 6-10 років (можливі варіанти від 2 до 40 років). До маніфестації хвороби 90-100% хворих розвиваються нормально. Частими початковими клінічними симптомами є судороги, рецидивуючий головний біль, блювота, анорексія. Одним з важливих симптомів мітохондріальної патології є нестерпність фізичних навантажень (різке погіршення самопочуття, поява м'язової слабості, міалгії). Інсультоподібні епізоди виявляються рецидивуючими приступами головного болю, запамороченням, розвитком осередкової неврологічної симптоматики, коматозними станами. Причиною таких “метаболічних інсультів” є гостра недостатність енергетичних субстратів у клітинах, а також висока чутливість судин мозку до токсичних впливів. Провокуючими факторами є лихоманка, інтеркурентні інфекції.
Судоми – також один з ведучих маніфестних симптомів синдрому MELAS, однак вони дуже варіабельні – фокальні пароксизми, генералізовані тоніко-клоничні приступи, міоклонії. Такі епілептичні приступи резистентні до антиконвульсантної терапії.
З перебігом хвороби розвивається деменція. Можлива поразка ендокринної (цукровий діабет, гіпопаратиреоз) і серцево-судинної системи (АВ-блокада).
Також відмічаються низькорослість; порушення зору, атрофія зорових нервів; лихоманка; мозочковий синдром; синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта, порушення серцевої проводимості, прогресуюча зовнішня офтальмоплегія; цукровий діабет.
При синдромі MELAS відмічено додаткове ураження I, IV, I і IV, III і IV, I, III і IV, I ,II, III, IV комплексів дихального ланцюга. Перебіг хвороби прогресуючий. При ранньому дебюті хвороби плин більш злоякісний.
Критерії діагнозу:
материнський тип успадкування;
вік маніфестації – до 40 років;
мигренеподібний головний біль з нудотою і блювотою;
інсультоподібні епізоди;
судоми;
в крові: лактат-ацидоз;
в сечі: підвищення рівня органічних кислот;
кальцифікація базальних гангліїв на КТ;
“рвані червоні волокна” в біоптатах кісткових м'язів;
прогресуючий перебіг.
Синдром MELAS необхідно диференціювати від інших мітохондріальних хвороб, синдрому Лея (підгостра некротизуюча енцефалопатія), органічних ацидемій, гомоцистинурії, синдрому Фабрі, вроджених вад серця, судинних аномалій.
Лікування
Терапія повинна бути спрямована на корекцію біохімічного дефекту (коензим Q10 по 80-300 мг/день, рибофлавін (100 мг/на добу), нікотинамід (до 1 г/день), діхлорацетат натрію (25-100 мг/кг), вітаміни К1 (по 25 мг/день), К3 (по 75 мг/день), С (по 2-4 г/на добу), янтарна кислота до 6 г/день, вітамін Є (300-500 мг/день), ідебенон (90-180 мг/день), цитомак по 4,0 мл в/м. Проведення цієї терапії зменшує прояв симптомів поразки нервової, ендокринної систем і нормалізує соматичний статус [27,29].
Власне спостереження 1:
Ми спостерігали дитину Д., 16 років з синдромом MELAS. Пацієнт направлений з діагнозом пероксисомна хвороба з енцефалопатією, тубулопатією, гепатозом, міопатією, нейропатією периферичної локалізацією.
З 3-х років відмічалося порушення координації, падіння при ході. Спостерігався з приводу ДЦП. В 14 років з'явилися скарги на болі в ділянці серця, судомні рухи кінцівок, рота.
У фенотипі:
помірна гіпереластичність шкіри, одиничні невуси, широке обличчя, виступаючий лоб, зменшені вушні раковини, прирослі мочки, гіпертелоризм, вгнута широка спинка носа, відкриті догори ніздрі, скривлення перетинки носа, широкий корінь носа, неправильний ріст зубів верхньої щелепи, ламкі нігті, сколіоз, контрактури крупних суглобів, вроджена кардіопатія, деформація стоп, дисплазія лівого тазостегнового суглоба.
В неврологічному статусі:
екзофтальм, послаблений акт конвергенції, не доводить очні яблука в бік, одиничні ністагмоїдні реакції, асиметрія носо-губних складок. М'язовий тонус знижений. Сухожильні рефлекси послаблені, нечітко дає симптом Штрюмпеля справа, зниження сили в лівій нозі. В статусі має місце дифузна розсіяна симптоматика.
Було проведене додаткове обстеження:
УЗД: ознаки ДЖВШ, гастродуоденіт, помірна спленомегалія, венозне повнокров’я внутрішніх органів, ознаки дізметаболічної нефропатії, діспластичні зміни в нирках;
УЗД серця: гіпертрофія міокарда лівого шлуночка, відносне звуження устя аорти, асиметрія клапанів аорти, лахматість стулок мітрального клапану, зниження амплітуди відкриття стулок мітрального клапану, виражена гіпокінезія;
рентген ШКТ: хронічний гастродуоденіт, поліп шлунка;
окуліст: спазм акомодації;
ЛОР: хронічний аденотонзиліт.
При біохімічному дослідженні:
ТШХ: фенілаланін, тирозин, триптофан – 2-4 мг%, підвищений рівень валіну, глютаміну, проліну, гістидину;
підвищена амілаза крові, АЛТ, АСТ, -ліпопротеїди; білірубін, знижений фосфор;
копрограма: дисбактеріоз;
Цитогенетичне дослідження: каріотип – норма;
У даному випадку знайдені клінічні та біохімічні ознаки синдрому міоклонус-епілепсіі та інсультоподібних пароксизмів. Проведена терапія стабілізувала процес.
Власне спостереження 2:
Дитина К., 7 років була направлена з діагнозом сполучнотканинна дисплазія, недиференційований факоматоз, імунодефіцитний стан.
Скарги на підвищену стомлюваність, слабкість, головний біль, епісиндром.
У фенотипі звертали на себе увагу: бліда, рихла шкіра, пігментна пляма на спині, світле волосся, надлишок підшкірної клітковини, брахіцефалія, трикутна форма обличчя, відстовбурчені, деформовані вуха, епікант, гіпертелорізм, блакитні склери, астигматизм, гіперметропія, короткий ніс, короткий фільтр, збільшена нижня щелепа, карієс, високе піднебіння, коротка шия, широко розташовані соски, сколіоз.
Дані обстеження дитини:
УЗД ОЧП: дифузні зміни печінки, деформація жовчного міхура, ознаки ДЖВШ, панкреатопатія, ознаки сольового діатезу, гідрокалікоз у нирках;
Біохімічні дослідження:
ТШХ АК крові: підвищений рівень проліну, гліцину, аспарагінової кислоти;
ТШХ мочі: галактоза, мальтоза;
уринолізіс: позитивна проба на індикан, негативна проба на Са, проба на пролін різко позитивна.
На підставі отриманих даних виникла підозра на синдром MELAS. Зразки крові та волосся направлено на уточнюючу молекулярну діагностику в лабораторію молекулярної антропології Пенсільванського університету. Проведено повний сиквенс мтДНК. Знайдено мутації 14470 Т/С, 14766 С/Т, 15326 А/G (рис. 3-4).
Призначене лікування привело до покращення стану дитини.
Рис. 3-4. Синдром MELAS
Проведено повний сиквенс мтДНК
Знайдено мутації 14470T/C, 14766C/T, 15326A/G