Порушення окислювання жирних кислот (дефекти ядерної днк)

Мітохондріальне окислювання жирних кислот (ЖК) – одне з головних джерел енергії організму. При тривалому голодуванні воно забезпечує до 80% загальної потреби в енергії. Головний мозок (на відміну від м'язів) не може повністю оксидувати жирні кислоти і користується їх катаболізмом у печінці. Людина не спроможна до синтезу глюкози із жирних кислот, і для цього потрібен катаболізм м'язового білка.

Довголанцюгові жирні кислоти (С16-С20) знаходяться у жировій тканині у вигляді тригліцеридів. При необхідності вони виділяються ліпазами і за допомогою тіокіназ активуються в СоА-складні ефіри. Повне окислювання можливе лише в мітохондріях, але оскількі через їх внутрішню мембрану проходять тільки короткі та середньоланцюгові жирні кислоти, вони транспортуються поперек мітохондріальної мембрани через карнітиновий цикл.

За допомогою карнітинпальмітоілтрансферази 1 (КПТ1) сполучення ацил-СоА перевтілюються в ацилкарнітини, за допомогою транслоказ активно транспортуються поперек мембрани і за допомогою КПТ2 на матричній мембрані трансестерифіцируються в ацил-СоА. За допомогою карнітинового транспортера, за виключенням гепатоцитів, карнітин транспортується до клітини (і абсорбується в нирках).

У наступних циклах спіраль бета-окислювання скорочує ацил-СоА на два атоми вуглецю (одна молекула ацил-СоА). Кожен виток спіралі каталізується кількома довголанцюговими ферментами: ФАД-незалежною дегідрогеназою (VLCAD, MCAD або SCAD) та NAD+-незалежним комплексом ферменту з гідратазами, дегідрогеназами (LCHAD, MCHAD, SCHAD) і кетотіолазами. Довголанцюгові жирні кислоти є оксидазами до ацил-СоА, жирні кислоти з непарним ланцюгом до пропіоніл-СоА, які поступають до циклу Кребса. Водень, що утворюють дегідрогенази, поступає в дихальний ланцюг або через флавопротеїни (ETF) і ETF-коензим-Q-оксидоредуктазу (ETFQO) на коензим Q або через NADH+H на I-й комплекс. Ацетоацетіл-СоА є субстратом для печінкового синтезу кетонових тіл ацетоацетату, 3-гідроксібутірату й ацетону, які використовуються позапечінковою тканиною (м'язи, мозок) як джерело енергії, особливо при інсуліновій недостатності або голодуванні.

Генетичні дефекти окислювання жирних кислот зазвичай проявляються у ранньому дитинстві, часто при загрозі життю, гіпокетонемічній комі, при катаболічних станах (тривале голодування, операції, інфекції). При гіперамоніємії можуть проявлятися симптоми печінкової недостатності. Дефекти окислювання, особливо жирних кислот з довгим ланцюгом, можуть впливати на скелетні м'язи, викликаючи міопатію, біль, гострий міоліз при фізичному навантаженні, а також гострі або хронічні кардіоміопатії. Ниркова екскреція великого числа ацилкарнітинів призводить до вторинної недостатності карнітину.

Усі дефекти жирних кислот успадковуються по аутосомно-рецесивному типу. В патогенезі цих дефектів бере участь недостатня виробка енергії при голодуванні; недостатність мітохондріального, незалежного СоА внаслідок накопичування проміжних продуктів; накопичування токсичних довголанцюгових ацилкарнітинів, особливо при дефектах окислювання жирних кислот з довгим ланцюгом.

При дослідженні (такому, як і при симптоматичній гіпоглікемії) виявляється:

• зниження глюкози, кетонових тіл, підвищення печінкових ферментів, NH3, лактату, креатинкінази, міоглобіну;

• вільні жирні кислоти (ВЖК) і кетонові тіла (в плазмі крові і сироватці); співвідношення ВЖК: кетони > 2;

• карнитіновий стан (у плазмі крові): зниження загального вмісту карнітина (може підвищуватися при гострій кризі), підвищення співвідношення “ацилкарнітин/загальний вміст карнітина”;

при недостатності карнітин-пальмітоілтрансферази підвищується загальний вміст карнітину, ацилкарнітин знижений;

• ацилкарнітини (тест Гатрі) специфічні метаболіти, швидка постановка діагнозу;

• органічні кислоти в сечі: специфічні декарбоксильні кислоти, які виникають при мікросомальному окисленні жирних кислот;

• диференціація середньоланцюгових жирних кислот (в плазмі крові): специфічні метаболіти;

• ензимологічні дослідження: (фібробласти, лімфоцити);

• гістологія (часто жирова дегенерація, ліпідна міопатія);

• можливий тест масляного навантаження або на голодування (тільки у випадку гострої кардіотоксичності).