Терапія мітохондріопатій

Нами розроблено підходи до терапії МТХЗ на підставі світового досвіду та нашого надбання. Встановлено, якщо клінічний стан не покращується при різних підходах впродовж року, необхідно змінювати терапевтичну тактику, можливо, залишати лише контроль над хворим. Потрібно уникати ліків, які пригнічують дихальний ланцюг, наприклад, вальпроати, барбітурати, тетрацикліни, хлорамфенікол.

Лікування проводилося:

L-карнітином чотирма дозами по 50-100-200 мг/кг/день, під контролем його рівня при лактат-ацидозі;

бікарбонатом натрію (можливий перітонеальний діаліз), при недостатності ПДГ – ацетатом натрію;

діхлорацетатом трьома дозами по 15 мг/кг/день (до 150 мг/кг) з метою блокування інактивації ПДГ (за допомогою ПДГ-кінази) і зниження рівня лактату. При цьому можливий розвиток тіамінової недостатності або полінейропатії при тривалому застосуванні

у критичних станах – введення метиленового синього в разовій дозі 2 мг/кг;

адекватне застосування рідини та електролітів;

уникнення довгого голодування та багатовуглеводної їжі;

кетогенна дієта (60% енергії – жир) + янтарна кислота (особливо при недостатності ПДГ в дефектах 1 комплексу);

уникнення тривалих великих фізичних навантажень;

своєчасне та ефективне лікування лихоманки;

ефективне лікування епілепсії;

при седативному ефекті долалися гострі кризи за допомогою інтубації або вентиляції;

кофермент Q10 двічі на день по 4-5 мг/кг/день (наприклад, при MELAS, KSS);

рибофлавін 4 рази на день по 3-20 мг/кг/день – (наприклад, при недостатності 1 комплексу);

вітамін К3 (менадіон) по 1мг/кг/день або 0,4 мг/кг/день філоквінона (К1) разом з 50-60 мг/кг вітаміну С при дефектах 1 комплексу;

сукцинат натрію по 6 г/день – при недостатності ПДГ і дефектах 1 комплексу;

тіамін по 25-100 мг/кг/день – при недостатності ПДГ;

альфа-ліпоєва кислота по 5-50 мг/день – при недостатності ПДГ;

токоферол (вітамін Е) по 100-300-1000 мг/день;

креатин по 4-10 г/день (припиняти прийом кожний 4-й місяць), наприклад, при мітохондріальній міопатії;

кортикостероїди не застосовувати;

при гострому лактат-ацидозі і підозрі на мітохондріопатію:

коензим Q10 + рибофлавін (у новонароджених 100 мг/день) + вітамін С + карнітин;

біотин 20 мг/день;

додати К1 або К3;

при підозрі на недостатність ПДГ додати тіамін + альфа-ліпоєву кислоту.

Отримані дані дали змогу нам розробити рекомендації відносно ведення новонароджених, які мають неспецифічні зміни у вигляді м'язової гіпотонії, аномалій дихання, церебральних пароксизмів, млявості (синдром млявої дитини).

Рекомендації:

При інтоксикації, що пов’язана з гіперамоніємією з відсутністю кетонурії в сполученні з порушенням печінкової функції (коагуляцією), температурною нестійкістю, гіперпное, варто думати про дефекти орнітинового циклу або дефектах окислювання жирних кислот.

При інтоксикації, яка пов’язана з кетоацидозом, підвищенні аміаку в поєднанні з дегідратацією, гіпотермією, гіпотонією стовбура, тремором, треба виключити, передусім, органічні ацидурії.

При інтоксикації без ацидозу, кетонурії і поступовому погіршенні стану можливо подумати про хворобу „кленового сиропу”.

При дефіциті енергії, що пов’язано з молочнокислим ацидозом, з дистрофією, м’язовою гіпотонією, гіперпное, слід зважати на можливість про дефекти дихального ланцюга.

При енцефалопатії з приступами, міоклонічніми судомами, відсутності вільних інтервалів, нормальними результатами лабораторних досліджень варто подумати про дефекти нейротрансміттера, недостатність сульфітоксидази або пероксисомні порушення.

При хворобах накопичення в поєднанні зі спленомегалією, грубими рисами обличчя, відсутністю гострих метаболічних криз можна припустити наявність лізосомних порушень.

При гіпоглікемії в сполученні з гепатомегалією, молочнокислим ацидозом варто звернути увагу на дефекти глюконеогенезу або хворобу накопичення глікогену, тип I (III).

При печінковій недостатності, гепатомегалії, захворюваннях у дітей вважаємо за доцільне діяти у відповідності з такою схемою:

Дослідження.

Сеча:

• колір, запах

• stix - тести: кетонурія (патологічна у немовляти); лужний РН (>5 —» ацидоз ниркових канальців ОО)

• спеціальні тести: сульфіт-тест, що знижує субстанції, визначення вмісту дихлоріда заліза, DNPH-тест

• електроліти (Nа, К)

• органічні кислоти, інші спеціальні дослідження.

Кров:

• гемограма (анемія, панцитопенія, гранулопенія, тромбоцитопенія)

• клінічна біохімія: електроліти (адреногенітальний синдром), вміст цукру в крові, тест на функціонування печінки, сечова кислота, кальцій, фосфат

• вміст газів у крові, кислотно-основний стан (аніонна різниця)

• амоній, лактат (якщо підвищені: пируват, кетони - екстракція хлорною кислотою)

• амінокислоти (плазма)

• ацилові карнітини (карта Гатрі), карнітиновий стан.

Інші показники:

• електрокардіограма, ехокардіограма, електроенцефалограма, краніальна ультразвукова діагностика;

• замороження сечі, плазми, цереброспинальної рідини, взятих у гострій фазі.

Використання набутого досвіду діагностики мітохондріальних хвороб серед дітей і дорослих, які мають невстановлений діагноз, а плин захворювання – прогресуючий, дозволило не тільки встановлювати порушення енергетичного обміну, але й ефективно його корегувати, позитивно впливати на тривалість життя, попереджувати синдром раптової смерті та зменшувати інвалідизацію за рахунок індивідуальної корекції.

Вивчення гаплотипів популяції людини має важливе теоретичне значення, оскільки його результати можуть бути застосовані в різних галузях науки: генетиці, медицині, антропології і археології, історії, етнографії, судово-медичній експертизі. У зв’язку з цим, детальне вивчення генетичної структури будь-якої популяції є важливим внеском у коло знань про різноманітність генофонду людства.

Вивчення характеристик гаплотипів мтДНК дозволило встановити, що українська популяція входить у субкластер, який об’єднує популяції Центральної та Східної Європи. Разом із тим спостерігається домішка азіатського компонента.

Дослідження варіабельності мтДНК із 5 регіонів України продемонстрували високий рівень різноманітності мітохондріального геному, наявність кореляції між типами мтДНК та етнографічним походженням індивідів.

Авторами встановлено, що мітохондріопатії мають високу питому вагу серед здорового населення (1,6%), а серед хворих із множинним одночасним ураженням нервової, скелетної, респіраторної, серцево-судинної систем, порушенням енергетичного обміну зустрічається у 45%.

За допомогою кореляційного аналізу розробленоі провідні діагностичні ознаки, які були використані як критерії ймовірності МТХЗ.

Міцні зв’язки знайдено при патології органів зору в поєднанні з підвищеним рівнем аланіну в плазмі (0,74), судомах в поєднанні з нормальним рівнем гліцину (0,78-0,85), м’язовій гіпотонії в поєднанні зі зниженим кетоноутворюванням після 12-годинного голодування (0,71-0,86), затримці психомоторного розвитку (0,92).

При наявності усіх означених критеріїв імовірність МТХЗ висока, при наявності лише деяких із них МТХЗ необхідно включати в диференційно-діагностичний пошук з іншими спадковими захворюваннями.

Накопичений досвід дозволяє вважати, що рання діагностика МТХЗ може бути встановлена за допомогою скринуючих програм, які є найсвоєчаснішим заходом в попередженні раптової смерті та інвалідизації дітей.

Спектр виявлених МТХЗ в Україні об’єднує синдроми MELAS, MERRF, Кернса-Сейра, мітохондріопатій, пов’язаних з мутацією ядерної ДНК і співпадає з раніше описаними у світі. Це підтверджує необхідність діагностування таких тяжких хвороб лікарями для розробки патогенетичної та симптоматичної терапії й адекватної реабілітації.