Гормональная форма витамина d3

Гормональная форма витамина D₃ (1,25-дигидроксихолекальциферол) образуется в основном в почках и печени при стимулирующем действии паратгормона из поступающего с пищей малоэффективного витамина D₃ (холекальциферола) путем его гидроксилирования в 1-м и 25-м положениях.

Основные эффекты:

1. индукция синтеза в клетках кишечника кальцийсвязывающего белка и усиление всасывания кальция;

2. отложение кальция в костях (возможно, в результате синтеза кальцийсвязывающего белка).

При недостаточности образования гормональной формы витамина D₃ у детей развивается рахит, характеризующийся недостаточной кальцинацией и размягчением костей (искривление ножек под действием веса тела).

Резюмируя кратко данный раздел, можно подчеркнуть, что патология метаболизма кальция проявляется в двух формах – это:

1. негативный баланс кальция, характерный для первичного и вторичного гиперпаратиреоидизма, остеопороза и остеомаляции;

2. позитивный баланс кальция, результирующийся остеосклерозом.

Однако, если учесть чрезвычайно важную роль внутриклеточной концентрации ионов кальция, их распределения в клетках и влияния на активность митохондрий и клеточных ферментов, становится очевидным широкий спектр эффектов и особая биологическая значимость всех гормональных регуляторов обмена кальция в организме человека.

Глава 11 патофизиология поджелудочной железы и углеводного обмена

Островковая ткань поджелудочной железы секретирует глюкагон (альфа-клетки), инсулин (бета-клетки), соматостатин (Д-клетки), панкреатический полипептид (РР-клетки или F-клетки), вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), тиролиберин, соматолиберин, желудочный ингибирующий пептид. Клетки мелких выводных протоков выделяют липокаин.

Инсулин

Полипептид, состоящий из 51 аминокислотного остатка, молекула которого содержит α- и β-цепь. Инсулин образуется в грубом эндоплазматическом ретикулуме β-клеток. Продукт проходит вначале в комплекс Гольджи, а затем освобождается в виде связанных с мембраной секреторных гранул. Гранулы созревают в кристаллической форме в присутствии ионов цинка, а затем освобождаются путем экзоцитолиза. Движение и освобождение гранул регулируется микроканальцами и осуществляется сократительными белками в присутствии ионов кальция. При образовании инсулина из прогормона секретируется также С-пептид, концентрация которого нередко используется для оценки секреции инсулина.

Механизм действия инсулина на клетки. Специфические для инсулина рецепторы обнаружены во многих тканях, особенно в мышцах, жировой ткани и печени. Рецептор состоит из гликопротеиновых альфа- и бета-субъединиц и содержит тирозиновую активность. Связывание инсулина с рецепторами на мембране клеток предшествует его внутриклеточному действию, которое включает активацию или торможение инсулинчувствительных энзимов в митохондриях, синтез белков и ДНК.

Инсулин считается главным анаболическим гормоном.

Метаболические эффекты инсулина

• Влияние на углеводный обмен. Выраженное гипогликемическое действие инсулина – его преобладающий эффект со следующими механизмами.

1. Облегчение проникновения глюкозы в клетки через активацию гексокиназы. Транспорт глюкозы в скелетные мышцы и клетки жировой ткани зависит от инсулина (инсулинзависимые ткани). Некоторые ткани (печень, мозг, почки, эритроциты, слизистая оболочка кишечника) не нуждаются в инсулине для транспорта глюкозы в клетки (инсулиннезависимые ткани).

2. Увеличение скорости утилизации глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью (усиление окисления).

3. Усиление синтеза гликогена в печени и скелетных мышцах.

4. Снижение выхода глюкозы из печени в результате ослабления глюконеогенеза и усиления синтеза гликогена.

Действие инсулина на печень включает:

• угнетение фосфорилазы (фермент, вызывающий расщепление гликогена печени до глюкозы) → предупреждение распада гликогена;

• увеличение захватывания глюкозы из крови благодаря повышению активности глюкокиназы (фермент, вызывающий фосфорилирование глюкозы после ее диффузии в клетки печени;

• усиление активности гликогенсинтетазы (ответственна за полимеризацию моносахаридов при образовании гликогена);

• снижение активности фосфорилазы (вызывает распад гликогена до глюкозы) и глюкозо-6-фосфатазы (вызывает дефосфорилирование глюкозы и свободная глюкоза возвращается в кровь).

• Влияние инсулина на обмен белков является анаболическим и включает:

1. увеличение поглощения аминокислот, в первую очередь в печени и скелетных мышцах;

2. увеличение скорости синтеза белков (особенно в мышцах, фибробластах, печени);

3. снижение катаболизма белков (протеолиза), особенно в печени и мышцах → положительный азотистый баланс.

• Влияние инсулина на обмен жиров. Инсулин способствует отложению жира в депо и снижает его утилизацию. Механизмы:

1. усиление синтеза жирных кислот в жировой ткани и печени;

2. усиление синтеза глицеролфосфата;

3. образование и отложение триацилглицерола в жировой ткани, печени, мышцах (угнетение гормончувствительных липаз);

4. торможение и мобилизаия жирных кислот из жировой ткани и снижение уровня циркулирующих жирных кислот;

5. подавление образования кетоновых тел (ацетон, ацетоуксусная и бета-оксимасляная кислоты) в печени и увеличение их поглощения мышечной тканью;

6. стимуляция синтеза ДНК, роста и дифференцировки клеток, содействие при этом осуществлению эффекта гормона роста (поэтому недостаток инсулина отрицательно сказывается на росте детей, больных диабетом).

• Влияние инсулина на обмен электролитов. Инсулин усиливает активный транспорт ионов натрия и калия через клеточные мембраны и увеличивает мембранный потенциал. При лечении диабетического ацидоза гормон вызывает перемещение ионов калия в клетки (особенно в печени и мышцах) и развитие гипокалиемии, что приводит к серьезным осложнениям. С другой стороны, гипокалиемия снижает секрецию инсулина, что может осложнять применение диуретиков, не сберегающих калий.

Глюкагон

Полипептидный гормон, содержащий 29 аминокислотных остатков. В слизистой оболочке кишечника идентифицирован глюкагон-подобный пептид (энтероглюкагон).

Метаболические эффекты глюкагона

• Влияние на углеводный обмен. Главное действие глюкагона состоит в регуляции уровня глюкозы в крови – предотвращение гипогликемии. Выделяют быстрый и пролонгированный эффекты глюкагона.

Механизмы быстрого развития гипергликемии под влиянием глюкагона включают:

• усиление гликогенолиза в печени (но не в мышцах) – эффект зависит от количества гликогена в гепатоцитах и активации гликоген-фосфорилазы;

• образование глюкозы из лактата, пирувата и аланина.

Пролонгированный гипергликемический эффект обусловлен усилением гликонеогенеза и его наступление через 2-3 часа связано с периодом синтеза необходимых ферментов. Схема событий включает:

фосфорилирование гистонов → активирование генов → освобождение участков ДНК, необходимых для образования мРНК → синтез ферментов.

• Влияние на обмен белков. Усиление протеолиза в мышцах и снижение синтеза белков в печени.

• Влияние на обмен жиров. Стимуляция мобилизации жира → повышение уровня жирных кислот в крови и образования кетоновых тел; наблюдается также снижение освобождения триацилглицеридов из печени.

Соматостатин

Циклический пептид из 14 аминокислотных остатков. Продуцируется D-клетками островковой ткани, слизистой кишечника, нейронами гипоталамуса и других частей ЦНС. Прием глюкозы, жира и белка усиливают его выделение. Это действие связывают со стимуляцией бета-адренорецепторов.

Основные эффекты соматостатина:

• влияние на кальциевую проницаемость клеток-мишеней;

• торможение секреции инсулина и глюкагона.

Существует предположение о том, что соматостатин может быть вовлечен в патофизиологию сахарного диабета. Опухоли, секретирующие соматостатин, сопровождаются развитием гипергликемии. Наблюдается также ослабление моторики желчного пузыря и образование камней. Моторика и опорожнение желудка также угнетаются.

Липокаин

Стимулирует действие липотропных веществ, богатых метионином. Через стимуляцию синтеза холина и лецитина обеспечивает выведение жира из печени.