электив-пособие

Содержание

Введение……………………………………………………………………………………………………………………….3

Метаболизм чужеродных соединений в организме.

Общие положения…………………………………………………………………………………………………..4

Общие закономерности метаболизма ксенобиотиков………………….5

Зависимость биологической активности и токсичности ксенобиотиков от их метаболизма………………………………………………………..6 Локализация метаболических процессов в организме………….11

Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков………………..14 Реакции I Фазы биотрансформации.Метаболические процессы, катализируемые микросомальными ферментами печени………………………………………………………………………………………………………………………..15

Микросомальное гидроксилирование…………………………………………………..18 Окислительное дезалкилирование………………………………………………………..22 Окислительное дезаминирование…………………………………………………………..26 Окислительное дегалогенирование……………………………………………………..28

Реакции восстановления……………………………………………………………………………..29

Немикросомальные метаболические превращения……………………….30

Немикросомальное окисление…………………………………………………………………..30 Реакции восстановления……………………………………………………………………………..35 Реакции гидролиза…………………………………………………………………………………………..36

Реакции конъюгации

(реакции II фазы биотрансформации)……………………………………………..39 Конъюгация с глюкуроновой кислотой……………………………………………..40

Реакции сульфатирования…………………………………………………………………………..44 Конъюгация с аминокислотами………………………………………………………………..46 Конъюгация с глутатионом………………………………………………………………………..48 Реакции ацетилирования……………………………………………………………………………..52 Реакции метилирования………………………………………………………………………………..55

Частный метаболизм лекарственных препаратов……………………..56 Основные направления совершенствования лекарственных веществ, их достоинства и

недостатки. Концепция пролекарств……………………………………………..70 Модификация спиртового гидроксила………………………………………………..85 Модификация фенольного гидроксила…………………………………………..92

Модификация аминогруппы…………………………………………………………………………..93

Модификация по карбокcильным группам……………………………………..103

Модификация гидроксикислот……………………………………………………………...108

2

ВВЕДЕНИЕ

Одна из наиболее характерных черт жизни в наше время – широко распространённое применение различных химических соединений в виде лекарств, пищевых добавок, косметических средств, пестицидов и т.п. Развитие промышленного производства, возрастающая химизация ведут к загрязнению внешней среды большим количеством разнообразных химических соединений. Организм обладает защитным биохимическим механизмом, который предохраняет нас от пагубного воздействия этих веществ. Очень важно знать, как эта защитная система работает, и каковы её возможности. Знание возможных путей метаболизма чужеродных соединений в организме позволяет установить, какие из них более безопасны для применения, и избегать использования веществ, оказывающих выраженное вредное воздействие. Это также даёт возможность объяснить токсическое действие чужеродных соединений на организм и выбрать метод детоксикации. Помимо самостоятельного влияния на различные функции организма, одни соединения могут оказывать перекрёстное влияние на метаболизм других, стимулируя или угнетая его. Знание этих процессов позволяет объяснить, например, несовместимость некоторых лекарственных препаратов, а значит, избежать побочных эффектов при выборе пути комплексного лечения заболеваний. И, наконец, данные по сравнительному исследованию метаболизма различных лекарственных препаратов могут служить основой для поисков и разработки методов получения новых медикаментов.

3

МЕТАБОЛИЗМ ЧУЖЕРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ В ОРГАНИЗМЕ. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

В организм человека постоянно попадает из окружающей среды огромное количество органических соединений. Различные по структуре и действию вещества поступают в организм с пищей, вдыхаются с воздухом, вводятся как лекарственные вещества. Углеродсодержащие химические соединения могут поступать в организм из эпидермиса кожи, подвергающейся действию различных внешних агентов.

Все соединения, поступающие в организм извне, по своему происхождению подразделяются на две большие группы: 1) биогенные вещества, т.е. вещества, свойственные организму; 2) вещества, чужеродные организму (ксенобиотики).

К биогенным относятся макроэргические соединения (АТФ, рибоксин), гормоны, витамины, ферменты, биогенные амины, углеводы. Они используются организмом как источники энергии,

соединения, которые являются чужеродными для обычных метаболических путей организма человека и млекопитающих. Термин «ксенобиотики» происходит от греческих слов «ксенос» – чужой, «биос» – жизнь.

лекарственные препараты, пестициды и средства защиты растений, промышленные химикаты. Однако с точки зрения биохимии между этими группами веществ нет никакой разницы, и организм относится к ним одинаково - как к чужеродным экзогенным соединениям.

Соединения, поступающие в живой организм извне, подвергаются метаболизму. Термин «метаболизм»

4

углеводороды), выделяются с трудом и, будучи липотропными, накапливаются в жировых тканях организма.

Большинство же ксенобиотиков подвергается в организме процессам метаболизма. Метаболизм чужеродных соединений – это функция химической защиты организма, направленная на поддержание химического гомеостаза. Например, если бы лекарства в организме не метаболизировали, они бы циркулировали в нём сверхдлительное время, нарушая

тогда как действительное время его полувыведения составляет 72 часа.

Таким образом, ксенобиотики (в т.ч. и лекарственные вещества) не могут рассматриваться как химически устойчивые соединения, которые оказывают определённый эффект в организме, а затем

действием ферментов печени, желудочно-кишечного тракта, почек, лёгких, что влияет на их фармакологическую активность, длительность действия и токсичность. То есть фармакологическая активность и токсичность лекарств (и ксенобиотиков вообще) во многих случаях зависит от их метаболических превращений в организме. А так как в некоторых случаях лекарственная терапия длится месяцами и даже годами, знание этой зависимости чрезвычайно важно.

Общие закономерности метаболизма ксенобиотиков

Исследования последних лет позволили выявить общие закономерности метаболизма ксенобиотиков. Основные пути метаболизма условно подразделяют на метаболические процессы I и II фазы. I фаза (фаза биотрансформации или функционализации) включает

6

реакции окисления, восстановления, гидроксилирования, гидролиза. При этом в молекуле появляются новые функциональные группы (отсюда термин «функционализация») или модифицируются уже имеющиеся. В результате соединения становятся более полярными, более гидрофильными, а значит, могут быть легче выведены из организма.

II фаза (фаза конъюгации) включает реакции взаимодействия ксенобиотиков или их метаболитов,

аминокислотами и т.д.). Это ещё более увеличивает гидрофильность ксенобиотика, так что образующиеся метаболиты легко выделяются почками.

Деление метаболизма на две фазы условно, т.к.

подвергается не сам ксенобиотик, а продукт его биотрансформации. Например, бензол в организме окисляется до фенола (I фаза метаболизма), который затем конъюгирует с глюкуроновой и серной кислотами и в виде конъюгатов выводится с мочой.

Если в молекуле исходного ксенобиотика уже имеются реакционноспособные функциональные группы, он может сразу вступать в реакции конъюгации. В этом случае реакции конъюгации предшествуют химической модификации. В других случаях эти процессы протекают одновременно и могут конкурировать друг с другом. Например, бензойная кислота почти полностью метаболизируется конъюгацией с глюкуроновой кислотой и глицином, и лишь незначительная её часть претерпевает окислительное превращение с образованием изомерных оксибензойных кислот, которые затем участвуют в конъюгации:

7

Примеры детоксикации и усиления активности за счёт метаболических превращений

Детоксикация:

Активация:

соединения специально синтезированы таким образом, что в процессе их биотрансформации в организме образуется фармакологически активное вещество. Например, салазопиридазин в результате

9