электив-пособие
.pdfПРОЛЕКАРСТВА. ХИМИЧЕСКИЙ АСПЕКТ
ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, ИХ ДОСТОИНСТВА И НЕДОСТАТКИ. КОНЦЕПЦИЯ ПРОЛЕКАРСТВ
В настоящее время всем понятна важнейшая роль синтетических лекарственных средств в системе здравоохранения. При этом, конечно, необходимо как очевидна и необходимость постоянного совершенствования лекарственной терапии - создания более активных и наиболее
безвредных средств. |
|
|
|
|
|
Следует |
напомнить, что |
для |
лечения ряда |
||
заболеваний |
до |
сих |
пор |
нет |
достаточно |
эффективных |
лекарств. |
Это относится, например, |
к сердечно-сосудистым, онкологическим, вирусным, аллергическим и некоторым другим заболеваниям.
Имеющиеся |
средства |
довольно |
часто |
имеют |
|
существенные недостатки. |
|
|
|||
Недостатки |
современных |
лекарственных |
|||
средств: |
|
|
|
|
|
-плохо адсорбируются из места введения,
- трудно преодолевают |
биологические |
барьеры |
|
на пути к биомишени, |
|
|
|
- кратковременность |
лечебного |
действия |
|
(например, |
из-за |
слишком |
быстрого |
разрушения |
в организме или |
быстрого |
|
выведения), |
|
|
|
-раздражающее или какое-либо иное побочное действие,
- плохая |
растворимость |
в |
воде |
или |
органическом растворителе, |
|
|
-недостаточная стабильность в водном раство- ре ,что препятствует созданию инъекционной лекарственной формы и т.д.
Врезультате эти вещества не отвечают требованиям по активности, безвредности, длительности, избирательности действия и т.д.
71
Совершенствование лекарственных средств проводят по трем направлениям:
1)синтез новых, более активных и менее токсичных лекарств;
2)разработка более эффективных способов (форм) применения лекарств;
3) улучшение |
свойств известных лекарств |
|||
путем |
их |
химической |
модификации |
с |
превращением в пролекарства. |
|
1. По первому пути ведут разработки как принципиально новых лекарств, так и более совершенных аналогов известных соединений.
а) Естественно, что при создании принципиально новых лекарств стараются учесть все недостатки уже имеющихся лекарственных средств. Но избежать недостатков, иногда су- щественных, все равно не удается. Особенно плохо, что некоторые из них выявляются лишь на поздних стадиях внедрения препарата в практику – при клинических испытаниях и разработке готовой лекарственной формы.
б) Синтез нового препарата — аналога с улучшенными свойствами — дело долгое, дорогое и ненадежное. Поскольку все свойства препарата связаны с его структурой, улучшение одного из свойств при изменении структуры вызывает изменение других свойств, и не всегда в лучшую сторону.
Следует иметь и виду, что биологические и фармацевтические исследования каждого нового препарата приходится проводить заново и в полном объеме. К тому же совершенно реальным представляется достижение цели в результате синтеза лишь одного нового соединения. Задачу удается решить (и то не всегда) созданием серии новых соединений.
Крупнейшим достижением за последние 10—15 лет является создание новой группы лекарств —
физиологически активных |
ОЛИГОПЕПТИДОВ. Они |
|
72 |
представляют собой синтетические аналоги естественных регуляторных пептидов.
Создание принципиально новых лекарств и более совершенных аналогов известных соединений довольно сложно, длительно, а следовательно требует чрезвычайно больших затрат на разработки новых лекарств, вообще и на организацию их промышленного производства.
2. |
Второе |
направление |
совершенствования |
||
синтетических |
лекарственных |
средств, |
так |
||
называемое |
фармацевтическое, |
включает |
в себя |
||
разработку |
более |
эффективных |
способов |
(форм) |
применения лекарств. Одним из перспективных способов является создание и использование новых лекарственных форм, которые обеспечивают контролируемое поступление лекарств в организм с преимущественным его транспортом в орган-мишень.
К |
таким |
новым |
|
лекарственным |
|
формам |
|
относятся: |
|
|
|
|
|
|
|
- |
диффузионные |
и |
осмотические |
|
системы |
||
(“микронасосы”)—полимерные |
|
капсулы |
с |
||||
лекарственным |
веществом, |
|
принимаемые |
внутрь |
|||
или |
имплантируемые |
под |
кожу |
и |
даже |
непосредственно в орган-мишень.
-трансдермальные терапевтические системы,
-разрабатываемые более сложные вы- сокомолекулярные терапевтические системы для парентерального применения, состоящие из “блоков”: солюбилизирующего, лекарственного и
транспортного |
|
(имеющего |
избирательное сродство |
к биомишени), |
и некоторые другие. |
||
Разработка |
новых лекарственных форм систем |
встречает большие трудности принципиального характера; производство их не будет дешевым, поскольку потребует использования сложной и совершенной технологии.
3.Третий путь совершенствования
лекарственной |
терапии— создание пролекарств. |
73
Метод основан на биообратимой и химической модификации лекарства, которая приводит к изменению в нужном направлении некоторых физико- химических свойств вещества и, в результате, к улучшению его фармацевтических и (или) фармакокинетических свойств (повышению биодоступности лекарства, продление срока его действия, улучшение транспорта к биомишени, снижение токсичности, побочных эффектов и т. д). Синтезированы, производятся и успешно ис- пользуются в практической медицине уже многие десятки таких “улучшенных моделей” известных лекарств.
Достоинства метода создания пролекарств-
-Производство пролекарств в большинстве случаев является достаточно легко осуществимым и недорогим.
-Накопленный к настоящему времени опыт создания пролекарств дает возможность во многих случаях заранее определять, к какому именно способу химической модификации лекарства следует прибегнуть, чтобы достичь желаемого результата.
-Используемые при этом реакции, как правило, несложны, реагенты просты и доступны.
-При разработке пролекарств значительно
упрощается |
не |
только химическая, но и |
биологическая |
часть |
исследований, поскольку в |
организме в кровоток поступает, как правило, не пролекарство, а лекарство, фармакологические свойства которого известны.
- Отщепляющаяся модифицирующая частица (“про”) также заранее известна, возможность образования в организме токсических ее концентраций исключается еще при конструировании
пролекарства. |
|
В итоге, разработка пролекарства |
может |
быть |
осуществлена |
в значительно |
более короткий |
срок |
и много дешевле, чем разработка нового |
||
лекарства. Цена |
исследований, |
например, по |
|
|
|
|
74 |
лекарства от момента его выявления до выпуска на рынок в настоящее время созданию нового состав- ляет в среднем 70 млн. долл. Модификация лекарства с целью улучшения его свойств требует дополнительных затрат в сумме 1- 3 млн. долл.
За рубежом исследования по созданию пролекарств стали особенно многочисленными. В нашей же стране этому направлению не уделяется достаточного внимания. Работы советских ученых в этой области малочисленны и носят случайный характер.
Создание пролекарств является комплексной задачей, требующей участия в ее решении
специалистов разных |
профилей: химиков- |
|
биотехнологов, |
биохимиков, |
фармакологов, |
терапевтов и некоторых других. Однако главной фигурой, по-видимому, является все же химик- биотехнолог, специализирующийся в области органической химии, имеющий опыт работы по конструированию и синтезу лекарственных веществ и достаточно компетентный в смежных областях знаний, особенно в биохимии и фармакологии.
2. |
Определение понятия «ПРОЛЕКАРСТВО». |
|
|
|
||||
|
Термин “пролекарство” появился довольно |
|||||||
давно. |
Были |
предложены |
и другие |
определения, |
||||
но |
первый термин, введенный Альбертом |
в |
1958 |
г. |
||||
, |
“прижился” |
лучше |
других |
и |
является |
|||
общепринятым. |
|
|
|
|
|
|
||
|
Под этим термином в настоящее |
время |
||||||
понимают |
вещества с видоизмененным |
по |
сравнению |
|||||
с |
лекарством химическим строением, |
способные, |
в |
условиях организма ферментативно или спонтанно превращаться почти количественно в исходное лекарство и проявлять характерную для него биологическую активность.
В то же время, модификация химического строения приводит к изменению некоторых физико- химических свойств и химической реакционной способности вещества, к изменению тех или иных
75
его фармацевтических и (или) фармакокинетических свойств в желаемом направлении. С этой точки зрения пролекарство можно рассматривать как структурный вариант лекарства с улучшенными фармацевтическими и (или) фармакокинетическими
характеристиками, |
(но |
с |
той |
же |
фармакодинамикой). |
Поскольку |
при |
получении |
пролекарств в подавляющем большинстве случаев
исходят |
из |
субстанции |
самого |
лекарства, |
|
превращение |
лекарства |
в |
пролекарство |
||
рассматривают |
как |
биообратимую |
химическую |
||
модификацию лекарства. |
|
|
|
||
Исторически |
пролекарства |
появились задолго |
до того, как сложилось представление о них. Наблюдаемую терапевтическую активность в ряде случаев относили за счет исходного вещества, хотя действующим началом фактически является его метаболит. С середины прошлого века и по настоящее время широко используется в качестве противовоспалительного и жаропонижающего средства аспирин (ацетилсалициловая кислота).
Фактически это лишь менее токсичная |
модификация |
(пролекарство) салициловой кислоты, |
в которую, |
он превращается в условиях организма. |
|
Случайно созданные пролекарства: |
|
-стрептоцид красный (пронтозил) (1), превращающийся в организме в сульфаниламид
(2)—родоначальник большой группы антибактериальных средств ;
|
|
|
|
H2N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2NO2S_ |
|
|
|
_ N=N_ |
|
|
|
|
|
NH2 |
|
H2NO2S_ |
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
||||
- фенацетин |
(3), |
превращающийся |
в |
||||||||||||||||
парацетамол (4), |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
76
C2H5O_ |
_ NHCOCH3 |
HO_ |
_ NHCOCH3 |
|
3 |
|
4 |
|
|
|
-кодеин (5), деметилирующийся в организме в более сильный наркотик морфин (6) :
CH3O |
HO |
O |
|
N |
C H3 |
O |
|
N |
C H3 |
HO |
HO |
5 |
6 |
Вполне вероятно, что широко применяемые при сердечно-сосудистых заболеваниях органические нитраты (нитроглицерин, эринит, нитросорбит) также являются лишь удобными транспортными формами нитрат-аниона, т. е. его пролекарствами.
Отсутствие во многих случаях данных о метаболизме лекарственных веществ приводило и до сих пор приводит к ошибочному отнесению
наблюдаемой |
активности |
к исходному |
веществу, |
||||
хотя |
на |
самом |
деле |
они |
являются |
лишь |
|
пролекарствами. |
|
|
|
|
|
||
Пролекарствами |
являются |
и |
производные |
||||
антрагликозидов. |
На протяжении |
веков |
они |
применяются в виде настоек, отваров, экстрактов из растительного материала (крушина, кассия, ревень) в качестве слабительных. Только недавно выяснилось, что истинными лекарствами являются не сами гликозиды, а входящие в их состав агликоны (например, эмодин). Возможно, что некоторые из сердечных гликозидов также могут быть отнесены к пролекарствам.
К |
первым |
сознательно |
созданным |
|
пролекарствам |
относят |
гексаметилентетрамин |
||
77 |
|
|
|
|
(уротропин, гексамин), введенный в медицинскую практику еще в 1899 г. Его используют для дезинфекции мочевыводящих путей как источник неспецифического антисептика — формальдегида, выделяющегося при распаде уротропина в кислой среде.
Однако целенаправленное создание пролекарств началось сравнительно недавно.
3. |
ЦЕЛИ |
И ЗАДАЧИ СОЗДАНИЯ ПРОЛЕКАРСТВ. |
|
|||
До |
сих пор конструирование и создание |
|||||
пролекарств |
осуществляется |
на |
основе |
|||
эмпирических |
подходов. |
Поиск |
структуры |
|||
пролекарства |
зависит |
от |
конкретной |
цели, |
которую стремятся достичь путем химической модификации лекарства. Разработчики ставят перед собой цели –улучшить фармацевтические и (или) фармакокинетические свойства веществ. (Табл 1.)
Фармацевтические
Нежелательные |
|
Пути устранения |
|
|
свойства |
|
|
|
|
лекарств. |
|
|
|
|
Неприятный |
вкус, |
Маскировка |
|
|
запах. |
|
функциональных групп. |
|
|
|
|
Маскировка |
ионогенных |
|
Боль при инъекции. |
групп. |
|
|
|
Плохая растворимость. |
Введение |
ионогенных |
||
Нестабильность |
в |
групп. |
|
|
лекарственной |
|
Получение |
пролекарств, |
|
форме. |
|
чувствительных |
к |
ферментативному Плохая всасываемость расщеплению, но из места введения. стабильных in vitro.
Введение изменяющих растворимость фрагментов.
78
Фармакокинетические
Низкая |
Замедление |
метаболизма |
||
биодоступность. |
и |
|
оптимизация |
|
|
растворимости |
|
||
|
преобразованием |
|
||
Короткое действие. |
функциональных групп. |
|||
|
Достижение |
|
оптимума |
|
|
гидрофильность- |
|
||
Токсичность, побочные |
липофильность, |
|
||
эффекты. |
определяемого |
способом |
||
|
введения пролекарства. |
|||
|
Изменение |
|
|
|
|
распределения |
вещества |
||
|
в органах и тканях, |
|||
|
блокирование |
|
|
|
Недостаточная |
токсофорных |
|
групп, |
|
избирательность |
модификация |
с |
целью |
|
действия. |
изменения |
|
пути |
|
|
введения |
|
|
или |
|
поддержания |
|
|
|
Быстрый метаболизм. |
концентрации |
|
лекарств |
|
|
на |
терапевтическом |
||
|
уровне. |
|
|
|
|
Изменение |
соотношения |
||
|
гидрофильность- |
|
||
|
липофильность,или |
|||
|
реализация |
“химической |
||
|
системы |
доставки” в |
||
|
пролекарстве. |
|
||
|
Маскировка |
|
|
|
|
метаболически |
|
||
|
чувствительных групп. |
|||
|
|
|
|
|
Каждая из перечисленных задач фармацевтического и фармакокинетического характера имеет свои
особенности и |
свои подходы к решению. |
|
|
|
Комментарии к |
таблице 1. |
|
|
|
|
Решение |
фармацевтических |
задач, |
|
|
|
|
|
|
перечисленных |
в табл. 1, в общем, |
проще, чем |
||
79 |
|
|
|
|
решение задач фармакокинетических. Устранение неприятного вкуса, запаха лекарства и боли при инъекции являются частными задачами и требуют для своего решения индивидуального подхода.
Следует |
заметить, |
что |
необходимость |
в |
||
исследованиях такого |
рода |
возникает не |
так |
|||
часто. |
|
|
|
|
|
|
Значительно |
чаще |
приходится |
заниматься |
|||
вопросами |
стабилизации |
лекарств при |
хранении в |
|||
водном растворе, |
а иногда и |
в виде |
субстанций. |
Но и в этих случаях решение задачи требует индивидуального подхода в зависимости от хими- ческого строения вещества. Каких-либо общих принципов стабилизации лекарств с помощью биообратимой химической модификации не существует.
Достаточно более общий характер имеет проблема повышения водорастворимости лекарств с помощью их биообратимой химической модификации. Единым принципом достижения этой цели является введение в молекулу вещества ионогеной группы, причем связь в этой новой структуре должна легко
разрываться. При |
этом |
должно |
образовываться |
исходное лекарство. |
|
|
|
При создании |
пролонгированных |
форм лекарства |
в виде масляных растворов для инъекции иногда необходимо повысить его растворимость в масле. В этом случае целесообразно получить пролекарство с большей липофильностью.
Наиболее важной и в то же время наиболее трудной задачей фармацевтического характера является повышение, всасываемости лекарства при том или ином способе его применения. Эта проблема является одновременно и фармакокинетической, поскольку всасываемость лекарства определяет его биодоступность. Чаще всего с необходимостью улучшения всасываемости сталкиваются при создании пероральных форм лекарств, хотя этот вопрос возникает и при трансдермальном, ректальном и других способах
80