электив-пособие

связь разрывается, и образуются два ароматических амина:

Так восстановление пронтозила приводит к образованию сульфаниламида:

митохондриях присутствуют аминооксидазы, которые превращают амины в альдегиды, и ферменты, которые ароматизируют насыщенные алициклические соединения в производные бензола. В растворимой фракции найдены ферменты – алкогольдегидрогеназа, альдегидоксидаза и ксантиноксидаза, которые окисляют спирты и альдегиды.

Много других ферментов, таких как аминооксидазы и эстеразы, метаболизирующих ксенобиотики, обнаружено в плазме крови; ферменты кишечной флоры являются причиной некоторых других метаболических превращений. И, наконец, существует много метаболических превращений чужеродных соединений, для которых ферменты и их локализация ещё неизвестны.

Немикросомальное окисление

Окислительное дезаминирование

Моноаминооксидаза (МАО) и диаминоксидаза (ДАО) катализируют окислительное дезаминирование аминов

31

в альдегиды в присутствии кислорода. Альдегиды могут метаболизироваться дальше в соответствующие карбоновые кислоты или спирты.

Окислительное дезаминирование протекает через стадию образования альдиминов:

МАО

Например, тирамин под действием МАО превращается в п-оксифенилацетальдегид, который

OH

п-оксифенилуксусная кислота

Моноаминоксидаза локализована в митохондриях и найдена в основном в местах образования и накопления биогенных аминов. Помимо экзогенных аминов она дезаминирует многие природные амины, такие как 5-окситриптамин (серотонин), катехоламины. Однако, она не действует на амины, содержащие β-фенилизопропиламиногруппу (например, амфетамин), которые частично метаболизируются микросомальными ферментами, а частично выделяются неизменёнными.

МАО катализирует дезаминирование первичных,

32

подвергаются дезалкилированию, образуя первичные амины.

Диаминооксидаза (ДАО, гистаминаза) окислительно дезаминирует диамины (например, гистамин, кадаверин, путресцин) путём удаления одной молекулы аммиака:

H2N-(CH2)3-COOH

4-аминобутановая кислота

Скорость дезаминирования определяется длиной углеводородной цепи и максимальна у путресцина. ДАО не дезаминирует диамины, содержащие девять и более атомов углерода. Эти диамины дезаминируются

необходим кофермент НАД или НАДФ:

алкогольдегидрогеназа

33

связывании нейромедиаторов, усиливает выделение

является основным путём метаболизма этанола, хотя этанол может окисляться и с помощью микросомальных ферментов. В норме 2/3 этанола метаболизируется с участием алкогольдегидрогеназы и 1/3 – с участием микросомальных ферментов. При алкогольных интоксикациях вклад микросомальных ферментов в метаболизм этанола увеличивается, т.е. они как бы «отвлекаются» от метаболизма других ксенобиотиков. Этим объясняется повышенная чувствительность сильно пьющих людей к анестетикам, анальгетикам, другим лекарствам и канцерогенным соединениям.

альдегиддегидрогеназы тормозят в большей или меньшей степени все производные пиразолона, а к ним относятся очень широко применяющиеся анальгин, амидопирин и бутадион. Подобным образом действуют антибиотик стрептомицин, нейролептик аминазин, пероральные антидиабетические средства бутамид и хлорпропамид, производные фурана (фуразолидон, фурадонин), поэтому при употреблении этих препаратов совместно с алкоголем наблюдаются токсические явления. Этот принцип положен в основу действия дисульфирама (антабуса) как средства для отвращения от алкоголя, т.к. этот препарат необратимо блокирует альдегиддегидрогеназу.

Высокая токсичность метанола связана с его быстрой абсорбцией из кишечника, ведущей к ацидозу и слепоте. Ацидоз и слепота являются результатом избыточного накопления муравьиной кислоты и неспособности ферментов печени окислить муравьиную кислоту до углекислого газа. Скорость выведения метанола из крови ниже, чем у этанола. Период

34

полувыведения составляет от 2 до 27 часов в зависимости от концентрации в крови.

Лечение метанольной интоксикации основано на том, что и метанол, и этанол окисляются алкогольдегидрогеназой. Этанол снижает скорость окисления метанола, так как конкурирует с ним за алкогольдегидрогеназу. Таким образом снижается образование формальдегида и муравьиной кислоты.

Алкогольдегидрогеназа может участвовать и в обратном процессе– восстановление альдегидов и кетонов в спирты. Таким образом может происходить

организме из пирувата – продукта метаболизма углеводов). При этом соотношение между эндогенным этанолом и ацетальдегидом поддерживается на постояном уровне – 100:1.

Количество эндогенно образованного этанола снижается в организме при таких состояниях, как голодание, стресс, недостаточность витамина В1;

эндогенного этанола: у животных, предпочитающих раствор спирта воде при свободном доступе к ним, как правило, вырабатывалось мало «собственного» этанола. Но при длительном потреблении акоголя полностью искажаются обменные процессы: собственного, эндогенного этанола образуется всё

35

необходимым, т.к. ферментные системы, окисляющие спирт, активизируются, спирт быстро разрушается, а своего этанола организм не вырабатывает. Предполагается, что это один из путей развития этанольной зависимости.

Окисление альдегидов

Алифатические и ароматические альдегиды окисляются в соответствующие карбоновые кислоты под действием фермента альдегидоксидазы и НАД- специфичной альдегиддегидрогеназы:

Основной путь метаболизма кетонов – восстановление в соответствующие вторичные спирты.

Например, при восстановлении дисульфирама (Антабуса) образуется N,N-диэтилдитиокарбаминовая кислота:

36

Восстановление сульфоксидов приводит к соответствующим сульфидам:

[H]

CH3-S-CH3 CH3-S-CH3

диметилсульфид

O

диметилсульфоксид

N-оксиды восстанавливаются в соответствующие третичные амины:

Реакции гидролиза

Метаболические превращения сложных эфиров и амидов катализируются гидролитическими ферментами, присутствующими в различных тканях и плазме. Продукты метаболизма (карбоновые кислоты, спирты, фенолы, амины) обычно более полярны и более способны к образованию конъюгатов и к выведению, чем исходные эфиры и амиды.

Классический пример гидролиза сложных эфиров –

это метаболическое превращение ацетилсалициловой кислоты в салициловую кислоту:

37

Часто гидролиз сложных эфиров ведёт к образованию фармакологически активных метаболитов, причём метаболиты могут быть более активными. Так, например, гидролиз дифеноксилата приводит к образованию дифеноксиловой кислоты (дифеноксина), который примерно в 5 раз активнее исходного соединения при диарее.

к снижению или удалению некоторых отрицательных свойств исходных лекарств (горький вкус, плохая растворимость, раздражающее действие в месте инъекции). Под действием эстераз тканей и плазмы происходит гидролиз пролекарства с выделением исходного лекарственного соединения. Например, в отличие от левомицетина его стеарат не обладает горьким вкусом, что дало возможность применять его в детской практике в качестве суспензии. В организме левомицетина стеарат гидролизуется до свободного левомицетина.

Гидролиз амидов осуществляется под действием эстераз, амидаз и деацилаз. В отличие от сложных эфиров амиды гидролизуются медленнее. Например, гидролиз новокаинамида протекает труднее, чем гидролиз новокаина.

38

РЕАКЦИИ КОНЪЮГАЦИИ (РЕАКЦИИ II ФАЗЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ)

Реакции конъюгации можно рассматривать как важнейшие реакции метаболизма ксенобиотиков. Исходные ксенобиотики обычно липофильны, поэтому медленно выделяются с мочой. При конъюгации они взаимодействуют с определёнными эндогенными молекулами (глюкуроновой кислотой, глицином), в результате чего становятся более гидрофильными. Большая часть лекарственных препаратов выделяется в мочу и/или в желчь в виде конъюгата. Часто конъюгации подвергается не сам ксенобиотик, а продукт его метаболизма (результат I фазы биотрансформации).

Обычно реакции конъюгации (сульфатирования, глюкуронирования) приводят к детоксикации ксенобиотиков и к снижению или полной потере фармакологической активности, так как переводят их или их метаболиты I фазы в хорошо выводимые полярные соединения. Другие реакции конъюгации (метилирование, ацетилирование) не приводят к повышению гидрофильности, но снижают фармакологическую активность. Конъюгация с глутатионом приводит к предотвращению вредного воздействия ксенобиотиков на важные биомакромолекулы: ДНК, РНК, протеины.

Таким образом, II фазу биотрансформации можно рассматривать как фазу детоксикации и потери фармакологической активности. Однако существуют и

(глюкуроновая кислота, сульфат, метил, ацетил) предварительно активируются в коэнзимы. В других случаях (конъюгация с глицином или глутамином) предварительно активируется субстрат.

40